使用磷酸鈣組合的骨接合劑的脊椎骨最小侵入性治療(mitv)的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：使用磷酸鈣組合的骨接合劑的脊椎骨最小侵入性治療(mitv)的制作方法
使用磷酸鈣組合的骨接合劑的脊椎骨最小侵入性治療
(MI TV)
背景技術(shù)：
天然存在的骨包含約70 %的礦物質(zhì)(納米級(jí)缺鈣羥基磷灰石(calcium deficiency hydroxyapatite))和約30%有機(jī)基質(zhì)(膠原蛋白、蛋白質(zhì)等)。骨質(zhì)疏松是由 于相對(duì)骨骼形成的增加的骨破壞(破骨細(xì)胞活性的再吸收)導(dǎo)致的(由于老化或疾病)。 作為正常骨骼功能的一部分，骨再吸收和形成都是在骨骼中連續(xù)發(fā)生的。在該過(guò)程期間，成 堆的骨質(zhì)在所謂的重塑(remodeling)過(guò)程中被破壞和重構(gòu)。骨質(zhì)疏松癥是一種疾病，其特征在于低骨質(zhì)量導(dǎo)致頻率增加的低能量骨折。已知 骨質(zhì)疏松癥是這樣的病癥，其特征是正常骨質(zhì)密度的降低和骨碎。其完全導(dǎo)致異常多孔的 骨，其比致密物(如磚)更易壓縮(如海綿體)。骨骼的這種疾病使骨質(zhì)脆弱，這導(dǎo)致骨斷 裂(骨折)的風(fēng)險(xiǎn)增加。受骨質(zhì)疏松癥影響的骨可因?yàn)檎Ｇ闆r下不會(huì)引起骨折的輕微摔倒或傷害而骨 折。骨折可以以破碎(如髖部骨折)、或塌縮(collapsing)(如脊柱椎骨的壓縮性骨折)的 形式。脊柱、髖部和腕部是常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折區(qū)域，但骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折也 可發(fā)生在幾乎任何骨骼骨區(qū)域。在骨質(zhì)疏松癥中遇到的骨折之中，必須考慮脊椎骨折，這是因?yàn)樗鼈兘?jīng)常發(fā)生 (約16%的絕經(jīng)后女性)并且導(dǎo)致背部疼痛、殘疾和身高減小。作為類(lèi)似于包含碳而非氧原子的天然存在的焦磷酸鹽的類(lèi)似物的二膦酸鹽被廣 泛用于骨質(zhì)疏松癥的治療中，從而抑制破骨細(xì)胞骨再吸收。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)二膦酸鹽優(yōu)先結(jié)合到 正在活躍地經(jīng)歷重塑的區(qū)域內(nèi)的骨礦物質(zhì)。在骨中解吸后，只有當(dāng)骨再吸收(被破骨細(xì)胞 吸收)時(shí)才會(huì)釋放二膦酸鹽。最常見(jiàn)用二磷酸鹽治療的不良事件是胃腸道功能紊亂，包括 如疼痛、腹瀉和腹部不適。假定用于骨質(zhì)疏松癥的治療通常是長(zhǎng)期的，依從和耐受性(無(wú)副 作用)是重要的。盡管事實(shí)已經(jīng)表明傳統(tǒng)方法(主要基于作為預(yù)防措施的非外科手術(shù)治 療)在減輕疼痛和矯正脊柱畸形方面是無(wú)效的，但是椎體壓縮骨折(vertebral compression fracture，VCF)的最小侵入性治療依然處于欠發(fā)展階段。當(dāng)前，椎體成形術(shù) (vertebroplasty)是在熒光鏡和/或計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)引導(dǎo)下通過(guò)經(jīng)皮注射(通過(guò)最小 侵入性手術(shù)(MIS))骨頭替代材料(BSM)到椎體中來(lái)執(zhí)行的。相關(guān)的治療，椎體后凸成形術(shù) (kyphoplasty)包括在注入BSM之前用可膨脹球囊膨脹脊椎骨。椎體后凸成形術(shù)是用于疼 痛性骨質(zhì)疏松的壓縮骨折的有效治療，然而，應(yīng)告知經(jīng)受椎體后凸成形術(shù)手術(shù)的病人在接 下來(lái)的60天有相鄰水平骨折的顯著風(fēng)險(xiǎn)。其關(guān)聯(lián)原因尚不清楚，但可發(fā)生，這是由于接合 劑在一個(gè)椎節(jié)段的增強(qiáng)對(duì)鄰近椎節(jié)段施加進(jìn)一步的應(yīng)力。通常，MIS技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)與傳統(tǒng)(開(kāi)放性)手術(shù)相同的結(jié)果，但具有額外的益處，包 括，例如避免有利于閉合的(微小切口)或局部手術(shù)的開(kāi)放性侵入性手術(shù)、手術(shù)并發(fā)癥(肌 肉剝離、失血等)減小、(通過(guò)軟組織保護(hù))手術(shù)外傷減少并具有較小的術(shù)后痛疼、病人住 院時(shí)間減少以及因此成本的顯著減小、功能恢復(fù)到日?；顒?dòng)的速度增加、較短的康復(fù)時(shí)間
6(幾個(gè)月而非一年)、以及一些美容性微小疤痕而非一個(gè)大疤痕。根據(jù)美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)，估計(jì)每年由于骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致800，000例脊柱 骨折，并且約200，000例經(jīng)手術(shù)治療。脊柱壓縮骨折市場(chǎng)估計(jì)有1. 6億美元(2007年)，由 于隨著病癥護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)持續(xù)增加，潛在可達(dá)到7. 5億美元。2004年，最小侵入性VCF治 療，包括椎體后凸成形術(shù)和經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PV)的全球市場(chǎng)估計(jì)超過(guò)2. 5億美元。目前市場(chǎng)上用于椎體成形術(shù)指示的產(chǎn)品是有數(shù)十年歷史、非生物再吸收的、并且 不可重塑的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)接合劑，其注入到椎骨體中用于消除痛疼并增強(qiáng)變 弱的椎骨。PMMA接合劑顯著牢固且不會(huì)隨時(shí)間劣化，但其仍不整合到骨中。而且，PMMA的 高壓縮強(qiáng)度可通過(guò)對(duì)發(fā)生鄰近骨折的鄰近處施加高的非柔性(non-compliant)力而引起 鄰近椎體骨折。2007年，Health Canada發(fā)布了關(guān)于與在椎體成形術(shù)和椎體后凸成形術(shù)中使用 PMMA接合劑相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥的信息。這些并發(fā)癥如下由于可能與PMMA單體釋放(浸 出效應(yīng)(leaching effect))到血管系統(tǒng)中相關(guān)的突然血壓下降導(dǎo)致的死亡、PMMA滲入椎 管導(dǎo)致神經(jīng)缺陷、以及脊髓和/或神經(jīng)根壓迫、通常是鄰近非增強(qiáng)椎骨的新骨折、以及由于 PMMA導(dǎo)致的肺栓塞。與PMMA不同，磷酸鈣接合劑(CPC)在遞送到骨中時(shí)被造骨細(xì)胞作用并被殘余的小 梁骨中破骨細(xì)胞作用并可重塑到骨中。借助其降低的壓縮強(qiáng)度，CPC也引起較小的椎體硬 度。CPC也可整合到小梁骨結(jié)構(gòu)中并可促進(jìn)骨修復(fù)。需要一種可以用于椎體后凸成形術(shù)和椎體成形術(shù)并避免與PMMA接合劑組合物關(guān) 聯(lián)的并發(fā)癥的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的特征在于一種生物相容的、可注射的、自固化的、粘接性、骨粘接和重塑 磷酸鈣(CaP)復(fù)合材料及其用于椎體成形術(shù)(vertebroplasty)增強(qiáng)的方法。在優(yōu)選的實(shí) 施方式中，CaP材料是納米晶磷灰石(NCA)或納米低結(jié)晶磷灰石(NLCA)，其可使用例如低溫 雙分解技術(shù)或高能研磨技術(shù)合成。