專(zhuān)利名稱：用于醫(yī)學(xué)治療的在惡性腫瘤細(xì)胞中誘發(fā)細(xì)胞凋亡的系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及動(dòng)物和人類(lèi)的體表和體內(nèi)的確定癌癥的醫(yī)學(xué)療法，所述療法是通過(guò)對(duì) 細(xì)胞內(nèi)通信系統(tǒng)進(jìn)行重新編程以引起細(xì)胞死亡從而使所述癌癥因細(xì)胞凋亡而失去功能來(lái) 達(dá)成。最具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及電子系統(tǒng)的應(yīng)用，所述電子系統(tǒng)能夠獲取、檢測(cè)并記錄組織 或形成為惡性腫瘤島或簇的癌細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)模擬信號(hào)。然后，細(xì)胞信號(hào)經(jīng)重新編程用以重 新傳播或傳輸至癌癥中，從而使細(xì)胞過(guò)程受到損壞并失能或使細(xì)胞過(guò)程觸發(fā)細(xì)胞凋亡(程 序化細(xì)胞死亡)。本發(fā)明是2009年1月12日申請(qǐng)的共同待決國(guó)際申請(qǐng)案第PCT/US 2009/030701 號(hào)中所揭示的發(fā)明的改良，其揭示內(nèi)容以引用方式并入本文中。
背景技術(shù)：
所有人類(lèi)和動(dòng)物均由細(xì)胞構(gòu)成。細(xì)胞是生命最小的基本單元。細(xì)胞是能夠執(zhí)行界 定生命的所有過(guò)程的最小的活結(jié)構(gòu)。所有細(xì)胞均具有電過(guò)程和化學(xué)過(guò)程。大多數(shù)細(xì)胞還具 有電通信系統(tǒng)以操作細(xì)胞。人體是由可能代表大約300種細(xì)胞類(lèi)型的大約100萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞 組成。每種細(xì)胞類(lèi)型執(zhí)行特定功能，例如操作肌肉、腺體和生命器官。此外，由稱為神經(jīng)元 的通信細(xì)胞構(gòu)成的神經(jīng)提供電調(diào)節(jié)信號(hào)來(lái)操作并調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)大量的功能活性以維持內(nèi)穩(wěn) 態(tài)(生命平衡)。正常細(xì)胞是通過(guò)使相似細(xì)胞由有絲分裂過(guò)程而增殖的細(xì)胞周期來(lái)進(jìn)行增殖，在所 述有絲分裂過(guò)程中，單個(gè)細(xì)胞分化并隨后分裂成兩個(gè)子細(xì)胞，所述子細(xì)胞是母細(xì)胞的精確 復(fù)制。正常細(xì)胞通過(guò)有絲分裂進(jìn)行增殖的次數(shù)會(huì)有所限制。另一方面，癌細(xì)胞在其整個(gè)生 命中大約以每半小時(shí)進(jìn)行一次完整有絲分裂的速率進(jìn)行快速增殖。特性細(xì)胞(例如圖1中所繪示的細(xì)胞)由將內(nèi)部結(jié)構(gòu)和操作細(xì)胞器與細(xì)胞外部環(huán) 境隔開(kāi)的薄質(zhì)膜包圍。所述膜的一部分以極其放大的方式展示于圖2中。其容納并保護(hù)細(xì) 胞的內(nèi)含物。質(zhì)膜由雙層磷脂和粘附或嵌入其中的各種蛋白質(zhì)組成。質(zhì)膜是允許營(yíng)養(yǎng)物、離子、水和其它物質(zhì)通過(guò)并進(jìn)入細(xì)胞的半透性結(jié)構(gòu)。其還為廢 物提供排出途徑并且提供多種分子的功能性雙向通路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞化學(xué)性質(zhì)。細(xì)胞膜的主要 目的是提供含有活細(xì)胞內(nèi)所有過(guò)程和組份的屏障并且同時(shí)阻止不期望的物質(zhì)侵入或進(jìn)入 細(xì)胞。由于細(xì)胞具有電化學(xué)性，因此質(zhì)膜是生成代謝操作和其它操作的細(xì)胞電信號(hào)的部 位并且用作與其它細(xì)胞(尤其是相似類(lèi)型的細(xì)胞)進(jìn)行通信、轉(zhuǎn)發(fā)和接收信號(hào)的工具。細(xì) 胞核和質(zhì)膜通過(guò)電信號(hào)來(lái)進(jìn)行通信。細(xì)胞核決定細(xì)胞如何發(fā)揮功能并且也決定細(xì)胞和其內(nèi)含物的構(gòu)造。質(zhì)膜可利用電信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)開(kāi)放通路和離子通道，從而允許化學(xué)品的攝入以及 細(xì)胞廢物的流出。細(xì)胞膜經(jīng)相對(duì)較厚的多糖包被覆蓋，所述多糖包被由細(xì)胞設(shè)計(jì)并產(chǎn)生來(lái)對(duì)細(xì)胞進(jìn) 行保護(hù)并且允許其被識(shí)別。細(xì)胞核參與膜防御特性的形成。在癌細(xì)胞中，多糖包被可產(chǎn)生 負(fù)電表面電荷，從而排斥機(jī)體免疫系統(tǒng)。細(xì)胞膜調(diào)節(jié)物質(zhì)在細(xì)胞中的流入和流出。其還可檢測(cè)外部信號(hào)并調(diào)介其它細(xì)胞間 的相互作用。安裝于外表面上的膜碳水化合物起到細(xì)胞標(biāo)記的功能，從而使得細(xì)胞可將自 身與其它細(xì)胞進(jìn)行區(qū)別。質(zhì)膜含有產(chǎn)生電能并形成細(xì)胞通信信號(hào)的位點(diǎn)。這些信號(hào)是通過(guò)細(xì)胞骨架(其作 用類(lèi)似于導(dǎo)線)來(lái)傳輸以調(diào)節(jié)并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的代謝過(guò)程和功能過(guò)程。細(xì)胞骨架(其一部分以放大方式展示于圖3中)維持所有細(xì)胞的內(nèi)部形狀。其類(lèi) 似于為電化學(xué)定時(shí)反應(yīng)提供強(qiáng)度和內(nèi)部區(qū)域的測(cè)地線結(jié)構(gòu)。值得注意的是，細(xì)胞骨架通過(guò) 中間纖維延伸至其它細(xì)胞中并與其細(xì)胞骨架建立聯(lián)接(參見(jiàn)圖4B)以維持并形成與毗鄰細(xì) 胞的通信聯(lián)接。細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)是由空心微管、實(shí)心微絲和實(shí)心中間纖維網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。細(xì)胞骨 架錨定于質(zhì)膜中并用作傳輸細(xì)胞通信信號(hào)的“線路”。細(xì)胞骨架是由也見(jiàn)于肌肉結(jié)構(gòu)中的肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白構(gòu)成。細(xì)胞骨架還控制使 細(xì)胞器懸浮的流體和半流體的細(xì)胞溶膠循環(huán)。細(xì)胞器是細(xì)胞的功能性實(shí)體，其制造并分配 細(xì)胞存活所必需的細(xì)胞產(chǎn)物和過(guò)程。個(gè)別細(xì)胞通過(guò)電過(guò)程和化學(xué)過(guò)程來(lái)進(jìn)行自我操作以維持生命并執(zhí)行構(gòu)建給定細(xì) 胞的功能。癌細(xì)胞具有不同于正常細(xì)胞的電信號(hào)。細(xì)胞在質(zhì)膜內(nèi)生成其電能和通信信號(hào)。所述膜還與相同類(lèi)型的毗鄰細(xì)胞具有電連 接，從而可達(dá)成一致的信息轉(zhuǎn)移。如圖4A-4D中所展示，細(xì)胞通信是電通信和化學(xué)通信二者。為了理解電細(xì)胞信號(hào) 所進(jìn)行的科學(xué)工作很少，這主要是因?yàn)槿狈τ糜跈z測(cè)、記錄并重傳微小細(xì)胞波形的電子設(shè) 備。以下是用于細(xì)胞質(zhì)和關(guān)鍵細(xì)胞細(xì)胞器的有用術(shù)語(yǔ)細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核細(xì)胞質(zhì)，可能相當(dāng)類(lèi)似于凝膠的流體，其包圍視為細(xì)胞器的細(xì)胞 核。細(xì)胞核含有DNA遺傳信息且因此控制細(xì)胞活動(dòng)和其結(jié)構(gòu)性質(zhì)二者。如圖1中所展示， 細(xì)胞核為球形并且由雙膜(核膜和外膜)包圍，所述雙膜由允許材料和物質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行 交換的大量孔貫穿。