專利名稱：治療肺癌的吡鉑和氨柔比星的制作方法
治療肺癌的吡鉑和氨柔比星相關申請的交叉引用本申請要求2008年2月8日提交的美國No.61/027,387、2008年2月8日提交的 美國No.61/027,382、2008年2月8日提交的美國No.61/027,360的優(yōu)先權，其公開內容通 過引用并入本文。本申請還要求2006年11月6日提交的美國No.60/857,066、2006年11 月8日提交的美國No.60/857,725、2006年12月28日提交的美國No.60/877,495、2007年 2月9日提交的美國No.60/889,191、2007年3月24日提交的美國No.60/931,589、2007 年10月30日提交的美國No.60/983,852、2007年11月5日提交的美國No.ll/982,841的 優(yōu)先權，其公開內容通過引用并入本文。
背景技術：
小細胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的約14%。2004年，在美國約有26,000例新 病例，歐洲約有51,000例新病例(Jemal，2004)。未經治療的SCLC患者的中位存活時 間是兩到四個月(Clark，1998 ； Glisson, 2003 ； Davies, 2004)。聯(lián)合化療目前被認為 是SCLC的標準一線治療。大多數一般的治療方案包括順鉬或卡鉬和依托泊苷。不幸的 是，盡管對一線化療的響應率達40-90%，但是長期存活則不常見，因為患者出現(xiàn)對化療 的抗性和復發(fā)(Sundstrom，2005 ； Jackman，2005)。疾病復發(fā)后的總預期平均存活時間 是兩到四個月(Huisman，1999)。診斷時，大約30%的SCLC患者的腫瘤局限在同側胸腔、縱膈和鎖骨上 淋巴結，被稱為局限期。最初，70-90%的這些患者對化療有響應，但是復發(fā)率高 (75-90% )0局限期患者的中位存活時間是14-20個月，兩年存活率是40%。即使外加 針對胸部和頭部的放射治療，僅有6-15%的患者存活超過五年。廣泛期患者的預后甚至 更差。盡管對初始化療的響應率保持在相對高的水平，即40-70%，但是9-11個月的中 位存活時間短于局限期患者，并且長期存活是極少的。即便是多藥物強化治療，也只有 不到5%的廣泛期患者存活超過二年。非小細胞肺癌(NSCLC)是一種非均質組織的聚集體。最常見的組織是表皮或鱗 狀癌、腺癌和大細胞癌。這些組織通常歸為一類，因為其診斷、分期、預后和治療是相 似的?？蛇M行切除術的患者可通過手術或手術加輔助化療來治愈。可對多數不可進行切 除術的患者實施放射治療進行局部控制，但是只有少數患者可以治愈。局部晚期、不可 進行切除術的患者通過放射治療聯(lián)合化療可獲得長期存活。晚期轉移性患者可通過化療 延長存活和減輕癥狀。診斷時，NSCLC患者被分為三類，反映疾病的程度和治療方法。第一類患者的 腫瘤可通過手術切除。對手術具有藥物禁忌的可進行切除術的患者是治愈性放射治療的 候選者。第二 類包括局部(T3-T4)和/或區(qū)域性(N2-N3)晚期肺癌患者。最后一類包 括在診斷時發(fā)現(xiàn)具有遠端轉移(Ml)的患者。這一類可以用放射治療或化療來治療以減 輕原發(fā)性腫瘤的癥狀。基于鉬的化療與短期癥狀減輕和存活優(yōu)勢有關。目前，沒有單一 的化療方案可被推薦為常規(guī)應用。
順鉬(順二氯二氨基鉬)是第一個有機鉬抗癌藥物，已被引入約30年，現(xiàn)在仍 廣泛用于人患者中各種實體瘤的治療，并且具有抗不同類型腫瘤的多種活性。但是，順 鉬也表現(xiàn)出許多不期望的副作用，如腎臟損害(腎毒性)、惡心和嘔吐。為尋找比順鉬副 作用小的有機鉬化合物，發(fā)現(xiàn)了卡鉬(順-二氨-1，1-環(huán)丁烷基二羥酸鉬(II))，但是該 化合物也表現(xiàn)出腎毒性和骨髓毒性，并且已知導致與累積劑量相關的毒性，引起骨髓恢 復緩慢。