本發(fā)明的CaP材料也可包括聚合物或其他化學(xué)粘接劑， 如聚乳酸(PLA)和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)單體。與含PMMA的接合劑不同，本發(fā)明的CaP 材料可體內(nèi)重塑并且不包含揮發(fā)性單體，其可“浸出”到病人體內(nèi)。在第一方面，本發(fā)明的特征在于一種通過(guò)將可流動(dòng)骨接合劑(cement)注入到(如 通過(guò)16號(hào)針頭(needle)或更小針頭，如11號(hào)針頭)哺乳動(dòng)物(如人類(lèi)或非人類(lèi)哺乳動(dòng)物) 的至少一個(gè)椎體(如通過(guò)直接注入到椎體或通過(guò)在建立空腔后注入到椎體)中，并允許可 流動(dòng)骨接合劑硬化而用于對(duì)椎體進(jìn)行椎體成形術(shù)的方法?？闪鲃?dòng)骨接合劑包括磷酸鈣材料 (如納米晶磷灰石磷酸鈣，如NCA和NLCA)、射線(xiàn)不透明試劑、和足以產(chǎn)生可流動(dòng)骨接合劑量 的藥用流體。磷酸鈣可以選自非晶磷酸鈣、低結(jié)晶磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺 鈣羥基磷灰石)、單磷酸鈣、偏磷酸鈣、磷酸七鈣(h印tacalcium phosphate)、磷酸二鈣二水 合物、磷酸四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、以及磷酸三鈣、或它們的混合物。當(dāng)硬化時(shí)，可流動(dòng) 骨接合劑具有Iitfa或更高的壓縮強(qiáng)度并可體內(nèi)吸收。在一個(gè)實(shí)施方式中，可流動(dòng)骨接合劑 進(jìn)一步包括至少一種促進(jìn)骨生長(zhǎng)或抑制骨再吸收的試劑、去礦化骨基質(zhì)、以及一種或多種 晶體生長(zhǎng)抑制劑中的一種或更多種，或使用過(guò)氧化苯甲酰粉末、甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、
7和二甲基-P -甲苯胺中的一種或多種形成。在其它實(shí)施方式中，磷酸鈣材料是使用聚合物 (如聚乳酸)或其它化學(xué)粘合劑(如HEMA)化學(xué)粘合的。在其它實(shí)施方式中，可流動(dòng)骨接合劑進(jìn)一步包括內(nèi)聚劑(cohesivenessagent)、成 骨劑、或醫(yī)學(xué)試劑。內(nèi)聚劑可以選自由以下組成的組a) 一種或多種聚合物，其選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚(α-羥基 酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共聚物、聚(原碳酸 鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯入聚(對(duì)二氧雜環(huán)己酮(polyWioxanones))、聚(磷酸酯)、聚 (L-交酯)(PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯) (PLGA)、聚(L-交酯-共-D，L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥基丁酸 酯(PHB)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(δ-戊內(nèi)酯)、聚(γ-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚 羧酸、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙二醇 酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚(氧化 乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧 化丙烯)嵌段共聚物，聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它們的共聚物。b)具有一種或多種單體的均聚物或共聚物，所述單體選自由丙烯醛鉀(acrolein potassium),(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯、 乙二醇、乙亞胺、氧化乙烯、苯乙烯磺酸酯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷 酮組成的組；C)多酚絡(luò)合劑，其選自沒(méi)食子丹寧、鞣花丹寧、塔拉沒(méi)食子單寧 (taragallotannins)、Pjfflt^一I寧、M#"^ (proanthocyanidins) λ JL^S (catechin) 兒茶酸、氯原酸、和熊果苷；或d)試劑，所述試劑選自海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠(guar gum)、黃原膠(xantham gum，黃原酸膠)、明膠(gelatin)、幾丁質(zhì)(chitin)、殼聚糖(chitosan)、殼聚糖醋酸 鹽(chitosan acetate)、殼聚糖乳酸鹽(chitosanlactate)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、N，0_羧甲基殼聚糖(N，0-carboxymethyl chitosan)、葡聚糖、纖維蛋白膠 (fibrin glue)、甘油、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉、乳酸、普盧 蘭尼克(pluronic，聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物)、甘油磷酸鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲 (silk)、以及它們的混合物。在本發(fā)明第一方面的其它實(shí)施方式中，成骨劑選自由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF- β )、 活化素、抑制素、和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)組成的組，而醫(yī)學(xué)試劑選自由抗生素、酶抑制劑、 抗組胺劑、消炎劑、肌肉松弛劑、鎮(zhèn)痙藥(anti-spasmodic)、鎮(zhèn)痛劑、前列腺素、抗抑郁藥、營(yíng) 養(yǎng)因子、和荷爾蒙組成的組。在本發(fā)明第一方面的又一個(gè)實(shí)施方式中，藥用流體選自水、鹽水、磷酸緩沖液、生 物流體，特別是血液或包括血液組分的流體、和甘油。所述方法也包括將可流動(dòng)骨接合劑注 入到兩個(gè)或多個(gè)椎體中。此外，椎體可以是骨折的或骨質(zhì)疏松骨。在其他實(shí)施方式中，磷酸 鈣材料具有在30-80nm (如30-50nm)范圍內(nèi)的晶體或相對(duì)羥基磷灰石具有小于60 % (優(yōu)選 小于50%、并且更優(yōu)選小于40%)的結(jié)晶度指數(shù)值。在其他實(shí)施方式中，所述方法涉及一種最小侵入性手術(shù)，其需要形成一個(gè)或多個(gè) 微小(小于2英寸，更優(yōu)選小于1英寸)切口，該切口允許插入注射器針頭通過(guò)切口至椎體
