專利名稱：用于包括灌注成像在內(nèi)的應用的造影劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含成像部分的化合物和它們在成像和/或診斷對象的某些疾病中 的應用。
背景技術：
線粒體是遍布大多數(shù)真核細胞細胞質(zhì)的膜封閉細胞器。在需要更多能量以發(fā)揮 功能的組織中線粒體水平升高。此類組織的例子包括腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和癌癥組織。復合物1( “MC-1”)是46個不同亞基的膜結(jié)合蛋白復合物。該酶復合物是 構(gòu)成哺乳動物線粒體呼吸鏈的三種能量轉(zhuǎn)移復合物之一。該NADH-泛醌氧化還原酶 是通過該呼吸鏈，最終導致氧還原成水的大多數(shù)電子進入點(Q.Rev.Biophys.1992，25， 253-324)。MC-I的已知抑制劑包括魚藤素、殺粉蝶菌素A、ubicidin-3、羅林素 (rolliniastatin)-l、羅林素-2 (布拉他辛(bullatacin))、辣椒堿、噠螨靈(pyridaben)、唑螨 酯(fenpyroximate)、阿密妥、MPP+、喹啉類和喹諾酮類(BBA 1998，1364，222-235)。以前的工作顯示可利用18F-氟去氧葡萄糖(FDG)使對象的癌癥成像。例如，組 織對能量的需求升高可優(yōu)先將18F-氟去氧葡萄糖保留在癌細胞中。然而，由于18F-氟去 氧葡萄糖攝取的機制，在使用FDG時不是所有癌癥是“PET活性的”發(fā)明概述本發(fā)明涉及以下認識，即妨礙線粒體的正常功能可有利于在線粒體中以及由此 在富含線粒體的組織中濃縮某些化合物。可用至少一個成像部分標記本文所述的此類化 合物，從而可測定線粒體累積，藉此為腦和癌癥成像提供有價值診斷標記。就本說明書 而言，當成像部分與某化合物連接(例如，結(jié)合)時，稱該化合物為“標記的”。在一些實施方式中，本發(fā)明提供使腦(例如，腦組織)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或癌 癥的至少一部分成像的方法，其包括給予對象包含成像部分和與該成像部分結(jié)合的化 合物的造影劑，所述化合物選自噠螨靈、喹螨醚(fenazaquin)、噠螨靈類似物、嘧螨醚 (pyridimifen)類似物、吡螨胺(tebufenpyrad)類似物和喹螨醚類似物；并采用診斷成像掃 描該對象以產(chǎn)生腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或癌癥(例如，非-CNS癌癥)的至少一部分 的圖像。可利用該圖像診斷對象，或測定疾病階段。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含成像部分和與該成像部分結(jié)合的化合物的 造影劑，所述化合物選自噠螨靈、喹螨醚、噠螨靈類似物、嘧螨醚類似物、吡螨胺類似 物和喹螨醚類似物。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含成像部分和與該成像部分的化 合物結(jié)合的造影劑，所述化合物選自噠螨靈、喹螨醚、噠螨靈類似物和喹螨醚類似物。 在一些實施方式中，所述成像部分是用于核醫(yī)學成像的放射性同位素。
在一些實施方式中，用于核醫(yī)學成像的放射性同位素是"C、13N、18F、123K 1251。在一組實施方式中，所述成像部分是18F。在一些實施方式中，所述造影劑包含成像部分和與該成像部分結(jié)合的化合物， 所述化合物選自噠螨靈、喹螨醚、魚藤素類似物、噠螨靈類似物、嘧螨醚類似物、吡螨 胺類似物和喹螨醚類似物，其中所述造影劑具有如式⑴所示的結(jié)構(gòu)
R25/ L
M 式中
R34
N^N
W/、
R32' 丫 、R3。
或R31；
m是0或1 ；
^1和1^各自獨立表示單鍵或雙鍵；
R27、R3°、R31、R32、R33和R34獨立選自氫、任選取代的烷基和成像部分； R28存在時，其選自氫和任選取代的烷基，條件是當丨是雙鍵時，R28不存在； 當R29存在時，其是任選取代的烷基，條件是當4是雙鍵時，R29不存在；
R36 R37
其中R35、R36、R37、R38和R39獨立選自氫、任選取代
的烷基和成像部分；當P’存在時，其是氫，條件是當是雙鍵時，P’不存在；或者，P和P’ 一起形成氧代基團；Q是鹵素或鹵代烷基；J 選自N(R27)、S、O、C( = O) > C( = 0)0、NHCH2CH2O> 鍵禾口 C( = 0)
N(R27)；當K和L存在時，二者獨立選自氫、烷氧基烷基、烷基氧基(alkyloxy)、芳
18基、烷基、雜芳基和成像部分，它們各自被任選取代；M選自氫、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、烷基、雜芳基和成像部分，它們各 自被任選取代，或者L和M與和它們相連的原子一起形成任選取代的環(huán)；η 是 0、1、2 或 3 ；R21、R22、R23、R24、R25和R26獨立選自氫、任選取代的烷基和成像部分，它 們各自被任選取代；和Y選自鍵、碳和氧；條件是當Y是鍵時，K和L不存在并且M選自各自任選 被取代的芳基和雜芳基；以及條件是當Y是氧時，K和L不存在并且M選自氫、烷氧 基烷基、芳基、烷基和雜芳基，它們各自被任選取代，其中至少一個成像部分存在于式⑴中。在一組實施方式中，當K和L存在時，二者獨立選自氫、烷氧基烷基、烷基 氧基、芳基、雜芳基和成像部分，它們各自任選被取代。在一組實施方式中，M選自 氫、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、雜芳基和成像部分，它們各自任選被取代。