線粒體一種重要的細(xì)胞器是用作細(xì)胞發(fā)電站的線粒體。其為用作細(xì)胞呼吸的桿 狀或卵形結(jié)構(gòu)。許多線粒體散布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)并根據(jù)細(xì)胞質(zhì)的流動(dòng)而移動(dòng)，如圖1和3所展 示。作為生物燃料產(chǎn)生的產(chǎn)物稱為三磷酸腺苷(ATP)。ATP的產(chǎn)生源于蛋白質(zhì)、脂肪和碳水 化合物的加工。根據(jù)需要，細(xì)胞通信系統(tǒng)可將ATP供應(yīng)給需要此生物燃料的其它細(xì)胞器以 提供加工能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER) :ER是形成通道的膜網(wǎng)絡(luò)，其利用其管狀和泡狀結(jié)構(gòu)交織于細(xì)胞質(zhì)中 以制造各種分子。所述系統(tǒng)上散布有用于合成蛋白質(zhì)的稱為核糖體的小顆粒狀結(jié)構(gòu)。光滑 ER產(chǎn)生脂肪化合物并使某些化學(xué)品(例如醇)或所檢測(cè)不期望的化學(xué)品(例如殺蟲(chóng)劑)失 活。粗糙ER產(chǎn)生并修飾蛋白質(zhì)并且將其存儲(chǔ)起來(lái)，直到被細(xì)胞通信系統(tǒng)報(bào)告以將其發(fā)送至需要所述物質(zhì)的細(xì)胞器為止。除紅細(xì)胞(紅血細(xì)胞)以外，人類(lèi)中的所有細(xì)胞均具有內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)。高爾基器高爾基器由高爾基體組成，所述高爾基體位于細(xì)胞核附近并且由相互 上下堆疊在一起的扁平膜組成，像堆疊的硬幣一樣。高爾基器對(duì)由ER產(chǎn)生的蛋白質(zhì)和脂肪 進(jìn)行分選和修飾，此后其根據(jù)需要將這些蛋白質(zhì)和脂肪包圍并包裹在膜狀小泡中，因此這 些蛋白質(zhì)和脂肪可在細(xì)胞內(nèi)到處移動(dòng)。同樣存在以下過(guò)程收集細(xì)胞廢物以便通過(guò)質(zhì)膜中 的孔道從細(xì)胞排出至細(xì)胞外空間中。溶酶體溶酶體是細(xì)胞的消化系統(tǒng)。其含有大量的酸、酶和磷酸鹽來(lái)分解已進(jìn)入細(xì) 胞的微生物和其它不期望的物質(zhì)。其還消化并再利用衰老的細(xì)胞器以形成新的細(xì)胞結(jié)構(gòu)或 部分。核糖體核糖體是用以合成細(xì)胞蛋白質(zhì)的大量分布于細(xì)胞四處的微小的球形細(xì)胞 器。其還產(chǎn)生用于蛋白質(zhì)制造的氨基酸鏈。核糖體在細(xì)胞核內(nèi)在核仁水平下產(chǎn)生并隨后釋 放至細(xì)胞質(zhì)中。在具有導(dǎo)致形成缺陷細(xì)胞的出生缺陷型畸變?nèi)旧w和異?；虻恼＜?xì)胞中會(huì) 發(fā)生癌癥，所述缺陷細(xì)胞表現(xiàn)嚴(yán)重的有絲分裂(細(xì)胞分裂)障礙。癌化細(xì)胞的延伸是通過(guò) 失控地分裂成相似子細(xì)胞來(lái)進(jìn)行不斷地增殖。癌細(xì)胞可每30分鐘進(jìn)行不斷地增殖。當(dāng)細(xì)胞變成惡性后，其電通信信號(hào)會(huì)發(fā)生變 化。在正常但有缺陷的細(xì)胞變得癌化時(shí)，其必將生成一群與其先前正常細(xì)胞的職責(zé)和 命運(yùn)無(wú)關(guān)的相似癌細(xì)胞。許多因素可觸發(fā)可能變得癌化的有缺陷的正常細(xì)胞，例如吸煙、化 學(xué)品、病毒、輻射或其它影響。已經(jīng)受惡性變化的正常細(xì)胞可產(chǎn)生癌細(xì)胞。癌細(xì)胞通過(guò)分裂(包括細(xì)胞核)成兩個(gè)子細(xì)胞而繼續(xù)增殖，所述子細(xì)胞自身分裂 并生長(zhǎng)為成熟癌細(xì)胞并且隨后再次分裂。這就是產(chǎn)生子細(xì)胞的有絲分裂的分裂過(guò)程，其最 終擴(kuò)大成巨大的細(xì)胞集群，從而形成腫瘤。細(xì)胞可通過(guò)稱為轉(zhuǎn)移的過(guò)程到達(dá)其它遠(yuǎn)距離部 位。當(dāng)所述轉(zhuǎn)移過(guò)程進(jìn)行時(shí)，癌癥會(huì)擴(kuò)展到重要的機(jī)體部分并且一般預(yù)示著患者具有較差 的總體結(jié)果。癌細(xì)胞是不受調(diào)節(jié)的、紊亂的并且參與極其快速的有絲分裂。當(dāng)產(chǎn)生足夠癌 細(xì)胞時(shí)，這些癌細(xì)胞會(huì)形成較大腫瘤，從而干擾附近正常細(xì)胞的職責(zé)和營(yíng)養(yǎng)。癌癥以復(fù)雜的方式來(lái)進(jìn)行損壞，包括壓迫或扭曲器官、血管和神經(jīng)以及滲入骨、大 腦和肌肉中。癌細(xì)胞群連接在一起并且特征為在惡性腫瘤內(nèi)各細(xì)胞內(nèi)部和之間的互連電通 信系統(tǒng)。癌細(xì)胞絕不會(huì)發(fā)揮任何有助于機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)(生命平衡)的功能。癌細(xì)胞已產(chǎn)生通 過(guò)若干手段來(lái)排斥人體免疫系統(tǒng)的多種方式，所述手段包括在質(zhì)膜外表面上建立由癌細(xì)胞 自身產(chǎn)生的電屏蔽。機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)不能像其在攻擊侵入性細(xì)菌或病毒或甚至已受損 的功能障礙細(xì)胞那樣有效地攻擊癌癥。盡管人們可能認(rèn)為許多癌細(xì)胞由于健全癌細(xì)胞的永生性質(zhì)而不易發(fā)生或不能進(jìn) 行程序化細(xì)胞死亡，但這是不對(duì)的。如果癌細(xì)胞失去細(xì)胞通信能力或經(jīng)歷細(xì)胞通信能力的 變化從而改變其內(nèi)部信號(hào)傳導(dǎo)能力，那么就可以像破壞正常細(xì)胞一樣來(lái)破壞癌細(xì)胞。很有 可能的是，一些健全癌細(xì)胞起初可抵抗使其內(nèi)部通信系統(tǒng)混雜的信號(hào)。但對(duì)治療信號(hào)進(jìn)行 重新編程最終可切斷細(xì)胞電系統(tǒng)。人們相信靶定細(xì)胞不能抵抗重新編程的破壞性代碼的效 應(yīng)，所述編碼從外部直接遞送至質(zhì)膜中或穿過(guò)質(zhì)膜，從而使混雜治療信號(hào)到達(dá)細(xì)胞核。
天生具有顯著缺陷或遭受DNA損傷的癌細(xì)胞一般會(huì)死亡并且易被免疫系統(tǒng)吞噬 并吞食。盡管尚無(wú)先前技術(shù)嘗試達(dá)成對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)通信系統(tǒng)進(jìn)行重新編程，但已有人 進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)通過(guò)使用1. 5千伏至2. 5千伏以微秒脈沖誘發(fā)的溶胞機(jī)制在細(xì)胞壁中進(jìn)行 打孔來(lái)排出細(xì)胞質(zhì)并因此來(lái)殺死細(xì)胞。然而，這是一種繁瑣的逐一細(xì)胞過(guò)程。正如正常細(xì)胞一樣，癌細(xì)胞具有復(fù)雜的細(xì)胞壁質(zhì)膜，從而可使期望的營(yíng)養(yǎng)物和電 解離子進(jìn)入細(xì)胞中并將細(xì)胞內(nèi)的廢物和某些離子排泄或排放到細(xì)胞外空間中。離子穿過(guò)細(xì) 胞膜生成或產(chǎn)生流經(jīng)膜的電流。癌細(xì)胞膜是細(xì)胞內(nèi)電能的來(lái)源，所述細(xì)胞內(nèi)電能操作細(xì)胞 內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。質(zhì)膜解剖構(gòu)造已發(fā)展成為電能發(fā)生器，所述電能發(fā)生器形成為操作具 體細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)模式。癌細(xì)胞的信號(hào)特性不同于在非惡性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的信號(hào)特性。當(dāng)癌 細(xì)胞以遺傳方式自正常細(xì)胞形成時(shí)，信號(hào)傳導(dǎo)經(jīng)改變以進(jìn)行無(wú)限增殖并在質(zhì)膜上的多糖包 被外壁覆蓋層內(nèi)建立強(qiáng)負(fù)電荷以保護(hù)癌細(xì)胞免受機(jī)體自身免疫系統(tǒng)的侵襲。質(zhì)膜中生成的電能形成信號(hào)并將其轉(zhuǎn)移至細(xì)胞骨架微絲的緊密粘附物上。