8部位?？闪鲃?dòng)骨接合劑可通過(guò)注射器給予，這消除了對(duì)進(jìn)入患者身體的較大進(jìn)入口的需要。 所述方法減小外科并發(fā)癥(如，肌肉剝離、失血等)、減小手術(shù)創(chuàng)傷(如通過(guò)保護(hù)軟組織)以 及術(shù)后痛疼、減少病人住院時(shí)間、增加功能恢復(fù)速度以及減少康復(fù)時(shí)間(如，幾個(gè)月而非一 年或更久)、以及留下少數(shù)微小疤痕而非大疤痕。本發(fā)明的第二方面的特征在于一種可流動(dòng)骨接合劑，其包括磷酸鈣材料(如納米 晶磷灰石(NCA)或納米低結(jié)晶磷灰石(NLCA)，其可使用例如低溫雙分解技術(shù)或高能研磨技 術(shù)來(lái)合成)和藥用流體(如水、鹽水、磷酸緩沖液、生物流體，特別是血液或包括血液組分的 流體、和甘油)，其中所述可流動(dòng)骨接合劑是可注射的(如通過(guò)具有至少16號(hào)或更小(如 11號(hào)或更小針頭))尺寸的針，并且在37°C下在少于1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)硬化，且在硬化后，具 有Iitfa或更高的壓縮強(qiáng)度，并可體內(nèi)再吸收。在一個(gè)實(shí)施方式中，可流動(dòng)骨接合劑包括射 線(xiàn)不透過(guò)試劑或補(bǔ)充劑(如內(nèi)聚劑、成骨劑、和醫(yī)學(xué)試劑)。在其他實(shí)施方式中，磷酸鈣材料 使用聚合物(如，聚乳酸)或其他化學(xué)粘合劑(如，HEMA)進(jìn)行化學(xué)粘合。在其他實(shí)施方式 中，磷酸鈣選自非晶磷酸鈣、低結(jié)晶度磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺鈣羥基磷灰 石)、單磷酸鈣、偏磷酸鈣、磷酸七鈣(h印tacalciumphosphate)、磷酸二鈣二水合物、磷酸 四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、以及磷酸三鈣、或它們的混合物。在其他實(shí)施方式中，可流動(dòng)骨 接合劑包括孔形成試劑，如起泡劑(或稱(chēng)泡騰劑)，至少一種促進(jìn)骨生長(zhǎng)或抑制骨再吸收的 試劑，去礦化骨基質(zhì)，或一種或多個(gè)晶體生長(zhǎng)抑制劑，或通過(guò)利用過(guò)氧化苯甲酰粉末或甲基 丙烯酸羥乙酯(HEMA)、和二甲基-P -甲苯胺而形成。在本發(fā)明第二方面的又一個(gè)實(shí)施方式中，磷酸鈣具有在30-80nm(如30_50歷)范 圍內(nèi)的晶體或相對(duì)羥基磷灰石具有小于60% (優(yōu)選小于50%、且更優(yōu)選小于40%)的結(jié)晶 度指數(shù)值。本發(fā)明第三方面的特征在于一種包括本發(fā)明第二方面的可流動(dòng)骨接合劑和用于 遞送該可流動(dòng)骨接合劑的注射器的試劑盒。本發(fā)明第四方面的特征在于一種利用低溫雙分解技術(shù)或高能研磨技術(shù)來(lái)制造納 米晶磷灰石(NCA)和納米低結(jié)晶度磷灰石(NLCA)的CaP材料，并添加內(nèi)聚劑或用聚合物 (如聚乳酸)或，如HEMA化學(xué)鍵合CaP材料，從而形成可流動(dòng)骨接合劑的方法，該骨接合劑 能夠在37°C下在少于2小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選少于1小時(shí)，更優(yōu)選少于30分鐘，并且最優(yōu)選在10到 30分鐘之間硬化，并且在硬化前可用16號(hào)或更小針頭(如11號(hào)針頭)注入。一旦硬化，材 料就具有ImPa或更高的壓縮強(qiáng)度(如，在約IMPa到約150MPa的范圍內(nèi)(如2，10，20，30， 40，50，60，70，80，90，100，或 120MPa 或更高)的壓縮強(qiáng)度)。如這里使用的，術(shù)語(yǔ)“約”意味著所引用值的士 10%。如這里使用的，“生物相容”物質(zhì)是在受體中并不產(chǎn)生不可接受或不期望的生理反 應(yīng)，如免疫反應(yīng)的物質(zhì)。如這里所用并用于本發(fā)明的CaP復(fù)合材料，術(shù)語(yǔ)“內(nèi)聚性”是指CaP復(fù)合材料 保持其形狀而不損失質(zhì)量的能力。如果高于90%的初始質(zhì)量和體積在含水環(huán)境中溫育 (incubation)至少10分鐘后保持其初始形狀尺寸就可認(rèn)為復(fù)合材料是內(nèi)聚性的?！吧镌傥铡笔侵改軌蛲ㄟ^(guò)身體體內(nèi)降解或代謝和通過(guò)身體經(jīng)由正常的排泄途 徑(excretory route)再吸收和/或消除。這樣的代謝或分解產(chǎn)物對(duì)身體應(yīng)當(dāng)基本上無(wú)毒 性。
如這里使用的，“內(nèi)聚劑”是指這樣的添加劑，當(dāng)包括在本發(fā)明的CaP復(fù)合材料中 時(shí)，其改善CaP復(fù)合材料保持其內(nèi)聚性的能力。優(yōu)選的內(nèi)聚劑包括選自多糖、核酸、碳水化 合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚(α-羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、 聚酸酐亞胺共聚物(或稱(chēng)聚(酸酐-共-亞胺))、聚(原碳酸鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯)、 聚(對(duì)二氧雜環(huán)己酮(polyWioxanones))、聚(磷酸酯)、聚(L-交酯)(PLLA)、聚(D，L_交 酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D, L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己內(nèi)酯)、 聚(3-戊內(nèi)酯)、聚(￥-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、 聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、 聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧化丙烯)嵌段共聚物， 聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它們的共聚物的聚合物。優(yōu)選的內(nèi)聚劑也包括 海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)(chitin)、殼聚糖(chitosan)、殼聚糖醋 酸鹽(chitosan acetate)、殼聚糖乳酸鹽(chitosanlactate)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、N，0_ 羧甲基殼聚糖(N，O-carboxymethyl chitosan)、葡聚糖(如 α-環(huán)糊精、 β -環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、或葡聚糖硫酸鈉(sodium dextran sulfate))、纖維蛋白膠(fibrin glue)、甘油、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、或羥乙基纖維素)、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉(如羥乙基淀粉或可溶淀粉)、乳酸、普盧 蘭尼克(Pluronic)、甘油磷酸鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲(silk)、以及它們的混合物。


參照以下附圖來(lái)描述本發(fā)明，這些附圖是用于說(shuō)明目的給出的，并且不用于限制 本發(fā)明。圖1是示出了將本發(fā)明的磷酸鈣材料(包含射線(xiàn)不透過(guò)試劑；底針(bottom needle))注入到人體的椎體中的X射線(xiàn)圖像。圖2是其示出了在注射后使磷酸鈣材料分散到椎體內(nèi)(底針)的X射線(xiàn)圖像。圖3是示出了在將磷酸鈣材料注入到人體椎骨中期間的外視圖的照片。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的特征在于一種生物相容、可注射、自固化、內(nèi)粘性、骨頭粘合和重塑的磷 酸鈣復(fù)合(CaP-Comp)材料，并且其可用于椎體成形術(shù)增強(qiáng)和椎體后凸成形術(shù)。本發(fā)明的特征在于通過(guò)在粘接劑(如聚合物)和CaP材料之間建立化學(xué)鍵而提 供幾種CaP配方。CaP成分不僅與粘接劑物理混合，而且還化學(xué)鍵合，如通過(guò)利用低溫雙分 解濕化學(xué)工藝(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利No. 5，783，217，其以引用方式并入本文)、高能研磨工 藝(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利No. 7，318，841和6，840，961，其均以引用方式并入本文)、或這兩種 工藝。在一個(gè)實(shí)施方式中，CaP材料是作為納米晶體磷灰石(NCA)或納米低結(jié)晶度磷灰石 (NLCA)配制的。這些磷灰石例如通過(guò)利用上述低溫雙分解技術(shù)來(lái)合成。本發(fā)明的CaP復(fù)合材料也可利用一種或多個(gè)聚合物來(lái)制備，包括聚乳酸(PLA)，其 通過(guò)物理固定與CaP聚合。