最近，又發(fā)現(xiàn)了奧沙利鉬(草酸合(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)鉬(II))，相 對于卡鉬，盡管該化合物的腎毒性降低，但是其具有顯著的神經毒性。正在研究的其它 含鉬藥物包括賽特鉬和洛鉬。除了其不期望的副作用之外，這些有機鉬化合物不能有效 對抗所有類型的腫瘤，更值得注意的是，腫瘤可以變異而對這些化合物產生抗性或耐藥 性，產生不能再利用這些化合物進行控制的腫瘤。目前，沒有經美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療難以治療的或抗性 SCLC患者的二線治療。這些患者的預后極差。這類患者對任何單藥治療的響應率均 <10% (Davies, 2004 ； Murray, 2003 ； Sundstrom, 2005 ； NCCN，2008)。美國國家綜 合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 2008年指南表明可使用異環(huán)磷
酰胺、紫杉醇、多西他塞、吉西他濱或拓撲替康的單一治療。然而，這些藥物既沒有顯 著的響應率，也沒有存活益處，并且在這些人群中的使用常伴隨著與藥物有關的毒性。 這與公開的文獻高度一致目前沒有對難以治療的或抗性患者提供顯著益處的治療。因此，顯然仍未滿足對肺癌的改進化療的需求。也需要能對難以治療的、抗性 和91-180天進展性肺癌提供改進治療的聯(lián)合治療。
發(fā)明內容
本發(fā)明涉及包括使用吡鉬和氨柔比星的治療肺癌患者的方法、吡鉬和氨柔比星 在肺癌治療中的用途以及包含吡鉬和氨柔比星的藥物組合物。在多個實施方案中，本發(fā)明提供了治療人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人 施用有效抗癌量的吡鉬和有效抗癌量的氨柔比星。在多個實施方案中，本發(fā)明提供了有效抗癌量的吡鉬聯(lián)合有效抗癌量的氨柔比 星治療患有肺癌的人中的肺癌的用途。在多個實施方案中，本發(fā)明提供治療肺癌的方法，包括(a)選擇利用吡鉬和氨柔比星進行治療的人患者群體，其中所述患者患有肺癌， 所述肺癌是初始治療難以治療的，或者對初始治療有響應，但是從初始治療最后一天起 180天內所述肺癌有進展；(b)從利用吡鉬和氨柔比星進行治療的所述群體中選擇患者亞群，其中所述亞群 由其肺癌從初始治療最后一天起91-180天內有進展的患者組成；(c)向所選進行治療的所述患者施用吡鉬和氨柔比星；以及(d)任選地，在步驟(C)的同時向所述患者提供最佳支持治療(BSC)方案，使得所述患者的壽命延長超過未接受步驟(C)的患者。在多個實施方案中，本發(fā)明提供包含吡鉬 和氨柔比星以及可藥用水性載體的藥 物組合物，其被配制成靜脈內施用給人。在多個實施方案中，本發(fā)明提供治療肺癌的方法，包括對患有肺癌的人患者進行放射治療，然后向所述患者施用有效抗癌量的吡鉬和任選的氨柔比星。
具體實施例方式說明書中所述的“一個實施方案”或“實施方案”表示所述實施方案可包含特 定的特征、結構或特性，但是不一定每一個實施方案都包括所述特定的特征、結構或特 性。此外，這些短語 不一定涉及同一個實施方案。進一步地，當結合實施方案描述特定 的特征、結構或特性時，應當認為其落入本領域技術人員能結合不論是否明確描述過的 其它實施方案來實現(xiàn)該特征、結構或特性的知識范圍內。根據本發(fā)明，術語“多個實施 方案”是指一個或多個實施方案，但不一定是全部實施方案。除非另有指明，否則本申請中所提到的單詞和短語具有本技術領域技術人員理 解的一般含義。這樣的一般含義可通過參考其在本領域的使用和通過參考通用和科技詞 典而獲得，例如，Webster’ s Third New International Dictionary (韋氏第3版新國際英語足 本詞典)，Merriam-Webster Inc., Springfield, ΜΑ, 1993，American Heritage Dictionary of the English Language (美國傳統(tǒng)英語詞典),Houghton Mifflin, Boston MA, 1981 和 Hawlev’ s Condensed Chemical Dictionary (霍利簡明化學辭典),第 14版，Wiley Europe, 2002。