所述通 信能通過(guò)細(xì)胞骨架遍布整個(gè)細(xì)胞，所述細(xì)胞骨架既用作物理支撐結(jié)構(gòu)(用以定位細(xì)胞過(guò)程 的一系列架和鉤)，還用作賦予電信號(hào)以功能性途徑的一種線網(wǎng)絡(luò)。惡性細(xì)胞操作經(jīng)調(diào)節(jié)、 開(kāi)啟或關(guān)閉并與化學(xué)區(qū)域組合以起始電化學(xué)反應(yīng)。電信號(hào)傳導(dǎo)能呈現(xiàn)以下模式不僅在給 定細(xì)胞內(nèi)而且在整個(gè)腫瘤內(nèi)從一個(gè)細(xì)胞到其它細(xì)胞提供通信系統(tǒng)。所述細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間的 電流組合通過(guò)以遺傳方式引入的經(jīng)編碼操作和通信信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)像管弦樂(lè)隊(duì)演奏和聲一 樣發(fā)揮作用。通信系統(tǒng)從活細(xì)胞發(fā)展成為一種指令性和指導(dǎo)系統(tǒng)，其職責(zé)尤其可決定并指 令所選細(xì)胞轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)距離部位以建立新的惡性細(xì)胞群。通信系統(tǒng)還能向附近血管發(fā)出信號(hào) 以生成直接進(jìn)入腫瘤中的額外或較大的動(dòng)脈，隨后較小動(dòng)脈分支將進(jìn)行出芽并將含氧血液 帶入需要所述營(yíng)養(yǎng)的腫瘤簇部分。此過(guò)程稱為血管發(fā)生。首先且絕對(duì)地，包括惡性細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞均具有內(nèi)部信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)構(gòu)來(lái)協(xié)調(diào)其 所有生命過(guò)程并因此保持存活狀態(tài)。細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)能力的存在使得相似細(xì)胞 可一起發(fā)揮作用。一個(gè)實(shí)例是構(gòu)成腎上腺(位于各腎頂部上)的所有或大多數(shù)細(xì)胞因響應(yīng) 察覺(jué)到的恐懼事件而協(xié)調(diào)電釋放腎上腺素。腎上腺素的釋放發(fā)生在眼和/或聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)已感 覺(jué)到主要的危險(xiǎn)并將快速傳入的信號(hào)傳輸至腦干和邊緣系統(tǒng)且最具體來(lái)說(shuō)杏仁核(其中 集中進(jìn)行恐懼管理)時(shí)。一旦檢測(cè)到引起恐懼的危險(xiǎn)，電傳出信號(hào)將迅速到達(dá)腎上腺并發(fā) 出將腎上腺素分泌至血流中的信號(hào)以使整個(gè)機(jī)體處于緊急警覺(jué)狀態(tài)。機(jī)體現(xiàn)在已準(zhǔn)備好對(duì) 抗危險(xiǎn)或嘗試逃避危險(xiǎn)，其均由腦部對(duì)可能引起恐懼的事件所做出的評(píng)估來(lái)決定。除了實(shí) 際制造并釋放腎上腺素化學(xué)刺激劑自身以外，并不使用化學(xué)轉(zhuǎn)換來(lái)達(dá)成所有這些目的。從 感覺(jué)到危險(xiǎn)到做出決定、到刺激腎上腺素及到發(fā)出將腎上腺素釋放到循環(huán)血流中的信號(hào)的 一切幾乎是在瞬間發(fā)生的，并且完全僅由電信號(hào)實(shí)施?；瘜W(xué)信號(hào)傳導(dǎo)由于反應(yīng)速度太慢而 無(wú)法對(duì)危急的緊急情況做出反應(yīng)。由于預(yù)先指定的信號(hào)輸入和途徑，因此只有正確的細(xì)胞 參與緊急情況。相鄰腎臟在緊急情況中所起作用很小。腎上腺的許多細(xì)胞經(jīng)協(xié)調(diào)以同時(shí)分 泌腎上腺素，從而使得可產(chǎn)生正確量的腎上腺素來(lái)使整個(gè)機(jī)體警覺(jué)。以上情形成功的以閃 電般的速度在大量細(xì)胞之間建立細(xì)胞神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)通信。消化停止，并且血流進(jìn)入肌肉中 以為機(jī)能和速度供氧且大腦的意識(shí)處于高度防御警覺(jué)狀態(tài)并停止所有先前的思考和活動(dòng) 以應(yīng)對(duì)危險(xiǎn)。初始癌細(xì)胞以正常細(xì)胞開(kāi)始，但其隨后產(chǎn)生染色體和/或遺傳混沌，從而驅(qū)使其向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化。盛行的癌癥理論認(rèn)為重要調(diào)節(jié)基因的突變干擾了對(duì)必定變成惡性的細(xì)胞 的正?？刂啤Ｋ隼碚摬⒉幌嘈旁谠S多癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的實(shí)際染色體的損壞性變化?；?、 破損或彎曲的染色體使成千上萬(wàn)的基因一同失去平衡并且足以觸發(fā)細(xì)胞不穩(wěn)定性，從而導(dǎo) 致嚴(yán)重的遺傳關(guān)閉并促使所謂的正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞。盡管癌細(xì)胞保留其電化學(xué)信號(hào) 傳導(dǎo)和操作系統(tǒng)(當(dāng)各細(xì)胞為正常細(xì)胞時(shí)存在)，但在癌化期間癌細(xì)胞會(huì)以新的方式對(duì)其 細(xì)胞機(jī)構(gòu)進(jìn)行重排以斷開(kāi)其與毗鄰正常細(xì)胞的通信能力并開(kāi)始快速增殖更多的癌性細(xì)胞， 所述癌性細(xì)胞隨后連接以只在其自身轉(zhuǎn)化的惡性物質(zhì)內(nèi)進(jìn)行通信。有趣的是，與未受影響的正常細(xì)胞毗鄰的第一癌細(xì)胞有時(shí)并未連線到腫瘤的其余 部分并且用作將快速形成的腫瘤與毗鄰的正常細(xì)胞分隔開(kāi)的屏障?？赡艿兀@些經(jīng)歷癌化 的第一層細(xì)胞只是從惡性到正常的分界線并且可能不必參與或者僅部分地參與細(xì)胞的命 令和控制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)內(nèi)的通信且因此需要較低的通信能力。隨后形成的細(xì)胞在毗鄰細(xì)胞 壁之間產(chǎn)生橋?；ミB通信系統(tǒng)并且完全參與腫瘤范圍的信號(hào)傳導(dǎo)。如果沒(méi)有功能性電信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)構(gòu)來(lái)操作沿細(xì)胞骨架有序排列的電化學(xué)過(guò)程，則正 常細(xì)胞和惡性細(xì)胞二者均不能存活。細(xì)胞骨架提供一定柔性的測(cè)地線樣框架以維持細(xì)胞 形狀，為化學(xué)和電化學(xué)過(guò)程提供擱架空間(shelf space)或吊架(hanger)，并在細(xì)胞內(nèi)為 細(xì)胞器、細(xì)胞核和蛋白質(zhì)制造元件留出空間。細(xì)胞質(zhì)提供水分和營(yíng)養(yǎng)物并用作細(xì)胞內(nèi)的運(yùn) 輸機(jī)構(gòu)。存在引起液體或凝膠樣細(xì)胞質(zhì)定向移動(dòng)的胞質(zhì)運(yùn)動(dòng)過(guò)程，其可作為局部運(yùn)輸半浮 動(dòng)細(xì)胞器(功能性細(xì)胞組份)的一種方式。同樣，此使得這些浮動(dòng)結(jié)構(gòu)在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)到處移 動(dòng)，從而通過(guò)定位并附著至細(xì)胞骨架的不移動(dòng)結(jié)構(gòu)之間的某種通信聯(lián)接進(jìn)行連接。此外，由 于這些浮動(dòng)結(jié)構(gòu)處于各個(gè)極靠近的位置從而可達(dá)成交互式信號(hào)傳導(dǎo)交換，因而其可與細(xì)胞 膜、細(xì)胞核和其它細(xì)胞器接觸。細(xì)胞骨架是由中間纖維組成并構(gòu)成，所述中間纖維提供內(nèi)部結(jié)構(gòu)以維持細(xì)胞形狀 并與質(zhì)膜接觸，從而使得可對(duì)所述膜內(nèi)產(chǎn)生的信號(hào)進(jìn)行分配。此絲狀結(jié)構(gòu)用來(lái)為電信號(hào)提 供一種線路系統(tǒng)，以傳播到化學(xué)過(guò)程部位從而協(xié)調(diào)正常和癌性細(xì)胞二者中的細(xì)胞生命職 責(zé)。