專利名稱：具有增加的抗體依賴性細(xì)胞毒性(adcc)的ⅱ型抗cd20抗體與環(huán)磷酰胺、長春新堿和多柔 ...的制作方法
具有增加的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)的I I型抗CD20抗 體與環(huán)磷酰胺、長春新堿和多柔比星聯(lián)合治療非霍奇金淋
巴瘤的應(yīng)用本發(fā)明涉及具有增加的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗體在制備 用于與選自由環(huán)磷酰胺、長春新堿和多柔比星組成的組的化療劑聯(lián)合治療癌癥，尤其是表 達(dá)⑶20的癌癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
⑶20分子(也稱為人B淋巴細(xì)胞限制性分化抗原或Bp35)是一種位于前B (pre_B) 和成熟B淋巴細(xì)胞上的分子量約35kD的疏水跨膜蛋白(Valentine，Μ. Α.，等人，J.Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志)264 (19) (1989) 11282-11287 ；和 Einfield, D，A，，等人，EMBO J. (ΕΜΒ0雜志)7 (3) (1988)711-717)。CD20見于90%以上的來自外周血或淋巴樣器官的 B細(xì)胞的表面上，其在早期前B細(xì)胞發(fā)育期間表達(dá)并且一直存在直至漿細(xì)胞分化。CD20存 在于正常B細(xì)胞以及惡性B細(xì)胞上。具體地，⑶20在90%以上的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL)上表達(dá)(Anderson, K. C.等人，Blood (血液)63 (6) (1984) 1424-1433)，但不存在于造 血干細(xì)胞、原B細(xì)胞(pro-B cells)、正常漿細(xì)胞或其他正常組織中(Tedder，T.F.等人，J， Immunol.(免疫學(xué)雜志)135 (2) (1985) 973-979)。CD20蛋白的85個氨基酸羧基末端區(qū)位于胞質(zhì)中。此區(qū)的長度與其他B細(xì)胞特異 的表面結(jié)構(gòu)相反，上述表面結(jié)構(gòu)諸如IgM、IgD和IgG重鏈或組織相容性抗原Il類α或β 鏈，它們具有相對短的胞質(zhì)內(nèi)區(qū)域，分別具有3、3、28、15和16個氨基酸(Komaromy，Μ.等 人，NAR (核酸研究)11 (1983)6775-6785)。在最后61個羧基末端氨基酸中，21個是酸性殘 基，而僅有2個是堿性殘基，表明該區(qū)具有很強的凈負(fù)電荷。GenBank登記號為ΝΡ-690605。 CD20被認(rèn)為可能參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化和分化過程中的(多個)早期步驟(Tedder，T.F.等 人，Eur. J. Immunol.(歐洲免疫學(xué)雜志)16(1986)881-887)并且可具有鈣離子通道的功能 (Tedder, Τ. F.等人，J. Cell. Biochem.(細(xì)胞生物化學(xué)雜志)14D(1990) 195)。存在有兩種不同類型的抗CD20抗體，兩者在其CD20結(jié)合模式和生物學(xué)活性方面 明顯不同(Cragg, M. S.等人，Blood (血液)103 (2004) 2738-2743 ；和 Cragg，M.S.等人， Blood (血液)101 (2003) 1045-1052)。I型抗體，例如，利妥昔單抗(rituximab)，在補體介 導(dǎo)的細(xì)胞毒性中發(fā)揮作用，而II型抗體，例如，托西莫單抗(Tositumomab) (Bi)、11B8、AT80 或人源化B-Lyl抗體，能有效地經(jīng)胱天蛋白酶(caspase)非依賴性凋亡啟動靶細(xì)胞死亡并 伴隨著磷脂酰絲氨酸的暴露。I型和II型抗⑶20抗體共有的通用特性總結(jié)在表1中。表1 I型和II型抗⑶20抗體的特性
權(quán)利要求
具有增加的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗體用于制備用于與一種或多種選自由環(huán)磷酰胺、長春新堿和多柔比星組成的組的化療劑聯(lián)合治療表達(dá)CD20的癌癥的藥物的應(yīng)用。
2.具有增加的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗體用于制備用于與一 種或多種選自由環(huán)磷酰胺、長春新堿和多柔比星組成的組的化療劑聯(lián)合治療患有表達(dá)CD20 的癌癥的患者的藥物的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述使用II型抗CD20抗體 的治療與環(huán)磷酰胺和長春新堿聯(lián)合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述使用II型抗CD20抗體 的治療與多柔比星聯(lián)合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述使用II型抗CD20抗體 的治療與環(huán)磷酰胺聯(lián)合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述使用II型抗CD20抗體 的治療與環(huán)磷酰胺、長春新堿和多柔比星聯(lián)合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述II型抗CD20抗體是糖 基化改造的、人源化B-Lyl抗體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述表達(dá)CD20的癌癥是B細(xì) 胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的應(yīng)用，其特征在于施用一種另外的皮質(zhì)類固 醇，優(yōu)選潑尼松。
10.藥物組合物，其用于表達(dá)CD20的癌癥特別是B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，所述藥 物組合物包括具有增加的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)的II型抗⑶20抗體和一種或多種 選自由環(huán)磷酰胺、長春新堿和多柔比星組成的組的化療劑。
11.具有增加的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗體，其與一種或多種選 自由環(huán)磷酰胺、長春新堿和多柔比星組成的組的化療劑聯(lián)合用于治療患有表達(dá)CD20的癌 癥的患者。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的II型抗⑶20抗體，其特征在于所述II型抗⑶20抗體是 糖基化改造的、人源化B-Lyl抗體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的II型抗⑶20抗體，其特征在于所述表達(dá)⑶20的癌癥是B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有增加的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)的II型抗CD20抗體在制備用于與一種或多種選自由環(huán)磷酰胺、長春新堿和多柔比星組成的組的化療劑聯(lián)合治療癌癥，尤其是表達(dá)CD20的癌癥的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK101983071SQ200980110181
公開日2011年3月2日 申請日期2009年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月25日
發(fā)明者克里斯蒂安·克萊因, 巴勃羅·烏馬納, 弗蘭克·赫廷, 托馬斯·弗里斯, 查理·迪蒙泰 申請人:羅氏格黎卡特股份公司