術語“治療”定義為為了對抗疾病、病癥或病況的目的而管理和護理患者，包 括施用本發(fā)明化合物以預防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作，或者減輕癥狀或并發(fā)癥，或者消除疾 病、病癥或病況?！爸委煛痹诒景l(fā)明上下文中的意思是與病況或疾病相關的癥狀的減輕，或者對 那些癥狀的進一步進展或惡化的抑制，或者對所述疾病或病況的防止和預防。因此，治 療癌癥或轉移性疾病包括減慢、停止或逆轉疾病的進展，和/或控制、減輕或阻止疾病 的癥狀。類似地，本文所用的本發(fā)明化合物的“有效量”或“治療有效量”是指全部 或部分地減輕與病況或病癥相關的癥狀，或者停止或減慢那些癥狀進一步進展、惡化， 或者防止或預防病況或病癥的化合物的量。特別地，“治療有效量”指通過抑制惡性生 長活性或轉移性來有效(在劑量和所需時間上)獲得預期治療結果的量。治療有效量也 是指本發(fā)明化合物的治療有益作用超過其任何毒性或有害作用的量。例如，在治療癌癥 的情形下，吡鉬或氨柔比星的治療有效量是指在癌癥(如肺癌)的治療中足以具有有益作 用的量。在多個實施方案中，本發(fā)明提供了治療人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人 施用有效抗癌量的吡鉬和有效抗癌量的氨柔比星。所述肺癌可以是小細胞肺癌(SCLC)。 或者，所述肺癌可以是非小細胞肺癌(NSCLC)。吡鉬和氨柔比星可以一劑或多劑施用，并且任選地同時向患者提供最佳支持治 療(BSC)方案。吡鉬的施用可以是口服、靜脈內或其組合，氨柔比星的施用可以是口 月艮、靜脈內或其組合。在一個實施例中，吡鉬的施用是口服?？梢栽趦傻剿闹苤委熤芷诘牡谝惶焓┯眠零f，一天一次，其中至少進行兩個治 療周期?？墒┯眉s5mg/m2至約150mg/m2劑量的吡鉬。可以在兩到四周治療周期的第 一天起施用氨柔比星一至三天，一天一次，進行至少兩個治療周期?？墒┯眉s5mg/m2至 約45mg/m2日劑量的氨柔比星。此外，吡鉬、氨柔比星或者兩者一起可以初始治療劑量(或氨柔比星的劑量)施用，然后在間隔約七天后再施用。在一個實施方案中，所述治療周期是21天的治療周期。所述治療周期可根據患 者對治療的響應而增加或減少例如一周或兩周。在一個具體的實施方案中，從21天治療 周期的第一天起每日施用吡鉬持續(xù)一天，在這個21天治療周期的前三天每日施用氨柔比
星ο吡鉬和氨柔比星聯(lián)合治療可作為一線治療，其中肺癌先前未用放射或其它任何 化療劑治療過?；蛘?，當患者是難以治療的、抗性的或者在停止一線化療和/或放射治 療后91-180天內復發(fā)/有進展的患者時，可使用所述治療。所述治療可作為廣泛期SCLC的一線治療。所述治療也可作為局限期SCLC的 一線治療，其中所述治療與放射治療聯(lián)合施用。或者，所述治療可作為初始化療難以治 療的或者一線含鉬治療完成六個月內有進展的廣泛期或局限期SCLC的二線治療。同樣，所述治療也可作為廣泛期NSCLC的一線治療。所述治療也可作為局限期 NSCLC的一線治療，并且所述治療與放射治療聯(lián)合施用?；蛘?，所述治療可作為初始化 療難以治療的或者用一線含鉬治療完成六個月內有進展的廣泛期或局限期NSCLC的二線 治療。在多個實施方案中，所述患者首次進行放射治療，和/或進行放射治療聯(lián)合施 用吡鉬以及任選地氨柔比星。例如，可對患者進行放射治療使癌癥敏化，用吡鉬或吡鉬 和氨柔比星聯(lián)合進行更有效的治療。本發(fā)明的多個實施方案進一步提供治療肺癌的方法，包括使用放射治療然后向 患者施用有效抗癌量的吡鉬以及任選地氨柔比星來治療人肺癌患者。在多個實施方案中，本發(fā)明提供有效抗癌量的吡鉬聯(lián)合有效抗癌量的氨柔比星 來治療患有肺癌的人的肺癌。