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本發(fā)明的CaP復(fù)合材料也可利用一種或多種聚合物，包括例如甲基丙烯酸羥乙酯 (HEMA)單體來(lái)制備，其用于利用化學(xué)鍵聚合CaP(CaP共聚合(共價(jià)鍵合))?；瘜W(xué)鍵可通過(guò) 磷酸根離子形成，其可部分取代磷灰石的羥基離子。與PMMA接合劑不同，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可重塑為骨。而且，本發(fā)明的CaP復(fù) 合材料并不包含揮發(fā)性單體，其可在應(yīng)用于接枝部位(如在椎體成形術(shù)或椎體后凸成形術(shù) 應(yīng)用中)后從復(fù)合材料中“浸出”，且因此本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可顯著減少在PMMA應(yīng)用中 觀察到的顯著副作用的可能性。而且，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可配制用于注射(可注入)，可配制為可成形材料 (formable material)，其可在植入前或在植入部位成型為期望的形狀(如可成形)，并且 是生物可降解的。而且，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可用于治療應(yīng)用(如治療椎骨壓縮骨折)或 用于預(yù)防應(yīng)用(如骨頭增強(qiáng)，如骨質(zhì)疏松性骨頭(如椎骨))。例如，將本發(fā)明的CaP復(fù)合材 料經(jīng)皮注入到骨質(zhì)疏松椎體內(nèi)可基本上增加其骨折強(qiáng)度和硬度。而且，將本發(fā)明的CaP復(fù) 合材料注入到椎體壓縮骨折中可部分恢復(fù)椎骨高度并顯著防止進(jìn)一步的椎骨萎陷，同時(shí)避 免與使用PMMA相關(guān)的潛在問(wèn)題。本發(fā)明的CaP復(fù)合材料也可用于增強(qiáng)椎弓根螺釘植入到骨質(zhì)疏松人體椎骨中。相 對(duì)于其他固定組合物，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料為拔出(pullout)和循環(huán)加載(loading)提 供椎弓根螺釘在骨質(zhì)疏松人體椎骨中的改善的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料包括生物相容內(nèi)聚劑。在優(yōu)選的實(shí)施 方式中，內(nèi)聚劑包括一種或多個(gè)聚合物，所述聚合物選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、 多肽、聚(α-羥基酸入聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共 聚物、聚(原碳酸鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯)、聚(對(duì)二氧雜環(huán)己酮(polyWioxanones))、 聚(磷酸酯)、聚(L-交酯)(PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交 酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D，L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳 酸酯)、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(3-戊內(nèi)酯)、聚(^-丁內(nèi)酯)、聚(己 內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞 胺)、聚富馬酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、 聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚 (氧化乙烯)-共聚(氧化丙烯)嵌段共聚物，聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它 們的共聚物。內(nèi)聚劑也可以是聚(氨基酸)，特別是聚脯氨酸、聚(L-精氨酸)、聚(L-賴(lài)氨 酸)、聚肌氨酸、聚(L-羥基脯氨酸)、聚(谷氨酸)、聚(S-羧甲基-L-半胱氨酸)(poly (S -carboxymethyl-L-cysteine))、和聚(天冬氨酸)；包括一種或多個(gè)單體的均聚物或共聚 物，所述單體選自丙烯醛鉀、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯 (如羥基甲基丙烯酸酯(HEMA)、丙烯腈、乙烯、乙二醇、乙亞胺、氧化乙烯、磺化苯乙烯、乙酸 乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷酮)；或多酚絡(luò)合劑(如選自沒(méi)食子丹寧、鞣花 丹寧、塔拉沒(méi)食子單寧(taragallotarmins)、咖啡單寧、原花色素、兒茶素、表兒茶酸、氯原 酸、和熊果苷的試劑)。優(yōu)選的內(nèi)聚劑也包括海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)、殼聚糖、 殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、硫酸軟骨素、N，0-羧甲基殼聚糖(N，0-carboxymethyl chitosan)、葡聚糖(如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精、或葡聚糖硫酸鈉(sodium
11dextran sulfate))、纖維蛋白膠、甘油、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素(如甲基纖維素、羧 甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羥乙基纖維素)、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉(如羥乙基淀 粉或可溶淀粉)、乳酸、普盧蘭尼克(pluronic)、甘油磷酸鈉(sodiumglycerophosphate)、 膠原、糖原、角蛋白、絲(silk)、以及它們的混合物。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明 的組合物中存在的生物相容內(nèi)聚劑的量在約0. 5wt %到約20wt %的范圍內(nèi)(如，少于約 20wt%，優(yōu)選少于約IOwt%，更優(yōu)選少于約5wt%，并且最優(yōu)選少于約)。此外，CaP復(fù)合材料也可包括生理可接受流體，當(dāng)該生理可接受流體被加入到該組 合物的干燥組分中時(shí)，其產(chǎn)生自硬化漿糊(paste)或膩?zhàn)?putty)(如，該漿糊或膩?zhàn)釉诩s 10分鐘到約2小時(shí)內(nèi)硬化，優(yōu)選在約10分鐘到約1小時(shí)內(nèi)，并且更優(yōu)選在約10分鐘到約30 分鐘內(nèi))。