細(xì)胞骨架中間纖維是由與具有電性質(zhì)的肌肉結(jié)構(gòu)類(lèi)似的復(fù)合物組成。細(xì)胞骨架具有柔 性，從而可吸收在所有的多細(xì)胞有機(jī)體中發(fā)生移動(dòng)效應(yīng)。如果需要，通過(guò)細(xì)胞骨架傳播的信 號(hào)最可能起始并終止化學(xué)反應(yīng)。此外，根據(jù)某種調(diào)度或定時(shí)或響應(yīng)某一事件或指令，電信號(hào) 可能沿絲狀網(wǎng)絡(luò)表面而不是在中心框架內(nèi)跳躍并傳播。以遺傳方式產(chǎn)生的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)可 視為替代操作細(xì)胞的大腦的一種簡(jiǎn)化的細(xì)胞神經(jīng)系統(tǒng)。細(xì)胞核可具有某種指令性途徑，所 述途徑可幫助癌細(xì)胞存活并成為總腫瘤結(jié)構(gòu)的一員。細(xì)胞核也可提供信號(hào)以釋放指定細(xì)胞 來(lái)執(zhí)行轉(zhuǎn)移。通過(guò)電信號(hào)轉(zhuǎn)換和傳輸以重新安排細(xì)胞職責(zé)可使細(xì)胞核與細(xì)胞內(nèi)的所有系統(tǒng) 建立聯(lián)系。通過(guò)輸入和事件以代表一種細(xì)胞智能的方式來(lái)改變信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在癌化過(guò)程中，細(xì)胞變得更具電負(fù)性，無(wú)疑發(fā)生了遺傳介導(dǎo)。癌細(xì)胞似乎對(duì)細(xì)胞膜 進(jìn)入孔道進(jìn)行了重建從而使得可比相同尺寸的非癌性細(xì)胞輸入更多的鈉和糖。質(zhì)膜內(nèi)壁層 和外壁層之間的電勢(shì)用作一種電池或固態(tài)發(fā)生器來(lái)供應(yīng)操作包括癌細(xì)胞在內(nèi)的個(gè)別細(xì)胞 的動(dòng)力。人們相信在癌化過(guò)程期間，在通信系統(tǒng)內(nèi)存在關(guān)于細(xì)胞如何運(yùn)作的重新編程。在整個(gè)細(xì)胞內(nèi)部，細(xì)胞骨架中間纖維在其連接點(diǎn)處交織或鉤連在一起，從而使得 總體細(xì)胞結(jié)構(gòu)可進(jìn)行伸屈。重要的是，如圖4B中所展示，中間纖維繼續(xù)凸出穿過(guò)橋粒，從而 可連接至相鄰癌細(xì)胞。在橋粒內(nèi)發(fā)生的對(duì)細(xì)胞壁的此刺穿使得可自相鄰細(xì)胞發(fā)送并接收信號(hào)。在給定癌性細(xì)胞質(zhì)膜的不同方位上可具有若干個(gè)橋粒連接，從而使其可在上方、下方和 側(cè)面連接細(xì)胞并與所有細(xì)胞進(jìn)行通信。在替代方式中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或傳輸可進(jìn)行其它類(lèi)型的 細(xì)胞粘附。每個(gè)細(xì)胞都是其所屬生命的一個(gè)單元并且能夠達(dá)成某種簡(jiǎn)單的原始推理或有序 處理以及與其相鄰相類(lèi)細(xì)胞的通信。除作為屏障細(xì)胞外，人們相信非橋粒連接細(xì)胞也可變成將釋放來(lái)轉(zhuǎn)移的細(xì)胞，但 無(wú)人對(duì)此作出肯定。一些細(xì)胞不具有橋粒細(xì)胞間連接，而是由緊密接合或中間功能機(jī)構(gòu)裝 配而成。人們還不了解，細(xì)胞骨架連接是作為與毗鄰細(xì)胞的通信聯(lián)接來(lái)接觸其它類(lèi)型的細(xì) 胞黏附點(diǎn)還是在中間橋粒中建立過(guò)渡性連接。預(yù)計(jì)所有鄰近癌細(xì)胞可能都能進(jìn)行相互通 信。但細(xì)胞間通信的程度可能會(huì)有所不同。人們懷疑即將轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞一定已經(jīng)做好從腫 瘤簇分裂出來(lái)的準(zhǔn)備。當(dāng)細(xì)胞準(zhǔn)備轉(zhuǎn)移時(shí)，其將變得更有壓縮性。推測(cè)起來(lái)，這是癌細(xì)胞脫 離腫瘤以便通過(guò)淋巴或血管系統(tǒng)傳播至別處以建立新的癌癥群的過(guò)程的一個(gè)準(zhǔn)備部分。人們還不了解，當(dāng)橋粒連接不起作用時(shí)，信號(hào)是如何到達(dá)其它細(xì)胞的?？赡芷渌?lèi) 型的細(xì)胞壁連接至少允許傳遞電指令，例如釋放以運(yùn)行并轉(zhuǎn)移或增殖或甚至確定整個(gè)腫瘤 中是否可獲得足夠的血液供應(yīng)。人們相信電信號(hào)在中間纖維表面上傳播并到達(dá)化學(xué)過(guò)程并且可能引發(fā)或激發(fā)有 助于增殖、蛋白質(zhì)產(chǎn)生或代謝活性的反應(yīng)。沒(méi)有電活動(dòng)，則細(xì)胞不能發(fā)揮功能。盡管細(xì)胞生 物學(xué)家對(duì)此有所了解，但其還沒(méi)有顯示出解決細(xì)胞的電組份如何真正工作的問(wèn)題的傾向或 能力。研究人員主要集中于解剖學(xué)識(shí)別和標(biāo)記和所存在的化學(xué)作用和反應(yīng)。此項(xiàng)工作已進(jìn) 行了 100多年。電子學(xué)時(shí)代連同其不斷發(fā)展的能力和容量已使得可實(shí)際地追蹤并研究細(xì)胞 中的電現(xiàn)象。細(xì)胞具有電區(qū)域，其一部分涉及到質(zhì)膜且一部分涉及到細(xì)胞核和其它細(xì)胞細(xì)胞 器。細(xì)胞骨架與細(xì)胞壁內(nèi)側(cè)連接并且用作在細(xì)胞周?chē)峙潆娡ㄐ诺耐緩健Ｔ趦?nèi)外細(xì)胞壁之 間存在膜電勢(shì)，從而提供指向細(xì)胞質(zhì)膜作為電能和信號(hào)形成來(lái)源的線索。細(xì)胞壁內(nèi)的組份 起到一種固態(tài)電池或模擬電發(fā)生器的功能。其可將離子從細(xì)胞外空間運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)并且如 果需要其可排放離子和廢物以維持期望的細(xì)胞性質(zhì)。在癌癥中，在癌化重構(gòu)期間，多糖包被 的電荷呈現(xiàn)負(fù)防御電荷以排斥機(jī)體免疫系統(tǒng)。不禁讓人想到以下問(wèn)題為什么在過(guò)去的100年里細(xì)胞生物學(xué)家集中于化學(xué)信號(hào) 傳導(dǎo)？通過(guò)顯微鏡，科學(xué)家已探尋到包括癌細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞的每個(gè)角落，以研究并試圖了 解正在發(fā)生的事。他們已能夠?qū)?xì)胞的解剖部分進(jìn)行命名并研究一些細(xì)胞骨架上發(fā)生的化 學(xué)反應(yīng)中的至少一些。但他們沒(méi)有進(jìn)行的是確定有關(guān)電組份或電信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)部?jī)?nèi)任一給 定位置的作用的任何事情。當(dāng)他們沒(méi)有獲得滿意答案時(shí)，他們只是轉(zhuǎn)向化學(xué)反應(yīng)解釋?zhuān)?dāng)考 慮到癌細(xì)胞從個(gè)體上來(lái)說(shuō)實(shí)在太小時(shí)，這一解釋本身是令人驚奇的。完整的通信細(xì)胞過(guò)程 如何出于所有實(shí)際目的進(jìn)行完全的操作仍然是謎。大學(xué)細(xì)胞研究人員和教學(xué)團(tuán)隊(duì)繼續(xù)逐步在細(xì)胞模型中研究化學(xué)反應(yīng)活性。還沒(méi)有 在實(shí)驗(yàn)室中證明真正涉及到電的個(gè)別細(xì)胞通信反應(yīng)。細(xì)胞生物學(xué)家能夠分析并確定尤其許 多細(xì)胞因子、鈉離子、鉀離子和鈣離子的存在。通過(guò)鈉和鉀離子的存在，可斷定正在進(jìn)行電 過(guò)程。在所有細(xì)胞信號(hào)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的火花信號(hào)(sparking signal)中總是涉及鈉。細(xì)胞 是微小的生命單元，需要多種準(zhǔn)備和各種各樣的顯微鏡才能對(duì)其進(jìn)行深入觀察和研究?？?慮到一個(gè)圓珠筆筆尖所占據(jù)的空間占據(jù)有60個(gè)至400個(gè)細(xì)胞，則可以想象到研究單個(gè)細(xì)胞是多少的困難。在17世紀(jì)期間，羅伯特胡克(Robert Hooke)開(kāi)始使用光學(xué)顯微鏡來(lái)研 究細(xì)胞。首先由恩斯特魯斯卡(Ernst Ruska)于1933年引入的電子顯微鏡使得能夠以高 達(dá)50，000倍放大率來(lái)探索細(xì)胞。