在一組 實施方式中，L和M與和它們相連的原子一起形成任選取代的3-或4-元碳環(huán)。在一組實施方式中，J選自 N(R27)、S、O、C( = O) > C( = 0)0、 NHCH2CH2O>鍵、和C( = 0)N(R27)，條件是當J是C( = O)O時，J的碳原子與G連 接并且J的氧原子與R21和R22取代的碳連接；當J是NHCH2CH2O時，J的氮原子與G連 接并且J的氧原子與R21和R22取代的碳連接；以及，當J是C( = 0)N(R27)時，J的碳 原子與G連接并且J的氮原子與R21和R22取代的碳連接。在一組實施方式中，R29是C1-C6烷基。例如，C1-C6烷基可以是叔丁基。在一組實施方式中，R28是C1-C6烷基。例如，C1-C6烷基可以是甲基。在任何前述實施方式中，任何基團可被成像部分任選取代。在一些實施方式 中，K、L或M獨立為被成像部分任選取代的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或雜芳基。 在一組實施方式中，K、L或M獨立為被成像部分任選取代的烷氧基烷基。在一組實施方式中，M是被成像部分任選取代的烷氧基烷基。在一些實施方式中，所述造影劑包含成像部分和與該成像部分結(jié)合的化合物， 所述化合物選自魚藤素、噠螨靈、嘧螨醚、吡螨胺、喹螨醚、魚藤素類似物、噠螨靈 類似物、嘧螨醚類似物、吡螨胺類似物和喹螨醚類似物，其中所述造影劑具有式(II)所 示結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
1.使對象的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的至少一部分成像的方法，包括 給予該對象具有以下結(jié)構(gòu)的造影劑， \ O采用診斷成像掃描該患者以產(chǎn)生CNS的至少一部分的圖像。
2.在對象的腦中成像灌注的方法，包括給予該對象具有以下結(jié)構(gòu)的造影劑， y O
3.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述圖像用于診斷對象。
4.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述診斷是CNS疾病或病癥 診斷。
5.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述圖像用于測定疾病的階段。
6.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述疾病是CNS疾病或病癥。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括至少部分根據(jù)該對象的CNS的至 少一部分的圖像選擇該對象的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病或病癥的治療。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括至少部分根據(jù)該對象的CNS的至 少一部分的圖像評估該對象的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病或病癥的治療。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，還包括至少部分根據(jù)腦的至少一部分的圖 像選擇該對象的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病或病癥的治療。
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，還包括至少部分根據(jù)腦的至少一部分的 圖像評估該對象的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病或病癥的治療。
11.用于醫(yī)學成像的藥物組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的造影劑，或其藥學上可接受的鹽
12.成像中靜脈內(nèi)應用的藥物組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的造影劑，或其藥學上可接受的鹽 \ ο
13.用于將顯像劑遞送至腦的藥物組合物，其包含 具有以下結(jié)構(gòu)的造影劑，或其藥學上可接受的鹽
14.具有以下結(jié)構(gòu)的造影劑在制備醫(yī)學成像的藥物中的應用
15.具有以下結(jié)構(gòu)的造影劑在制備成像中靜脈內(nèi)應用的藥物中的應用
16.具有以下結(jié)構(gòu)的造影劑在制備將顯像劑遞送至腦的藥物中的應用\ ο義0C:
17.使對象中癌癥成像的方法，包括給予該對象包含成像部分和結(jié)合該成像部分的化合物的造影劑，該化合物選自噠 螨靈、喹螨醚、噠螨靈類似物、嘧螨醚類似物、吡螨胺類似物和喹螨醚類似物；和 采用診斷成像掃描該患者以產(chǎn)生癌癥的至少一部分的圖像。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述圖像用于診斷對象。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述診斷是癌癥診斷。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述圖像用于測定癌癥的階段。
21.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，還包括至少部分根據(jù)所述癌癥的至少一 部分的圖像選擇該對象的癌癥治療。