此外，本發(fā)明提供治療人中肺癌的方法，包括向患有難以治療的、抗性的或 停止一線化療后(即最后劑量之后)91-180天內復發(fā)/有進展的肺癌患者施用吡鉬，可 以至少兩劑、間隔約三到六周進行施用，任選地同時向患者提供最佳支持治療(BSC)方 案。該治療還可包括施用氨柔比星，可以一日三劑施用連續(xù)三天，至少兩次，間隔約三 到六周。對使用其它含鉬(Pt)劑的一線含鉬化療無響應或有進展的肺癌患者被認為是 “難以治療的”。起初對包含其它含鉬劑的初始或“一線”化療有響應，然后在90天 (三個月)內復發(fā)/有進展(PD)的患者被認為是“抗性的”。對初始治療有響應但在停 止使用其它鉬劑的一線治療后約91-180天(三到六個月)內復發(fā)或其腫瘤有進展的患者 被認為患有“91-180天進展”的肺癌。本發(fā)明方法可控制肺癌并且可延長這些患者的壽 命。“控制”定義為響應(完全或部分，“PR”)于或穩(wěn)定疾病，即無進展。肺癌可 以是小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC)。在本發(fā)明方法的多個實施 方案中，患者之前未接受過轉移性疾病的治療，或者 患者之前未接受過局部或轉移性疾病的全身治療(例如化療)。例如，所述患者可能已 經通過手術切除或減少了原發(fā)腫瘤的體積，然后用本發(fā)明的吡鉬、5-FU、甲酰四氫葉酸 方案之一(例如FOLPI)進行治療，以防止或延緩癌癥的進展，包括防止或延緩轉移的發(fā) 生?；颊呖稍谠l(fā)腫瘤治療時在本發(fā)明的吡鉬治療之前至少六個月接受過早期化療。
在多個實施方案中，可以治愈為目的施用吡鉬，而不僅僅是追求抑制疾病而不 減輕疾病。為使患者獲得治愈，可將吡鉬的劑量增加至導致疾病停止的劑量。因此，本發(fā)明的一個實施方案提供治療肺癌的方法，包括(a)選擇利用吡鉬和 氨柔比星進行治療的人患者群體，其中所述患者患有肺癌，所述肺癌是初始治療難以治 療的，或者對初始治療有響應但是從初始治療最后一天起180天內所述肺癌有進展；(b) 從利用吡鉬和氨柔比星進行治療的所述群體中選擇患者亞群，其中所述亞群由其肺癌從 初始治療最后一天起91-180天內有進展的患者組成；(c)向所選進行治療的所述患者施 用吡鉬和氨柔比星；以及(d)任選地，在步驟(C)的同時向所述患者提供最佳支持治療 (BSC)方案，使得所述患者的壽命延長超過未接受步驟(C)的患者。在本發(fā)明方法的實施方案中，當所述治療與放射治療聯(lián)合時，吡鉬可以是施用 給所選進行治療的患者的僅有的化療抗癌劑，可以預先施用吡鉬，和/或同時施用吡 鉬。在另一個實施方案中，將吡鉬聯(lián)合有效量的至少一種非鉬抗癌劑施用給所述患者。吡鉬也可以與BSC同時治療聯(lián)合施用用于本文所述的SCLC和/或NSCLC。優(yōu) 選地，本發(fā)明方法延長患者壽命，也能夠使肺癌得到控制。肺癌在一線化療后約91-180天內(3-6個月)有進展的患者此前通常作為敏感性 腫瘤進行了治療，但是，本發(fā)明人已經認識到，這些腫瘤通常對一線治療(例如包含有 機鉬化合物如順鉬或卡鉬)無響應，因此不應再次用一線治療進行治療，而是應使用適 于已對這些一線有機鉬化合物產生抗性的腫瘤的有機鉬化合物進行治療。本發(fā)明人已經 認識到，肺癌在停止一線治療后91-180天內有進展的患者以及患有難以治療的且在180 天內有進展的肺癌患者、或者對初始治療有響應而在停止初始治療180天內肺癌進展的 患者(統(tǒng)稱為“180天內有進展”)均可有利地通過吡鉬和氨柔比星進行治療，以提高它 們的總存活(壽命)，而不論治療中任何客觀腫瘤響應如何。在一個實施方案中，所述患者選自使用另一種含鉬藥物(例如順鉬或卡鉬)的初 始治療(“一線治療”)后有進展的患有肺癌的患者，因為所述癌癥對初始治療有響應， 然后在180天內出現(xiàn)進展，包括那些對初始治療有響應，然后肺癌在一線治療停止后約 91-180天內有進展的患者。在另一個實施方案中，所述患者選自之前使用另一種含鉬藥 物(例如順鉬或卡鉬)的初始治療(“一線治療”)難以治療的患有肺癌的患者。在本發(fā)明的一個實施方案中，每劑施用約60mg/m2-150mg/m2吡鉬，或在另一 個實施方案中，優(yōu)選每劑施用約150mg/m2的吡鉬。