由賓寧(Birmig)和羅雷爾(Rohrer) (IBM蘇黎士實(shí)驗(yàn)室 (IBM's Zurich laboratory))于1981年發(fā)明的隧道顯微鏡已使得研究單原子或亞原子顆 粒的想法成為可能，并且現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)始可能理解化學(xué)品是如何與電信號(hào)參與電化學(xué)過(guò)程以 形成信號(hào)和反應(yīng)的。關(guān)于科學(xué)家為什么沒(méi)有研究細(xì)胞電的某種原因是直到20世紀(jì)90年代才出現(xiàn)適 當(dāng)?shù)碾娮釉O(shè)備，其可檢測(cè)、記錄并允許這些超低功率、模擬且極快速的信號(hào)進(jìn)行傳輸以適當(dāng) 地研究其對(duì)細(xì)胞過(guò)程的作用。由于細(xì)胞和生物化學(xué)家太過(guò)執(zhí)著于化學(xué)反應(yīng)是細(xì)胞的通信方 法的概念，因此他們從未探討將電活動(dòng)與化學(xué)作為搭檔來(lái)操縱細(xì)胞生命。操作和快速增殖 細(xì)胞內(nèi)有大量電化學(xué)過(guò)程。所有癌細(xì)胞均具有電過(guò)程來(lái)維持代謝和質(zhì)膜操作以及細(xì)胞間和 細(xì)胞內(nèi)的通信活動(dòng)。本發(fā)明者懷疑所有健全癌細(xì)胞均具有不斷運(yùn)行的電過(guò)程。神經(jīng)元具有 電信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程和細(xì)胞電過(guò)程，因?yàn)樗鼈兩婕暗酵ㄟ^(guò)神經(jīng)轉(zhuǎn)發(fā)神經(jīng)代碼來(lái)操作機(jī)體系統(tǒng)。 癌細(xì)胞具有內(nèi)部電操作過(guò)程，所述過(guò)程涉及到對(duì)個(gè)別細(xì)胞內(nèi)的代謝活性進(jìn)行保護(hù)、再生并 操作以及內(nèi)部通信和與毗鄰細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)。還有可能的是，癌細(xì)胞能夠與附近血管進(jìn)行 通信以鼓勵(lì)其延伸出到達(dá)癌細(xì)胞簇的新血管連接，從而供應(yīng)更多的氧和營(yíng)養(yǎng)。生命以細(xì)胞形式發(fā)揮功能需要“最低信息”，所述細(xì)胞形式“了解”其環(huán)境需要和職 責(zé)。細(xì)胞系統(tǒng)完全受到一組電信號(hào)的控制和調(diào)節(jié)，所述電信號(hào)與從哺乳動(dòng)物生命開(kāi)始就一 直存在的天然電消息相同或相似。存在兩種信號(hào)，其中一種信號(hào)要求器官執(zhí)行其功能，而另 一種信號(hào)則報(bào)告給大腦一種關(guān)于功能發(fā)揮情況的狀態(tài)報(bào)告。事實(shí)上，大腦同時(shí)協(xié)調(diào)著所有 器官并確保機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)(生命平衡)情況正常。細(xì)胞或癌細(xì)胞還具有一種反饋機(jī)構(gòu)來(lái)確保 代謝、食物穿過(guò)質(zhì)膜的細(xì)胞運(yùn)輸、以及細(xì)胞廢物的排泄連同增殖、轉(zhuǎn)移性細(xì)胞釋放和細(xì)胞器 在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的移動(dòng)也可根據(jù)一種宏大的操作方案來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。盡管細(xì)胞不具有大腦，但其 具有感受器和反饋機(jī)構(gòu)，從而向細(xì)胞提供簡(jiǎn)單的意識(shí)并允許進(jìn)行決定過(guò)程。細(xì)胞信號(hào)以指 令和狀態(tài)消息集存在以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供通過(guò)引起細(xì)胞凋亡來(lái)治療癌癥的方法，其中所述癌癥是已知種類(lèi)的惡 性細(xì)胞之一。所述方法包括以下步驟測(cè)定癌癥種類(lèi)，和隨后對(duì)所述癌癥施加混雜電信號(hào)， 其是通過(guò)接觸或刺穿所述癌癥的至少一個(gè)細(xì)胞的質(zhì)膜和施加所述混雜電信號(hào)以引起細(xì)胞 凋亡來(lái)進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選形式，混雜電信號(hào)是通過(guò)測(cè)定在所述種類(lèi)癌癥中發(fā)現(xiàn)的駐留電信 號(hào)并且隨后對(duì)駐留電信號(hào)進(jìn)行修改以形成混雜電信號(hào)來(lái)產(chǎn)生。通過(guò)小于約2伏的電壓和小 于約70微安的電流來(lái)施加混雜電信號(hào)。通過(guò)依木路斯(imulus)來(lái)施加信號(hào)，其中所述依 木路斯優(yōu)選地包含多個(gè)碳納米管。根據(jù)所治療癌癥腫瘤的尺寸，可能需要對(duì)混雜電信號(hào)施加多次。因此，本發(fā)明還包 括同時(shí)或以定時(shí)間隔對(duì)間隔的多個(gè)癌細(xì)胞施加混雜電信號(hào)。
包含本發(fā)明最好方式的實(shí)例的以下說(shuō)明結(jié)合附圖更詳細(xì)闡述本發(fā)明，其中圖1是特性細(xì)胞的示意圖，圖2是圖1細(xì)胞的一部分質(zhì)膜的極其放大的視圖，圖3是圖1細(xì)胞的一部分細(xì)胞骨架的極其放大的視圖，圖4A是毗鄰細(xì)胞的細(xì)胞連接的示意圖，圖4B是橋粒連接的示意圖，圖4C是縫隙接合細(xì)胞連接的示意圖，圖4D是緊密接合細(xì)胞連接的示意圖，圖5是本發(fā)明系統(tǒng)的示意圖，所述系統(tǒng)用于測(cè)定在癌癥中發(fā)現(xiàn)的駐留電信號(hào)、產(chǎn) 生混雜電信號(hào)并對(duì)癌癥施加所述信號(hào)，且圖6是具有多個(gè)納米管或納米線的依木路斯治療頭或探針的示意圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供使癌細(xì)胞通信系統(tǒng)嚴(yán)重失能的系統(tǒng)和方法，所述通信系統(tǒng)調(diào)節(jié)對(duì)最重 要的細(xì)胞功能的操作。癌細(xì)胞的操作程序和能力是正常細(xì)胞通過(guò)癌化過(guò)程由遺傳發(fā)育而形 成，所述癌化過(guò)程根據(jù)將異常正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為完全成熟的惡性腫瘤的遺傳指令的刺激對(duì)化 學(xué)和電系統(tǒng)進(jìn)行重新調(diào)節(jié)以承擔(dān)活癌細(xì)胞自身的職責(zé)。本發(fā)明系統(tǒng)和方法的主要目的是通過(guò)使電和電化學(xué)過(guò)程失能而引起細(xì)胞死亡，所 述電和電化學(xué)過(guò)程對(duì)于細(xì)胞操作、增殖和通信至關(guān)重要。當(dāng)產(chǎn)生損害受損細(xì)胞前途的缺陷或功能障礙時(shí)，本發(fā)明觸發(fā)可能發(fā)生于所有細(xì)胞 體中的生物學(xué)程序化細(xì)胞死亡。一旦細(xì)胞通信系統(tǒng)的功能受到損壞和損害，則將觸發(fā)程序 性細(xì)胞死亡。所有癌癥信號(hào)在本質(zhì)上是模擬信號(hào)，因?yàn)樵谌祟?lèi)或動(dòng)物體內(nèi)沒(méi)有數(shù)字信號(hào)傳導(dǎo)能 力。因此，通信處理電子學(xué)在記錄細(xì)胞信號(hào)時(shí)必須利用模/數(shù)轉(zhuǎn)換器且隨后利用數(shù)/模轉(zhuǎn) 換器來(lái)傳輸或傳播重新編程的治療信號(hào)。腎上腺癌非常罕見(jiàn)且可影響腎上腺髓質(zhì)或皮質(zhì)，在美國(guó)每年診斷出的病例有400 例。許多腎上腺腫瘤可發(fā)揮功能并產(chǎn)生過(guò)量皮質(zhì)醇、醛固酮、雌激素和雄激素，從而損害許 多生命功能，例如葡萄糖耐受、高血壓、精神狀態(tài)、軀干性肥胖和生育力障礙。對(duì)腎上腺癌進(jìn) 行侵襲性手術(shù)入路是優(yōu)選療法，其是通過(guò)一定程度地使用化療和輻射來(lái)達(dá)成。通過(guò)手術(shù)進(jìn) 入惡性腎上腺皮質(zhì)或髓質(zhì)癌可較好地利用本發(fā)明來(lái)切斷靶定惡性細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，同 時(shí)節(jié)省未受影響正常腎上腺細(xì)胞。治療電子系統(tǒng)經(jīng)設(shè)計(jì)以檢測(cè)并記錄細(xì)胞壁內(nèi)和周?chē)约凹?xì)胞自身內(nèi)部?jī)?nèi)的天然 內(nèi)在信號(hào)。隨后對(duì)記錄信號(hào)進(jìn)行分析并重新編程以干擾給定信號(hào)的功能并且因此觸發(fā)細(xì)胞 凋亡。本發(fā)明的目的是使細(xì)胞的電過(guò)程失能、失真、破損、破壞并將其切斷，而沒(méi)有所述電過(guò) 程，細(xì)胞將會(huì)死亡。因?yàn)榧?xì)胞以模擬模式來(lái)操作，因此治療電子系統(tǒng)操作模/數(shù)轉(zhuǎn)換器以記 錄細(xì)胞通信信號(hào)。由于計(jì)算機(jī)通常為數(shù)字信號(hào)，因此從細(xì)胞記錄的模擬信號(hào)必須轉(zhuǎn)化為數(shù) 字模式以便計(jì)算機(jī)處理器和軟件可對(duì)所述信號(hào)進(jìn)行研究和重新編程。隨后數(shù)字信號(hào)在傳輸 至癌細(xì)胞前必須穿過(guò)數(shù)/模轉(zhuǎn)換器，這是因?yàn)榧?xì)胞只表達(dá)模擬信號(hào)。