22.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，還包括至少部分根據(jù)所述癌癥的至少一 部分的圖像評估該對象的癌癥治療。
23.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述癌癥是原發(fā)性腫瘤或瘤形成。
24.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述癌癥是轉(zhuǎn)移性生長。
25.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述成像部分是核醫(yī)學成像 的放射性同位素。
26.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，用于核醫(yī)學成像的所述放射 性同位素是"C、13N、18F、123I 或 1251。
27.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述成像部分是18F。
28.如權(quán)利要求17-27中任一項所述的方法，其特征在于，所述造影劑具有如式⑴所 示的結(jié)構(gòu)中 式
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，當K和L存在時，二者獨立選自氫、 烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、雜芳基和成像部分，它們各自被任選取代。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，M選自氫、烷氧基烷基、烷基氧 基、芳基、雜芳基和成像部分，它們各自被任選取代。
31.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，L和M與和它們相連的原子一起形成 任選取代的3-或4-元碳環(huán)。
32.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，J選自N(R27)、S、O、C( = O)、C(= 0)0、NHCH2CH2CK鍵和C( = O)N(R27)，條件是當J是C ( = O)O時，J的碳原子與 G連接并且J的氧原子與R21和R22取代的碳連接；當J是NHCH2CH2O時，J的氮原子與 G連接并且J的氧原子與R21和R22取代的碳連接；和當J是C( = 0)N(R27)時，J的碳 原子與G連接并且J的氮原子與R21和R22取代的碳連接。
33.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，R29是C1-C6烷基。
34.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，R29是叔丁基。
35.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，R28是C1-C6烷基。
36.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，R28是甲基。
37.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，K、L或M獨立為被成像部分任選取代 的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或雜芳基。
38.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，K、L或M獨立為被成像部分任選取代的烷氧基烷基。
39.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，M是被成像部分任選取代的烷氧基烷基。
40.如權(quán)利要求17-27中任一項所述的方法，其中所述造影劑具有式(II)所示結(jié)構(gòu)，
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，當K和L存在時，二者獨立選自氫、 烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、雜芳基和成像部分，它們各自被任選取代。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，M選自氫、烷氧基烷基、烷基氧 基、芳基、雜芳基和成像部分，它們各自被任選取代。
43.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，L和M與和它們相連的原子一起形成 任選取代的3-或4-元碳環(huán)。
44.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，J選自N(R27)、S、O、C(= 0)、 C( = 0)0、NHCH2CH2O> 鍵和 C( = 0)N(R27)，條件是當 J 是 C( = O)O 時，J 的碳 原子與G連接并且J的氧原子與R21和R22取代的碳連接；當J是NHCH2CH2O時，J的 氮原子與G連接并且J的氧原子與R21和R22取代的碳連接；并且當J是C( = 0)N(R27) 時，J的碳原子與G連接并且J的氮原子與R21和R22取代的碳連接。
45.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，J是O并且R29是C1-C6烷基。
46.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，R29烷基是叔丁基。