此外，每劑施用約5mg/m2-45mg/m2 的氨柔比星，或在另一個實施方案中，每劑施用約10、15、20、25、35、40或45mg/m2 的氨柔比星?？赏ㄟ^口服或胃腸外施用，或者通過口服和胃腸外途徑聯(lián)合施用。在一個 實施方案中，可通過靜脈內輸注吡鉬水溶液來施用吡鉬劑量。輸注一劑的時間通常為約 一到兩小時?？赏ㄟ^靜脈內輸注氨柔比星水溶液來施用氨柔比星劑量。輸注一劑的時間 通常為約五分鐘到約兩小時。含吡鉬 和氨柔比星的溶液可以聯(lián)合施用、分別施用或者依次施用。因此，本發(fā) 明也提供了包含吡鉬和氨柔比星以及可藥用水性載體的藥物組合物，其配制成靜脈內施 用給人。所述溶液可以是預先用合適的鹽調整為等滲的生理鹽溶液。在本發(fā)明的一個實 施方案中，水性輸液中含有約0.5mg/ml的吡鉬，還含有至少一種可藥用的滲透壓調節(jié)齊U，例如NaCl、MgCl2> CaCl2> KCl等。也可使用類似的氨柔比星水溶液。為得到優(yōu) 選的劑量，優(yōu)選每劑(例如每次靜脈內輸注)施用約200-300mg吡鉬。氨柔比星的劑量 可包括每劑(例如每次靜脈內輸注或注射)施用約40-60mg氨柔比星。在治療癌癥的過程中，在約21天(三個星期)的間隔中，可以施用2-10劑吡 鉬，通常施用2-4劑。如果例如需要調整治療方案以降低副作用，則可采用多達六個星 期(例如3-4個星期)的間隔。在治療癌癥的過程中，在約21天(三個星期)的間隔 中，可施用2-10劑(三劑，連續(xù)三天以上)氨柔比星，通常施用2-4劑。如果例如需要 調整治療方案以降低副作用，則可采用多達六個星期(例如3-4個星期)的間隔。如上 所使用的術語“患有肺癌”，要么是91-180天進展性、抗性肺癌，要么是難以治療的肺 癌，也旨在包括患有組合型SCLC/非小細胞肺癌的患者。吡鉬和氨柔比星可以任何順序 使用，也可以同時(一起或重疊)施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，向經測定其嗜中性粒細胞絕對計數為至少 1.5X109/L、血小板計數為至少100X 109/L的肺癌患者施用第一劑吡鉬，約150mg/m2。 若通過靜脈內施用吡鉬，則優(yōu)選施用1-2小時。在第一劑后約21天，向所述患者施用第 二劑吡鉬，約150mg/m2，如果血液學參數保持穩(wěn)定，則可繼續(xù)以該水平施用。氨柔比星 的劑量可采用類似的方案。用于肺癌的最佳支持治療(BSC)包括許多姑息治療，其還可具有對抗肺癌的有 限治療效果，但是并不認為是治愈性的。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中，BSC包括 一次或多次(優(yōu)選全部)輻射以控制轉移癌的癥狀，施用止痛劑以控制疼痛，控制便秘， 治療呼吸困難和貧血(例如通過輸血)以維持血紅蛋白水平(即沖g/L)。針對肺癌的 BSC的其它特征在下面闡述。在本發(fā)明的一個實施方案中，吡鉬和/或氨柔比星可與最 佳支持治療方案聯(lián)合使用。在另一個實施方案中，吡鉬和/或氨柔比星可以是施用給患 者的僅有的化療抗癌劑。由于肺癌主要是男性疾病，所以所述患者可能是男性患者。本發(fā)明方法還包括向患者施用有效止吐量的5-HT3受體拮抗劑和地塞米松，例 如在步驟(C)之前。本發(fā)明還提供了包括施用適于靜脈內施用吡鉬和氨柔比星的劑型的方法，所述 劑型包含(a)水；(b)滲透壓調節(jié)劑如NaCl，其量為有效使溶液等滲；(c)約0.5mg/ mL的溶解吡鉬，和(d)約0.5mg/mL的溶解氨柔比星，其中施用上述劑型以有效治療抗 性、難以治療的或進展性肺癌?？煞謩e、依次或同時(包括一起)施用包含吡鉬水溶液 和氨柔比星水溶液的獨立的單位劑型。此外，本發(fā)明提供單獨吡鉬用于治療肺癌(例如NSCLC)的用途，尤其包括難以 治療的和三線和更多水平的治療。吡鉬也可聯(lián)合放射治療用于治療上面所描述的任何一 種類型肺癌。所述肺癌可以是SCLC或NSCLC。這些方法還包括施用本文所述的氨柔比星。在多個實施方案中，本發(fā)明提供有效抗癌量的吡鉬聯(lián)合有效抗癌量的氨柔比星 用于治療患有肺癌的人中肺癌的用途。所述肺癌可以是小細胞肺癌(SCLC)，也可以是非 小細胞肺癌(NSCLC)。在多個實施方案中，吡鉬和氨柔比星可以一劑或多劑施用，其中任選地同時向 患者提供最佳支持治療(BSC)方案。