在本發(fā)明中，小于15微安下的小于1伏的超低電壓信號(hào)是經(jīng)重新編程的細(xì)胞信 號(hào)，其經(jīng)設(shè)計(jì)以引起細(xì)胞細(xì)胞凋亡(程序化細(xì)胞死亡)，并作為醫(yī)學(xué)療法來(lái)使哺乳動(dòng)物清除 體內(nèi)的癌癥。程序化細(xì)胞死亡不具有靶細(xì)胞中的任一炎癥性過(guò)程的特征或不會(huì)觸發(fā)所述炎 癥性過(guò)程。處理經(jīng)設(shè)計(jì)以同時(shí)使多個(gè)細(xì)胞簇內(nèi)的通信系統(tǒng)受到損壞。然而，根據(jù)腫瘤尺寸， 可能需要重復(fù)施加重新編程的信號(hào)以進(jìn)行完全和成功的處理。本發(fā)明利用上述電信號(hào)過(guò)程的重新編程來(lái)改變細(xì)胞系統(tǒng)的形狀和電性質(zhì)并對(duì)人 體或動(dòng)物體給定位置中的整個(gè)腫瘤細(xì)胞簇中的信號(hào)系統(tǒng)進(jìn)行重新編程。最期望的信號(hào)改變 將旨在通過(guò)以下方式來(lái)引起細(xì)胞死亡對(duì)治療信號(hào)進(jìn)行改造以同時(shí)擾亂代謝、細(xì)胞核信號(hào) 傳導(dǎo)、蛋白質(zhì)制造和增殖機(jī)制從而阻止細(xì)胞在其正常參數(shù)內(nèi)操作以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)職責(zé)。如上所述，程序化細(xì)胞死亡稱為細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡作為生物醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)表示，存在 細(xì)胞的天然或誘發(fā)的重新編程狀態(tài)以進(jìn)入自殺模式，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生無(wú)任一炎癥性過(guò)程 的死亡，此后無(wú)生命的細(xì)胞被免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬并去除。在某些種類(lèi)的細(xì)胞(例如 紅細(xì)胞)中一定會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡，其可作為使機(jī)體清除不良的或缺陷型紅血細(xì)胞的方法。 人們認(rèn)為癌細(xì)胞不太可能發(fā)生預(yù)先程序化細(xì)胞死亡，因?yàn)槠浼?xì)胞指令具有繼續(xù)進(jìn)行增殖的 永生能力。然而，人們已知，如果癌細(xì)胞天生異常地發(fā)生自殺從而不負(fù)載已作為生長(zhǎng)性惡性 島或簇的一部分存活的發(fā)育良好的毗鄰細(xì)胞，則其一定會(huì)程序化。激活細(xì)胞凋亡命令的細(xì) 胞程序位于細(xì)胞核內(nèi)。盡管當(dāng)前人們可以見(jiàn)到單個(gè)細(xì)胞的解剖結(jié)構(gòu)和組份，但仍然不能“見(jiàn)到”所進(jìn)行的 電化學(xué)反應(yīng)或個(gè)別電過(guò)程，這是因?yàn)闆](méi)有方法來(lái)記錄并操控其供研究用的神經(jīng)信號(hào)模式。 對(duì)此，本發(fā)明者通過(guò)使用專(zhuān)門(mén)的電子設(shè)備能夠記錄癌細(xì)胞內(nèi)在的信號(hào)傳導(dǎo)性質(zhì)，從而可將 其用作基礎(chǔ)以引起細(xì)胞凋亡的方式對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行重新編程。直接采用對(duì)通信信號(hào)進(jìn)行記 錄、存儲(chǔ)、重新編程和重新傳輸?shù)姆椒ǘ皇菄L試研究細(xì)胞環(huán)境中的信號(hào)來(lái)源或電化學(xué)組 成?？蓪?duì)質(zhì)膜內(nèi)和質(zhì)膜周?chē)图?xì)胞內(nèi)部?jī)?nèi)各區(qū)域的記錄信號(hào)進(jìn)行評(píng)價(jià)并通過(guò)重新編程來(lái)改 變并且隨后將其重新傳播至所選細(xì)胞區(qū)域中來(lái)改變細(xì)胞的總體活性?？蓪?duì)信號(hào)做出小而獨(dú) 特的改變以便集中并改進(jìn)針對(duì)使細(xì)胞內(nèi)各過(guò)程混雜并將其切斷的期望響應(yīng)。預(yù)計(jì)，當(dāng)癌細(xì) 胞內(nèi)各過(guò)程都停止時(shí)，將會(huì)存在一系列的功能障礙性事件，從而導(dǎo)致其操作瓦解和細(xì)胞內(nèi) 系統(tǒng)的最終失效。本發(fā)明一個(gè)最重要的部分包括各種形式的依木路斯接觸/處理器件，其 特征為嵌入成形依木路斯基極中的碳納米管電極頭，所述基極具有電子電路以將信號(hào)攜帶 至模擬處理系統(tǒng)。碳納米管由于具有高傳導(dǎo)性和強(qiáng)度而可用作依木路斯理想的接觸電極。 依木路斯碳納米管接觸電極提供最精細(xì)的結(jié)構(gòu)來(lái)處理極小的個(gè)別癌細(xì)胞。這些尖銳的接觸 電極點(diǎn)在以下方面具有顯著不同的能力刺入并刺穿膜并且進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部以便通過(guò)到達(dá)許 多癌性細(xì)胞的互連腫瘤通信網(wǎng)絡(luò)來(lái)收集通信信號(hào)并傳輸重新編程的信號(hào)。在細(xì)胞的極端濕 潤(rùn)環(huán)境中，碳納米管也可用作天線或電極，此取決于治療方式。每一碳納米管均連接至可獲 得信號(hào)或傳輸信號(hào)的線網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞信號(hào)是微弱的、極少的和多變的，此取決于其在細(xì)胞內(nèi)所起的作用。細(xì)胞信號(hào) 過(guò)于微弱以致于人類(lèi)用與敏感的指尖緊密接觸的單個(gè)納米管電極也不能檢測(cè)到。可預(yù)計(jì)， 用來(lái)獲取細(xì)胞通信系統(tǒng)的電子科學(xué)系統(tǒng)將能夠在將內(nèi)在信號(hào)傳輸回細(xì)胞之前將信號(hào)呈現(xiàn) 用于操控或重新配置以使細(xì)胞通信器官混雜，從而引起細(xì)胞所需操作信號(hào)失效。重要的不 是信號(hào)的功率而是能夠誘發(fā)重要的細(xì)胞響應(yīng)變化的傳輸治療信號(hào)的形狀和配置。毫無(wú)疑問(wèn)，內(nèi)在點(diǎn)火信號(hào)(igniculus signal)控制癌細(xì)胞電通信過(guò)程并觸發(fā)對(duì)于維持細(xì)胞生命重 要的事件。對(duì)那些內(nèi)在點(diǎn)火信號(hào)的改變將改變細(xì)胞機(jī)構(gòu)和性能并削弱癌細(xì)胞操作。由于細(xì) 胞彼此互連，因此在每次施加時(shí)通過(guò)將碳納米管插入至少一些癌細(xì)胞中并使通信途徑將損 傷性阻止(interclusio)輸入信號(hào)擴(kuò)展至大量相鄰細(xì)胞可使相鄰癌性細(xì)胞同時(shí)受到損壞。 每次接觸時(shí)間將很短(大約為數(shù)秒)即可觸發(fā)最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡的混雜過(guò)程。10，000個(gè)并列鋪設(shè)的碳納米管將等于人類(lèi)頭發(fā)的直徑。