在本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式中，合適的生理可接受流體包括但不限于水、鹽水、甘 油、和磷酸鹽緩沖液。在其他實(shí)施方式中，該流體可以是生物流體，例如，與活體相關(guān)的任何 處理的或未處理的流體(包括懸浮液)，特別是血液，包括全血、溫血或冷血、以及存儲(chǔ)的或 新鮮血液；處理的血液，如用至少一種生理溶液稀釋的血液，包括但不限于鹽水、營(yíng)養(yǎng)素、和 /或抗凝溶液；血液組分，如血小板濃縮液(PC)、分離的血小板(apheresed platelet)、富 血小板血漿(PRP)、貧血小板血漿(PPP)、無(wú)血小板血漿、血漿、血清、新鮮冷凍血漿(FFP)、 由血漿獲得的組分、壓積的紅細(xì)胞(PRC)、血沉棕黃層(BC)；來(lái)自血液或血液組分或來(lái)自骨 髓的血液產(chǎn)品；從血漿分離并再懸浮在生理流體中的紅細(xì)胞；以及從血漿分離并再懸浮在 生理流體中的血小板。本發(fā)明的CaP復(fù)合材料一旦水合以形成漿糊或膩?zhàn)?，就展示出流?dòng)特性，其允許 它們?nèi)菀椎刈⑷?。改變流體的量可加入CaP復(fù)合材料的干成分從而產(chǎn)生具有期望特性的漿 糊。例如，在至少一些實(shí)施方式中，0. 5-2. Occ的流體/克粉末用于制備漿糊，該漿糊是可成 形的，即，能夠成型和保持其形狀。在至少一些實(shí)施方式中，漿糊是可注入的，即，能夠通過(guò) 16號(hào)到18號(hào)針頭。漿糊也可制備用于通過(guò)導(dǎo)管(如，具有7-15號(hào)，并且更優(yōu)選7、8、9、10、 11、12、13、14或15號(hào)針頭的導(dǎo)管)遞送。一旦注入，CaP復(fù)合材料就保持其形狀和位置。在另一個(gè)方面，CaP復(fù)合材料在水合時(shí)產(chǎn)生可成形、自硬化漿糊，其在應(yīng)用于體內(nèi) 植入部位時(shí)是可成型且內(nèi)聚性的，或是可在骨頭修復(fù)部位(如椎體)注入的可注入、自硬化 組合物；可成形和可注入組合物均能夠在注入點(diǎn)硬化。而且，組合物一旦注入就保持其形 狀和位置。在至少一些實(shí)施方式中，漿糊硬化從而形成具有顯著壓縮強(qiáng)度的CaP復(fù)合材料 (如NCA或NCLA)。CaP復(fù)合材料可體內(nèi)以漿糊形式或作為硬化的CaP復(fù)合材料(如，成型 為所需形狀，如要取代的骨頭缺陷形狀)植入或注入。本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可用來(lái)修復(fù) 骨頭，如損傷的骨頭，如損傷的椎骨。根據(jù)一些實(shí)施方式，CaP復(fù)合材料另外包括生物活性劑?？捎糜谶@里描述的組合物 和方法中的生物活性劑包括但不限于抗體、抗生素、多核苷酸、多肽、蛋白質(zhì)(如，生骨蛋白 質(zhì))、抗癌劑、生長(zhǎng)因子、和疫苗。生骨蛋白質(zhì)包括但不限于BMP-2、BMP-3、BMP_3b、BMP-4、 BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10, BMP-IU BMP-12、BMP-13, BMP-14、BMP-15, BMP-16、BMP-17、和BMP-18?？拱﹦┌ǖ幌抻谕榛噭f試劑、抗代謝物、局部異 構(gòu)酶抑制劑(topoisomerase inhibitors)、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、芳香酶抑制劑、 胸苷酸合成酶抑制劑(thymidylate synthase inhibitors)、DNA拮抗劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶 抑制劑(farnesyltransferase inhibitors)、泵抑制劑(pump inhibitors)、組蛋白乙酰
12轉(zhuǎn)移酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、核糖核苷還原酶抑制劑、TNF-α激動(dòng)劑(TNF alpha agonists), TNF-α拮抗劑、內(nèi)皮素A受體拮抗劑、維甲酸受體激動(dòng)劑、免疫調(diào)節(jié)劑、荷爾蒙 劑、抗激素劑、光動(dòng)力學(xué)劑、和酪氨酸激酶抑制劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括去礦化骨基質(zhì)(DBM)。在優(yōu)選的實(shí) 施方式中，DBM的顆粒尺寸在53-850 μ m的范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方式中，DBM的顆粒尺寸在 53-125 μ m(即精細(xì)顆粒)或125-850 μ m( S卩，全范圍DBM顆粒)的范圍內(nèi)。在又一實(shí)施方 式中，DBM是作為纖維提供的，纖維長(zhǎng)度在約250 μ m到約2mm的范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括對(duì)比劑(如，鋇磷灰石對(duì)比劑；參見(jiàn)例如美 國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2005/0257714，將其以引用方式并入本文)。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括磷酸鈣組分，其Ca/P比小于1. 67。在特別 優(yōu)選的實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料硬化以形成總Ca/P比在1. 0-1. 67，特別優(yōu)選在1. 3-1. 65， 更優(yōu)選在1. 4-1. 6，且最優(yōu)選接近天然骨的Ca/P比范圍，即在1. 45到1. 67之間的組合物。 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料的Ca/P比等于或小于約1. 5。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料呈現(xiàn)出等于或大于約1或2MPa的壓縮 強(qiáng)度。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，壓縮強(qiáng)度在約IMPa到約150MPa (如，20、30、40、50、60、70、 80、90、或IOOMPa)的范圍內(nèi)。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，壓縮強(qiáng)度為120ΜΙ^或更大(如 120 到 150MPa)。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料的CaP組分具有小于100nm(如在約Inm到約 99nm之間的范圍內(nèi)，優(yōu)選50nm或更??；更優(yōu)選40、30、20、IOnm或更小)的平均晶疇尺寸。晶體的拉伸強(qiáng)度改善復(fù)合材料的強(qiáng)度，并且(CaP)的晶體越小，其拉伸強(qiáng)度越好。 在臨界尺寸顆粒(約30納米)以下，破裂的晶體具有和無(wú)缺陷晶體相同的骨折強(qiáng)度。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括射線(xiàn)不透過(guò)試劑。射線(xiàn)不透過(guò)試劑的非限 制性實(shí)例包括鋇(如碳酸鋇和硫酸鋇)、碘(如，甲基丙烯酸甲酯、2-(2’_碘苯甲酰)-甲 基丙烯酸乙酯)、氧化鑭、和二氧化鋯。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料中射線(xiàn)不透過(guò)試劑 的存在量為按重量計(jì)20 %或更少，優(yōu)選按重量計(jì)5 %或更少，并且更優(yōu)選按重量計(jì)1 %或更 少。用于本發(fā)明的CaP復(fù)合材料的生物相容內(nèi)聚劑本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可包括生物相容內(nèi)聚劑。