47.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，K、L或M獨立為被成像部分任選取代 的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或雜芳基。
48.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，K、L或M獨立為被成像部分任選取代的烷氧基烷基。
49.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，M是被成像部分任選取代的烷氧基烷基。
50.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述造影劑選自下組
51.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述造影劑是
52.如權(quán)利要求17-27中任一項所述的方法，其特征在于，其中所述造影劑具有式 (III)所示結(jié)構(gòu)，
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，當K和L存在時，二者獨立選自氫、 烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、雜芳基和成像部分，它們各自被任選取代。
54.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，M選自氫、烷氧基烷基、烷基氧 基、芳基、雜芳基和成像部分，它們各自被任選取代。
55.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，L和M與和它們相連的原子一起形成 任選取代的3-或4-元碳環(huán)。
56.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，J選自N(R27)、S、O、C(= 0)、 C( = 0)0、NHCH2CH2O> 鍵和 C( = 0)N(R27)，條件是當 J 是 C( = O)O 時，J 的碳 原子與G連接并且J的氧原子與R21和R22取代的碳連接；當J是NHCH2CH2O時，J的 氮原子與G連接并且J的氧原子與R21和R22取代的碳連接；并且當J是C( = 0)N(R27) 時，J的碳原子與G連接并且J的氮原子與R21和R22取代的碳連接。
57.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，J是O。
58.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，K、L或M獨立為被成像部分任選取代 的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或雜芳基。
59.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，K、L或M獨立為被成像部分任選取代的烷氧基烷基。
60.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，M是被成像部分任選取代的烷氧基烷基。
61.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，所述造影劑選自下組
62.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述烷基是任選取代的CV6焼基。
63.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述對象沒有心肌灌注圖像 的適應癥。
64.用于癌癥醫(yī)學成像的藥物組合物，其包含具有式⑴所示結(jié)構(gòu)的造影劑或其藥學上可接受的鹽；和一種或多種藥學上可接受的 載體、添加劑和/或稀釋劑
65.在癌癥成像中靜脈內(nèi)應用的藥物組合物，其包含具有式⑴所示結(jié)構(gòu)的造影劑或其藥學上可接受的鹽；和一種或多種藥學上可接受的 載體、添加劑和/或稀釋劑
66.用于將顯像劑遞送至腦的藥物組合物，其包含具有式⑴所示結(jié)構(gòu)的造影劑和一種或多種藥學上可接受的載體、添加劑和/或稀釋
67.具有式⑴所示結(jié)構(gòu)的造影劑在制備醫(yī)學成像的藥物中的應用中 式m是0或1 ；』和丄各自獨立表示單鍵或雙鍵；R27、R30、R31、R32、R33和R34獨立選自氫，任選取代的烷基和成像部分； R28存在時，其選自氫和任選取代的烷基，條件是▲是雙鍵時，R28不存在； R29存在時，其是任選取代的烷基，條件是4是雙鍵時，R29不存在；
68.具有式⑴所示結(jié)構(gòu)的造影劑在制備成像中靜脈內(nèi)應用的藥物中的應用中 式m是O或1 ；^和丄各自獨立表示單鍵或雙鍵；R27、R30、R31、R32、R33和R34獨立選自氫，任選取代的烷基和成像部分； R28存在時，其選自氫和任選取代的烷基，條件是是雙鍵時，R28不存在；R29存在時，其是任選取代的烷基，條件是是雙鍵時，R29不存在；
69.具有式⑴所示結(jié)構(gòu)的造影劑在制備將顯像劑遞送至腫瘤的藥物中的應用中 式
全文摘要
本發(fā)明部分涉及使中樞神經(jīng)系統(tǒng)或癌癥成像的化合物和方法，其包括將包含結(jié)合MC-1的化合物和成像部分的造影劑給予對象并采用診斷成像掃描該對象。
文檔編號A61P35/00GK102014969SQ200980115704
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者D·S·凱斯比爾, J·拉澤瓦特斯基, M·于, M·卡根, S·P·羅賓遜 申請人:蘭休斯醫(yī)療成像公司