其較為尖銳，像鋼一樣堅(jiān) 固且具有銅的傳導(dǎo)性(完美的電極)。依木路斯接收重新編程的細(xì)胞通信信號(hào)并利用其碳 納米管模式作為進(jìn)入癌細(xì)胞簇或島的媒介。本發(fā)明界面元件是依木路斯處理接觸器件，其特征在于可刺穿細(xì)胞壁并記錄內(nèi)在 點(diǎn)花信號(hào)并且傳播治療信號(hào)的碳納米管電極。依木路斯具有若干模式和形狀來(lái)到達(dá)機(jī)體 的不同區(qū)域并滿足不同尺寸的腫瘤簇。存在極小的依木路斯器件設(shè)計(jì)，其可較好地用于早 期探測(cè)癌癥部位以檢測(cè)并記錄與欲治療癌癥的各形狀、類(lèi)型或種類(lèi)相關(guān)的信號(hào)。在某些治 療中，碳納米管可檢測(cè)并記錄質(zhì)膜內(nèi)或其周?chē)男盘?hào)和電活動(dòng)。質(zhì)膜中的所述信號(hào)如果被 嚴(yán)重?cái)_亂將往往損壞細(xì)胞壁機(jī)構(gòu)的發(fā)電能力。質(zhì)膜可用作一種電池或連續(xù)電信號(hào)發(fā)射器 (emminator)，其與作為細(xì)胞通信方法參與者的細(xì)胞骨架聯(lián)接。由于質(zhì)膜是細(xì)胞所需電能的來(lái)源，因此對(duì)細(xì)胞壁的任何損壞都會(huì)危害到其在通信 過(guò)程中的參與情況。事實(shí)上，質(zhì)膜(也稱為細(xì)胞膜或細(xì)胞壁)是由磷脂雙層與具有外部和 內(nèi)部表面膜和主動(dòng)作用孔道系統(tǒng)構(gòu)成(圖2)，所述孔道將營(yíng)養(yǎng)物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞中并將細(xì)胞廢 物排入包圍細(xì)胞的細(xì)胞外空間中。所述運(yùn)輸可借助擴(kuò)散、滲透或過(guò)濾以及借助主動(dòng)離子孔 道來(lái)進(jìn)行，所述主動(dòng)離子孔道選擇性允許分子尺寸離子移動(dòng)出入細(xì)胞。離子通道通過(guò)主動(dòng) 運(yùn)輸細(xì)胞實(shí)現(xiàn)其職責(zé)所需成份來(lái)決定細(xì)胞內(nèi)的電和化學(xué)環(huán)境。這些離子通道中的一些響應(yīng) 質(zhì)膜電勢(shì)而開(kāi)放和關(guān)閉，而其它通道則一直開(kāi)放且取決于跨膜電化學(xué)梯度。配體門(mén)控離子 通道響應(yīng)膜電勢(shì)而開(kāi)放和關(guān)閉。是否認(rèn)為質(zhì)膜是電發(fā)生器或電化學(xué)電池并不重要，因?yàn)橹?要的是質(zhì)膜是為細(xì)胞通信系統(tǒng)提供電能的媒介。細(xì)胞骨架是通信系統(tǒng)借助各種細(xì)胞活動(dòng)分 布其消息及向各種細(xì)胞活動(dòng)分布其消息的路徑。本發(fā)明另一方面涉及到對(duì)細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞器的工作的干擾。當(dāng)信號(hào)以阻止消息到 達(dá)細(xì)胞內(nèi)各組份和活性部分的方式分配時(shí)，其將變得不穩(wěn)定并不起作用。所述功能障礙會(huì) 開(kāi)始一系列損壞，從而導(dǎo)致通信與細(xì)胞內(nèi)操作系統(tǒng)二者瓦解，此將不能進(jìn)行自身修復(fù)。由于 癌細(xì)胞與腫瘤范圍的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)聯(lián)接，因此毗鄰細(xì)胞還將受到異常消息出現(xiàn)的擾亂。由 于大量細(xì)胞表現(xiàn)一系列崩潰信號(hào)傳導(dǎo)活動(dòng)，因此腫瘤不能再組織成活的結(jié)構(gòu)，且開(kāi)始出現(xiàn) 細(xì)胞凋亡事件，并隨后受此影響的腫瘤細(xì)胞不可逆的死亡。癌細(xì)胞簇或腫瘤在圖5中10處說(shuō)明。借助依木路斯或其它探針，隨后將癌癥的一 或多個(gè)駐存電信號(hào)提供給計(jì)算機(jī)系統(tǒng)12用于進(jìn)行存儲(chǔ)和處理。通常，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)12是數(shù) 字式的，且為了接受腫瘤10的電信號(hào)，使用模/數(shù)轉(zhuǎn)換器14。若所用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)12包括嵌 入式模/數(shù)轉(zhuǎn)換器，則可省略轉(zhuǎn)換器14。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)12中發(fā)生混雜電信號(hào)的所有處理、分析和產(chǎn)生。為了治療腫瘤10，在通過(guò) 數(shù)/模轉(zhuǎn)換器16轉(zhuǎn)化為模擬狀態(tài)后通過(guò)依木路斯或探針將混雜電信號(hào)直接施加至腫瘤10。技術(shù)方法是初始形成許多用于不同癌癥種類(lèi)的癌細(xì)胞駐存電信號(hào)和完美重新編 程的混雜型信號(hào)的癌細(xì)胞駐存電信號(hào)。隨后用戶對(duì)癌細(xì)胞的天然信號(hào)進(jìn)行分選并重新編程，并對(duì)電簽名(electrical signature)和代碼進(jìn)行修補(bǔ)以最終選擇適當(dāng)?shù)闹委熾娦盘?hào) (也稱作混雜電信號(hào))。之后設(shè)計(jì)設(shè)想出治療信號(hào)的文庫(kù)/數(shù)據(jù)庫(kù)。可針于癌癥種類(lèi)和解 剖位置對(duì)治療信號(hào)的集合進(jìn)行歸類(lèi)。在癌癥治療期間，第一步是鑒別癌癥種類(lèi)且隨后選擇 適當(dāng)混雜信號(hào)，利用其開(kāi)始治療。一旦治療團(tuán)隊(duì)知曉種類(lèi)(例如，癌或肉瘤)，則他們會(huì)自 計(jì)算機(jī)文庫(kù)/數(shù)據(jù)庫(kù)選擇最適當(dāng)治療信號(hào)?？偣泊嬖诩s200個(gè)癌癥種類(lèi)。最后，治療文庫(kù) 將由至少與癌癥各類(lèi)一樣多的限定性癌癥混雜、阻止或破壞(mortifier)信號(hào)構(gòu)成。癌 (Carcinoma)種類(lèi)是最常見(jiàn)的癌癥(cancer)且可能代表在整個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生的所有潛在癌癥 性腫瘤的50%。一旦已鑒別出患者中癌細(xì)胞的位置、已對(duì)癌細(xì)胞電活動(dòng)進(jìn)行記錄和分析、且已確 定適當(dāng)響應(yīng)，則醫(yī)務(wù)人員可開(kāi)發(fā)并開(kāi)始治療方案。所述方案可遵循已確定的醫(yī)學(xué)程序，主要 目標(biāo)是對(duì)癌細(xì)胞施加適當(dāng)信號(hào)和適當(dāng)電能以引起細(xì)胞凋亡。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)12含有低電壓和 電流電源以確保向癌性細(xì)胞遞送正確電壓和電流。所遞送電能小于1伏且小于百萬(wàn)分之十 安培用于經(jīng)幾秒脈沖施加于癌癥上?？芍貜?fù)進(jìn)行治療。電治療的范圍可向上跨度為2伏和 70微安且于2微安或甚至低至皮安范圍下低至十分之一伏或可能甚至更低。治療時(shí)間可 延長(zhǎng)高達(dá)4分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間且如果需要可在數(shù)天內(nèi)重復(fù)。呈電信號(hào)形式的治療信號(hào)可具有 可界定的形狀且可經(jīng)編碼以混雜在癌細(xì)胞質(zhì)膜壁中和細(xì)胞本身的極內(nèi)部?jī)?nèi)發(fā)現(xiàn)的天然電 活動(dòng)。通過(guò)使用適當(dāng)代碼關(guān)斷細(xì)胞電性的結(jié)果是癌細(xì)胞凋亡。一旦癌癥的代謝過(guò)程關(guān)斷， 則可在小于1小時(shí)內(nèi)開(kāi)始癌癥死亡。當(dāng)血液循環(huán)或電信號(hào)關(guān)閉時(shí)，細(xì)胞死亡實(shí)際上可在小 于10分鐘內(nèi)進(jìn)行，如同人類(lèi)腦細(xì)胞一樣。若混雜電信號(hào)治療過(guò)于短暫或不完整，則癌細(xì)胞 的天然復(fù)蘇可為可能的。另外，只要細(xì)胞過(guò)程已受治療信號(hào)嚴(yán)重?fù)p壞，則不可逆生物衰變將 開(kāi)始。預(yù)計(jì)一旦外層細(xì)胞膜負(fù)電荷消失或明顯減少則身體免疫系統(tǒng)可消耗死亡的或?yàn)l死的 癌癥。