合適的生物相容內(nèi)聚劑的非限 制性實(shí)例包括這樣的聚合物，所述聚合物選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚 (α -羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共聚物、聚 (原碳酸鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯)、聚(對(duì)二氧雜環(huán)己酮(polyWioxanones))、聚(磷酸 酯)、聚(L-交酯)(PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙 交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D，L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥 基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(δ-戊內(nèi)酯)、聚(γ-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯 酸、聚羧酸、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙 二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚 (氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚 (氧化丙烯)嵌段共聚物，聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)聚酰胺、以及它們的共聚物。優(yōu)選的 內(nèi)聚劑也包括海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)、殼聚糖、殼聚糖醋酸鹽、殼
13聚糖乳酸鹽、硫酸軟骨素、N，0-羧甲基殼聚糖、葡聚糖(如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Υ-環(huán) 糊精、或葡聚糖硫酸鈉(sodium dextransulfate))、纖維蛋白膠(fibrin glue)、甘油、透明 質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羥乙基纖 維素)、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉(如羥乙基淀粉或可溶淀粉)、乳酸、普盧蘭尼克、甘油磷酸 鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲(silk)、以及它們的混合物。在某些實(shí)施方式中，生物相容內(nèi)聚劑 是水可溶的。水可溶內(nèi)聚劑在植入體內(nèi)后短時(shí)間內(nèi)從植入材料溶解，因而在骨植入材料中 引入大孔。通過(guò)增強(qiáng)接入性，且因此，增強(qiáng)植入部位的破骨細(xì)胞和造骨細(xì)胞的重塑活動(dòng)，該 大孔增加骨植入材料的骨傳導(dǎo)性(osteoconductivity)。生物相容內(nèi)聚劑可以以不同的量并在粉末組分生產(chǎn)的不同階段加入到本發(fā)明的 CaP復(fù)合材料中。生物相容內(nèi)聚劑以約1到50重量百分比存在。在本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式 中，生物相容內(nèi)聚劑的存在量為小于或等于粉末組分的40重量百分比，優(yōu)選小于或等于30 重量百分比，更優(yōu)選小于或等于20重量百分比，并且最優(yōu)選小于或等于10重量百分比。在 優(yōu)選的實(shí)施方式中，生物相容內(nèi)聚劑的存在量為約5重量百分比。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括DBM。在某些情形中，骨植入材料的DBM 含量如此高，使得盡管復(fù)合材料的磷酸鈣組分提供的可成形性和內(nèi)粘性，也需要內(nèi)聚劑進(jìn) 一步增強(qiáng)在植入過(guò)程中骨植入材料的機(jī)械強(qiáng)度。在特定實(shí)施方式中，生物相容內(nèi)聚劑的存 在量為粉末組分的約10重量百分比。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，磷酸鈣組合物包括的DBM的量 為約40到50重量百分比，磷酸鈣組分的量為約35到45重量百分比，內(nèi)聚劑的量為約5到 10重量百分比，以及起泡劑的量為約5到10重量百分比，使得所有組分的組合總計(jì)100重 量百分比。生物相容內(nèi)聚劑可加入DBM顆粒作為溶液；例如，內(nèi)聚劑可涂覆DBM顆粒。生物 相容內(nèi)聚劑可加入到組合物的粉末組分中，包括DBM顆粒和磷酸鈣粉末。本領(lǐng)域技術(shù)人員 能夠確定內(nèi)聚劑的量和給定應(yīng)用所需的混入方法。生物活性劑本發(fā)明的CaP復(fù)合材料也可包括生物活性劑。通常，生物活性劑應(yīng)在制造CaP復(fù) 合材料過(guò)程中在漿糊中保持活性，或能夠在制造CaP復(fù)合材料后活化或再活化?？商鎿Q地， 生物活性劑可在CaP復(fù)合材料植入主體(host)時(shí)加入(無(wú)論作為可成型或可注入漿糊或 作為硬化的接合劑)或隨后在水性環(huán)境中在37°C下硬化?？砂ㄔ诒景l(fā)明的CaP復(fù)合材料中的生物活性劑包括但不限于有機(jī)分子、無(wú)機(jī)材 料、蛋白質(zhì)、肽、核酸(如，基因、基因片段、基因表達(dá)調(diào)控序列、和反義分子)、核蛋白、多糖、 糖蛋白、和脂蛋白。可包括在本發(fā)明的組合物中的生物活性化合物的種類(lèi)包括但不限于抗 癌試劑、抗生素、止痛劑、消炎劑、免疫抑制劑、酶抑制劑、抗組胺劑、抗驚厥劑、荷爾蒙、肌肉 松弛劑、鎮(zhèn)痙藥(anti-spasmodic)、眼科用藥(ophthalmicagent)、前列腺素、抗抑郁藥、精 神抑制物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)因子(trophic factor)、骨誘導(dǎo)蛋白、生長(zhǎng)因子、和疫苗。抗癌劑包括烷基化試劑、鉬試劑(如順鉬)、抗代謝物、局部異構(gòu)酶抑制劑 (topoisomerase inhibitors)、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、芳香酶抑制劑、胸苷酸合成 酶抑制劑、DNA拮抗劑(DNA antagonists)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitors)、泵抑制劑(pumpinhibitors)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、 核糖核苷還原酶抑制劑、TNF- α激動(dòng)劑/拮抗劑、內(nèi)皮素A受體拮抗劑、維甲酸受體激動(dòng)劑 (retinoic acid receptor agonists)、免疫調(diào)節(jié)劑、荷爾蒙劑/抗激素劑、光動(dòng)力學(xué)劑、和酪氨酸激酶抑制劑?？梢允褂帽?中列出的任何生物活性劑。表 權(quán)利要求