在多個實施方案中，吡鉬可以在適于經口服途徑或靜脈內途徑施用的劑型中， 氨柔比星可以在適于經口服途徑或靜脈內途徑施用的劑型中。在多個實施方案中，可以在兩到四周治療周期的第一天施用吡鉬，一天一次， 進行至少兩個治療周期。在多個實施方案中，可以在兩到四周治療周期的第一天起施用氨柔比星一至三 天，一天一次，進行至少兩個治療周期。在多個實施方案中，所述治療周期可以是21天的治療周期。在多個實施方案中，可施用約5mg/m2至約150mg/m2劑量的吡鉬。在多個實施方案中，可施用約5mg/m2至約45mg/m2日劑量的氨柔比星。在多個實施方案中，吡鉬、氨柔比星或者二者可以初始治療劑量施用，然后在 間隔約七天后施用。在多個實施方案中，可以在21天治療周期的第一天起施用吡鉬一天，可以在該 21天治療周期的前三天每日施用氨柔比星。在多個實施方案中，“治療”可包括可用作一線治療的治療，其中所述肺癌之前未用任何一種其它化療劑治療過。在多個實施方案中，“治療”可包括用作二線治療或三線治療的治療，所述患者是難以治療的、抗性的或在停止一線化療后91-180天內復發(fā)/有進展的患者。例如，所述治療可以是廣泛期SCLC的一線治療，或者可以是局限期SCLC的一 線治療，所述治療與放射治療聯(lián)合施用。或者，所述治療可以是初始化療難以治療的或者一線含鉬治療完成后六個月內 有進展的廣泛期或局限期SCLC的二線治療。或者，所述治療可以是廣泛期NSCLC的一線治療，或者可以是局限期NSCLC
的一線治療，所述治療可與放射治療聯(lián)合施用?；蛘?，所述治療可以是初始化療難以治療的或者一線含鉬治療完成后六個月內 有進展的廣泛期或局限期NSCLC的二線治療。在多個實施方案中，所述患者可以之前用放射療法治療過。卩比鉬或[SP-4-3]-氨合(二氯)_(2-甲基吡啶)鉬(II)(也稱為NX 473、 ZD0473、AMD 473或[SP-4-3]-氨合(二氯)_(2-甲基吡啶)鉬(II))是一種可有效對抗 鉬抗性(如順鉬抗性)細胞系的新鉬劑，旨在用于人中實體瘤的治療(Raynaud，1997； Holford, 1998 (both) ； Rogers, 2002)。同其他鉬類似物一樣，吡鉬通過在DNA中形成 干擾DNA復制和轉錄的引起細胞死亡的共價交聯(lián)而導致細胞死亡。名稱“吡鉬”指本產品的美國采用名稱(USAN)、英國批準名稱(BAN)和國 際非專利名稱(INN)。吡鉬的分子式SC6HltlN2C12Pt,分子量為376.14。吡鉬的結構式
為
權利要求
1.用于治療人中肺癌的方法，包括向患有肺癌的人施用有效抗癌量的吡鉬和有效抗 癌量的氨柔比星。
2.權利要求1所述的方法，其中所述肺癌是小細胞肺癌(SCLC)。
3.權利要求1所述的方法，其中所述肺癌是非小細胞肺癌(NSCLC)。
4.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中施用一劑或多劑所述吡鉬和所述氨柔比 星，并任選地同時向患者提供最佳支持治療(BSC)方案。
5.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述吡鉬的施用是口服、靜脈內或其組 合，所述氨柔比星的施用是口服、靜脈內或其組合。
6.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述吡鉬的施用是口服。
7.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中在兩到四周治療周期中的第一天施用所述 吡鉬，一天一次，并且進行至少兩個治療周期。
8.權利要求7所述的方法，其中以約5mg/m2至約150mg/m2的劑量施用吡鉬。