癌細(xì)胞膜多糖包被的強(qiáng)的負(fù)性外部電荷由于免疫細(xì)胞也帶有負(fù)電荷且可彼此排斥而 使免疫細(xì)胞免受攻擊。正常細(xì)胞具有外被電荷，所述電荷通常為正性且因此易于被帶負(fù)電 荷的免疫系統(tǒng)細(xì)胞接近。利用總直徑不大于木制火柴梗的小電纜進(jìn)行治療。如圖6中示意性展示的依木路 斯或治療接觸單元18盡管較小，但可含有多達(dá)數(shù)百或數(shù)千個(gè)碳納米管20。納米管可為中 空或分段。另外，其可經(jīng)干擾多糖包被強(qiáng)的負(fù)電荷的金屬沉積物、或化學(xué)品涂布。經(jīng)碳納米 管配備的依木路斯18在顯微鏡下可出現(xiàn)毛刷狀。每一納米纖維管的直徑約為人類(lèi)頭發(fā)的 萬(wàn)分之一?？墒褂靡滥韭匪?8記錄和施加治療信號(hào)且其可具有不同尺寸以適合不同癌癥 簇?？赏ㄟ^(guò)χ射線透射或其它可視化裝置或系統(tǒng)引導(dǎo)至癌癥的物理方法以確保治療是適當(dāng) 且完全施加且指向正確靶標(biāo)。依木路斯18經(jīng)定位以與腫瘤接觸作為計(jì)算機(jī)系統(tǒng)12與欲治療的惡性細(xì)胞腫瘤10 之間的主要接合。一些經(jīng)改良碳納米管還可起到像天線一樣的作用并且僅需極靠近惡性腫 瘤從而以阻止或脈沖破壞代碼發(fā)送。在依木路斯附件庫(kù)中尤其可存在碳或金屬的可插入聯(lián) 接物、可植入天線和接觸墊或固定式治療針。優(yōu)選地，使用如所需要般敏感且能夠記錄癌癥電信號(hào)的模擬計(jì)算機(jī)。隨著模擬計(jì) 算機(jī)開(kāi)發(fā)的進(jìn)步，在破壞癌細(xì)胞生命方面其可更適宜且為所選系統(tǒng)。另外，所圖解系統(tǒng)可利 用與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)12中的數(shù)字處理器介接的A/D和D/A轉(zhuǎn)換器14、16，以使用適當(dāng)軟件來(lái)控 制混雜信號(hào)。
主要處理訴求包括對(duì)用于處理的所有癌癥島和簇進(jìn)行定位。關(guān)閉癌癥的信號(hào)必須 影響給定位點(diǎn)處的每一惡性細(xì)胞。通信可穿過(guò)腫瘤細(xì)胞的部分或?qū)觽鞑?，在?xì)胞之間進(jìn)行 傳播。因此，使腫瘤10周?chē)囊滥韭匪挂苿?dòng)必須確保惡性腫瘤內(nèi)存在的每一細(xì)胞通信系統(tǒng) 失能或受到破壞。盡管破壞癌細(xì)胞的優(yōu)選信號(hào)操作系統(tǒng)實(shí)施例是完全模擬技術(shù)，但計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的當(dāng) 前狀態(tài)不能夠遞送所述科學(xué)用計(jì)算機(jī)，所述計(jì)算機(jī)可在特別超低電壓下和在捕獲和記錄癌 癥的天然信號(hào)所需的速度下工作。因此，圖5概述混合系統(tǒng)用以處理癌癥治療代碼的要求。 本發(fā)明系統(tǒng)使用混合模擬/數(shù)字計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，在其輸入時(shí)需要高敏感性的A/D轉(zhuǎn)換器14 以排它性地記錄癌癥的模擬細(xì)胞信號(hào)。其次，必須將信號(hào)轉(zhuǎn)移至計(jì)算機(jī)系統(tǒng)12中的數(shù)字 處理器中，所述信號(hào)可在其中進(jìn)行存儲(chǔ)和重新編程以混雜天然細(xì)胞信號(hào)并控制所需任一電 源。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)12包括若干組件。首先，其必須具有典型的膝上型或桌上型計(jì)算機(jī)用 于治療的控制、數(shù)據(jù)獲得、編程和施加。其必須可存儲(chǔ)周?chē)铜h(huán)境信號(hào)以及潛在干擾生物 噪音以使治療或混雜電信號(hào)可盡可能純凈。由德克薩斯的奧斯汀國(guó)家儀器公司(National Instruments Corporation of Austin，Texas)提供的 LabVIEW 圖形化軟件(LabVIEW Graphical Software)特別適用于處理本發(fā)明的圖形化方面。作為硬件，迄今為止可使用 國(guó)家儀器緊湊型 RlO 控制和采集系統(tǒng)(National Instruments Compact RlO Control and Acquisition System)，或可使用國(guó)家儀器或其它公司的任何其它類(lèi)似系統(tǒng)。上文已展示并描述本發(fā)明的多個(gè)特征。然而，必須了解本文所述的內(nèi)容并不限制 而僅闡釋本發(fā)明?？蓪?duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變，此并不背離本發(fā)明的精神或以上權(quán)利要求書(shū) 的范圍。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)引起細(xì)胞凋亡來(lái)治療癌癥的方法，其中所述癌癥是已知種類(lèi)的惡性細(xì)胞的 一種，所述方法包含以下步驟a.確定所述癌癥的所述種類(lèi)，和b.對(duì)所述癌癥施加混雜電信號(hào)，其是通過(guò)接觸或刺穿所述癌癥的至少一個(gè)細(xì)胞的質(zhì)膜 和施加所述混雜電信號(hào)以弓丨起細(xì)胞凋亡來(lái)進(jìn)行。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述混雜電信號(hào)是通過(guò)以下產(chǎn)生 i.測(cè)定在所述癌癥種類(lèi)中所發(fā)現(xiàn)的駐存電信號(hào)，和 .修改所述駐存電信號(hào)以形成所述混雜電信號(hào)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述混雜電信號(hào)是利用小于約2伏的電壓來(lái)施加。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述混雜電信號(hào)是利用小于約70微安的電流來(lái)施加。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施加步驟是利用依木路斯(imulus)實(shí)施。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述依木路斯包含多個(gè)納米管。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟b包括對(duì)所述癌癥的間隔開(kāi)的多個(gè)細(xì)胞施加所 述混雜電信號(hào)。
8.—種通過(guò)引起細(xì)胞凋亡來(lái)治療癌癥的方法，其包含以下步驟a.測(cè)定在所述癌癥中所發(fā)現(xiàn)的駐存電信號(hào)，b.修改所述駐存電信號(hào)以形成混雜電信號(hào)，和c.對(duì)所述癌癥施加所述混雜電信號(hào)，其是通過(guò)接觸或刺穿所述癌癥的至少一個(gè)細(xì)胞的 質(zhì)膜和施加所述混雜電信號(hào)以弓丨起細(xì)胞凋亡來(lái)進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述混雜電信號(hào)是利用小于約2伏的電壓來(lái)施加。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述混雜電信號(hào)是利用小于約70微安的電流來(lái)施加。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中步驟b包括對(duì)所述癌癥的間隔開(kāi)的多個(gè)細(xì)胞施加所 述混雜電信號(hào)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種方法和裝置，其用于對(duì)如在人類(lèi)和動(dòng)物腫瘤中所發(fā)現(xiàn)的癌細(xì)胞的天然電信號(hào)進(jìn)行記錄、存儲(chǔ)并重新編程。產(chǎn)生混雜信號(hào)以重新傳輸至惡性腫瘤的細(xì)胞中以使細(xì)胞受到損壞并引起細(xì)胞凋亡。本發(fā)明使用超低電壓和電流來(lái)引起細(xì)胞凋亡。
文檔編號(hào)A61N1/32GK102006908SQ200980113494
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月17日
發(fā)明者唐納德·E·納什, 埃莉諾·L·舒勒, 詹姆斯·K·波利內(nèi)爾 申請(qǐng)人:神經(jīng)信號(hào)基金會(huì)