1.一種對(duì)椎體進(jìn)行椎體成形術(shù)的方法，包括a)將可流動(dòng)骨接合劑注入到至少一個(gè)所述椎體中，所述可流動(dòng)骨接合劑包括納米晶體 磷灰石磷酸鈣、射線(xiàn)不透過(guò)試劑、以及足以產(chǎn)生所述可流動(dòng)骨接合劑的量的藥用流體；以及b)允許所述可流動(dòng)骨接合劑硬化，其中所述可流動(dòng)骨接合劑在硬化時(shí)具有Iitfa或更 高的壓縮強(qiáng)度并可體內(nèi)再吸收。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動(dòng)骨接合劑進(jìn)一步包括至少一種促進(jìn) 骨生長(zhǎng)或抑制骨再吸收的試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動(dòng)骨接合劑進(jìn)一步包括去礦物化的骨 基質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥用流體選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖液、生物 流體，特別是血液或包括血液組分的流體、和甘油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述椎體在非人類(lèi)哺乳動(dòng)物體內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述椎體在人類(lèi)體內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括將所述可流動(dòng)骨接合劑注入到兩個(gè)或更多 個(gè)椎體中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述椎體包括骨折的或骨質(zhì)疏松的骨。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣包括在30-80nm范圍 內(nèi)的晶體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣包括在30-50nm范 圍內(nèi)的晶體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié)晶度指數(shù)值相 對(duì)于羥基磷灰石為小于60%。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié)晶度指數(shù)值 相對(duì)于羥基磷灰石為小于50%。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié)晶度指數(shù)值 相對(duì)于羥基磷灰石為小于40%。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動(dòng)骨接合劑進(jìn)一步包括一種或多種晶 體生長(zhǎng)抑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動(dòng)骨接合劑進(jìn)一步包括過(guò)氧化苯甲酰 粉末。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動(dòng)骨接合劑進(jìn)一步包括甲基丙烯酸羥 乙酯(HEMA)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動(dòng)磷酸鈣接合劑進(jìn)一步包括內(nèi)聚劑、 成骨劑、或醫(yī)學(xué)試劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述內(nèi)聚劑選自由以下構(gòu)成的組a) 一種或多種聚合物，所述聚合物選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚 (α -羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共聚物、聚 (原碳酸鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯)、聚(對(duì)二氧雜環(huán)己酮、聚(磷酸酯)、聚(L-交酯) (PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D, L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥基丁酸酯(PHB)、 聚(ε-己內(nèi)酯)、聚0-戊內(nèi)酯)、聚(^-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚 (烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙二醇酯、聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚 (乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧化丙烯)嵌 段共聚物，聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它們的共聚物；b)具有一種或多種單體的均聚物或共聚物，其選自由丙烯醛鉀、(甲基)丙烯酰胺、(甲 基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯、乙二醇、乙亞胺、氧化乙烯、磺化苯乙 烯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷酮組成的組；c)多酚絡(luò)合劑，所述絡(luò)合劑選自沒(méi)食子丹寧、鞣花丹寧、塔拉沒(méi)食子單寧、咖啡單寧、原 花色素、兒茶素、表兒茶酸、氯原酸、和熊果苷；或d)一種試劑，所述試劑選自海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)、殼聚糖、 殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、硫酸軟骨素、N，0-羧甲基殼聚糖、葡聚糖、纖維蛋白膠、甘油、 透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素，特別是，羧甲基纖維素、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉、乳酸、普盧 蘭尼克、甘油磷酸鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲、以及它們的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述成骨劑選自由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因 子-β (TGF-β)、活化素、抑制素、和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)組成的組。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述醫(yī)學(xué)試劑選自由抗生素、酶抑制劑、抗組 胺劑、消炎劑、肌肉松弛劑、鎮(zhèn)痙藥、鎮(zhèn)痛劑、前列腺素、抗抑郁藥、營(yíng)養(yǎng)因子、和荷爾蒙組成 的組。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括利用16號(hào)或更小尺寸的針頭將所述可流動(dòng)骨接 合劑注入到所述椎體中。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述針頭是11號(hào)針頭。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括在所述椎體中形成空腔并將所述可流動(dòng) 骨接合劑注入到所述空腔中。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣選自非晶磷酸鈣、 低結(jié)晶度磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺鈣羥基磷灰石)、單磷酸鈣、偏磷酸鈣、磷 酸七鈣、磷酸二鈣二水合物、磷酸四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、以及磷酸三鈣、或它們的混合 物。