9.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中在兩到四周治療周期的第一天起施用所述 氨柔比星一至三天，一天一次，并且進行至少兩個治療周期。
10.權利要求9所述的方法，其中以約5mg/m2至約45mg/m2的日劑量施用氨柔比
11.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述吡鉬、所述氨柔比星或兩者以初始 治療劑量施用，然后在約七天間隔之后施用。
12.權利要求7所述的方法，其中所述治療周期是21天的治療周期。
13.權利要求12所述的方法，其中所述吡鉬從21天治療周期的第一天起每日施用， 持續(xù)一天，所述氨柔比星在所述21天治療周期的前三天每日施用。
14.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述治療用作一線治療，其中所述肺癌 之前未用任何其它化療劑進行治療。
15.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述患者是難以治療的、抗性的或在停 止一線化療后的91-180天內復發(fā)/有進展。
16.權利要求14所述的方法，其中所述治療是廣泛期SCLC的一線治療。
17.權利要求14所述的方法，其中所述治療是局限期SCLC的一線治療，并且所述治 療與放射治療聯(lián)合施用。
18.權利要求14所述的方法，其中所述治療是初始化療難以治療的或在完成一線含鉬 治療的六個月內有進展的廣泛期或局限期SCLC的二線治療。
19.權利要求14所述的方法，其中所述治療是廣泛期NSCLC的一線治療。
20.權利要求14所述的方法，其中所述治療是局限期NSCLC的一線治療，并且所述 治療與放射治療聯(lián)合施用。
21.權利要求14所述的方法，其中所述治療是初始化療難以治療的或在完成一線含鉬 治療的六個月內有進展的廣泛期或局限期NSCLC的二線治療。
22.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述患者首先用放射療法進行治療。
23.有效抗癌劑量的吡鉬聯(lián)合有效抗癌劑量的氨柔比星用于治療患有肺癌的人中肺癌 的用途。
24.權利要求23所述的用途，其中所述肺癌是小細胞肺癌(SCLC)。
25.權利要求23所述的用途，其中所述肺癌是非小細胞肺癌(NSCLC)。
26.權利要求23-25中任一項的用途，其中所述吡鉬和所述氨柔比星以一劑或多劑施 用，其中任選地同時向所述人提供最佳支持治療(BSC)方案。
27.權利要求23所述的用途，其中所述吡鉬在適于通過口服途徑或靜脈內途徑施用的 劑型中，所述氨柔比星在適于通過口服途徑或靜脈內途徑施用的劑型中。
28.權利要求27所述的用途，其中所述吡鉬的劑型適于通過口服途徑施用。
29.權利要求23所述的用途，其中所述吡鉬是在兩到四周治療周期的第一天施用，一 天一次，并且進行至少兩個治療周期。
30.權利要求23所述的用途，其中以約5mg/m2至約150mg/m2的劑量施用吡鉬。
31.權利要求23所述的用途，其中所述氨柔比星是在兩到四周治療周期的第一天起施 用一至三天，一天一次，并且進行至少兩個治療周期。
32.權利要求23所述的用途，其中以約5mg/m2至約45mg/m2的日劑量施用氨柔比星ο
33.權利要求23所述的用途，其中所述吡鉬、所述氨柔比星或二者以初始治療劑量施 用，然后在約七天間隔之后施用。
34.權利要求29或31所述的用途，其中所述治療周期是21天的治療周期。
35.權利要求34所述的用途，其中所述吡鉬在21天治療周期的第一天起每日施用， 持續(xù)一天，且所述氨柔比星在所述21天治療周期的前三天每日施用。
36.權利要求23所述的用途，其中所述治療包括用作一線治療的治療，其中所述肺癌 之前未用任何其它化療劑治療。
37.權利要求23所述的用途，其中所述治療包括用作難以治療的、抗性的或在停止一 線化療后180天內復發(fā)/有進展的患者的二線或三線治療的治療。
38.權利要求36所述的用途，其中所述治療是廣泛期SCLC的一線治療。