25.一種可流動(dòng)骨接合劑，包括納米晶體磷灰石磷酸鈣材料，射線(xiàn)不透過(guò)試劑、輔助材 料、以及藥用流體，其中所述可流動(dòng)骨接合劑在37°C下在少于1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)硬化，硬化后 具有ImPa或更高的壓縮強(qiáng)度并可體內(nèi)再吸收。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述輔助材料選自由內(nèi)聚劑、成骨 劑、和醫(yī)學(xué)試劑組成的組。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述內(nèi)聚劑選自由以下構(gòu)成的組a) 一種或多種聚合物，所述聚合物選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚(α -羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共聚物、聚 (原碳酸鹽)、聚(α -羥基鏈烷酸酯)、聚(對(duì)二氧雜環(huán)己酮)、聚(磷酸酯)、聚(L-交酯) (PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D, L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥基丁酸酯(PHB)、 聚(ε-己內(nèi)酯)、聚0-戊內(nèi)酯)、聚(^-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚 (烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙二醇酯、聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚 (乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧化丙烯)嵌 段共聚物，聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它們的共聚物；b)具有一種或多種單體的均聚物或共聚物，其選自由丙烯醛鉀、(甲基)丙烯酰胺、(甲 基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯、乙二醇、乙亞胺、氧化乙烯、磺化苯乙 烯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷酮組成的組；c)多酚絡(luò)合劑，所述絡(luò)合劑選自沒(méi)食子丹寧、鞣花丹寧、塔拉沒(méi)食子單寧、咖啡單寧、原 花色素、兒茶素、表兒茶酸、氯原酸、和熊果苷；或d)一種試劑，所述試劑選自海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)、殼聚糖、 殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、硫酸軟骨素、N，0-羧甲基殼聚糖、葡聚糖、纖維蛋白膠、甘油、 透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素，特別是，羧甲基纖維素、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉、乳酸、普盧 蘭尼克、甘油磷酸鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲、以及它們的混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述成骨劑選自由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因 子-β (TGF-β)、活化素、抑制素、和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)組成的組。
29.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述醫(yī)學(xué)試劑選自由抗生素、酶抑 制劑、抗組胺劑、消炎劑、肌肉松弛劑、鎮(zhèn)痙藥、鎮(zhèn)痛劑、前列腺素、抗抑郁藥、營(yíng)養(yǎng)因子、和荷 爾蒙組成的組。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣選自 非晶磷酸鈣、低結(jié)晶度磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺鈣羥基磷灰石)、單磷酸鈣、 偏磷酸鈣、磷酸七鈣、磷酸二鈣二水合物、磷酸四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、以及磷酸三鈣、或 它們的混合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，進(jìn)一步包括起泡劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，進(jìn)一步包括至少一種促進(jìn)骨生長(zhǎng)或抑制 骨再吸收的試劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，進(jìn)一步包括去礦物化的骨基質(zhì)。
34.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述藥用流體選自水、鹽水、磷酸 鹽緩沖液、生物流體，特別是血液或包括血液組分的流體、和甘油。
35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣包括 在30-80nm范圍內(nèi)的晶體。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣包括 在30-50nm范圍內(nèi)的晶體。
37.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié) 晶度指數(shù)值相對(duì)于羥基磷灰石為小于60%。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié) 晶度指數(shù)值相對(duì)于羥基磷灰石為小于50%。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié)晶度指數(shù)值相對(duì)于羥基磷灰石為小于40%。
40.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，進(jìn)一步包括一種或多種晶體生長(zhǎng)抑制劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，進(jìn)一步包括過(guò)氧化苯甲酰粉末。
42.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，進(jìn)一步包括甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)。
43.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述骨接合劑能夠通過(guò)16號(hào)或更 小尺寸的針頭注入。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的可流動(dòng)骨接合劑，其中，所述針頭是11號(hào)針頭。
45.一種試劑盒，包括根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動(dòng)骨接合劑和用于遞送所述可流動(dòng) 骨接合劑的注射器。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生物相容、可注入、自固化、內(nèi)粘性、骨鍵合和重塑的磷酸鈣復(fù)合材料，及其用于修復(fù)如椎體成形術(shù)增強(qiáng)和椎體后凸成形術(shù)中的缺陷骨頭的方法，如用于椎體成形術(shù)增強(qiáng)和椎體后凸成形術(shù)的方法。
文檔編號(hào)A61L24/02GK102065914SQ200980122023
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日
發(fā)明者張德隆, 邁克爾·施特倫克, 阿里阿斯加爾·N·托菲吉, 阿龍·D·羅森貝格 申請(qǐng)人:埃泰克斯公司