39.權利要求36所述的用途，其中所述治療是局限期SCLC的一線治療，且所述治療 與放射治療聯(lián)合施用。
40.權利要求37所述的用途，其中所述治療是初始化療難以治療的或在完成一線含鉬 治療的六個月內有進展的廣泛期或局限期SCLC的二線治療。
41.權利要求36所述的用途，其中所述治療是廣泛期NSCLC的一線治療。
42.權利要求36所述的用途，其中所述治療是局限期NSCLC的一線治療，且所述治 療與放射治療聯(lián)合施用。
43.權利要求37所述的用途，其中所述治療是初始化療難以治療的或在完成一線含鉬 治療的六個月內有進展的廣泛期或局限期NSCLC的二線治療。
44.權利要求36或37所述的用途，其中所述患者之前已用放射療法進行治療。
45.治療肺癌的方法，包括(a)選擇利用吡鉬和氨柔比星進行治療的人患者群體，其中所述患者患有肺癌，所述 肺癌是初始治療難以治療的，或者對初始治療有響應，但是從初始治療最后一天起180 天內所述肺癌有進展；(b)向所選進行治療的患者施用吡鉬和氨柔比星；以及(c)任選地，在步驟(c)的同時向所述患者提供最佳支持治療(BSC)方案，使得所述患者的壽命延長超過未接受步驟(b)的患者。
46.權利要求45所述的方法，其進一步包括在步驟(b)之前，從接受吡鉬和氨柔比 星治療的所述群體中選擇患者亞群，其中所述亞群由患有從初始治療最后一天起91-180 天內有進展的肺癌的患者組成。
47.權利要求45所述的方法，其中所述吡鉬和氨柔比星是施用給所述選擇進行治療的 患者的僅有的化療性抗癌劑。
48.權利要求45所述的方法，其中所述吡鉬以間隔約21-42天的劑量施用，其中至少 施用第一劑和第二劑，并且所述氨柔比星以間隔約21-42的劑量施用，其中至少施用第 一劑和第二劑。
49.權利要求45所述的方法，其中所述肺癌在初始治療最后一天起91-180天內有進展。
50.權利要求47所述的方法，其中所述肺癌在初始治療最后一天起91-180天內有進展。
51.權利要求48所述的方法，其中所述肺癌在初始治療最后一天起91-180天內有進展。
52.權利要求45所述的方法，其中向所述患者提供最佳支持治療(BSC)方案，并且 所述患者的壽命延長超過僅接受BSC的患者。
53.權利要求52所述的方法，其中所述BSC包括放射。
54.權利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治療呼吸困難或施用止痛劑。
55.權利要求52所述的方法，其中所述BSC包括治療貧血使血紅蛋白維持在至少9g/dL。
56.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中每劑施用約60mg/m2至180mg/m2的 吡鉬，并且每劑施用約5mg/m2至約45mg/m2的氨柔比星。
57.權利要求56所述的方法，其中以至少約150mg/m2的初始劑量施用吡鉬。
58.權利要求56所述的方法，其中以至少約20mg/m2的初始劑量施用氨柔比星。
59.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中所述吡鉬劑量是經約1至2小時通過 靜脈內輸注吡鉬水溶液施用的，所述氨柔比星劑量是經約5分鐘至約2小時通過靜脈內輸 注吡鉬水溶液施用的。
60.權利要求59所述的方法，其中所述劑量間隔約21天。
61.權利要求56所述的方法，其中每劑施用約200-300mg吡鉬。
62.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中施用至多10劑的吡鉬。
63.權利要求56所述的方法，其中施用約2-4劑吡鉬。
64.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中對所述患者的初始治療包括鉬藥物治 療，但不包括吡鉬。
65.權利要求64所述的方法，其中所述鉬藥物治療包括施用順鉬或卡鉬。
66.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中在步驟(C)之前向所述患者施用有效 止吐量的5-HT3受體拮抗劑和地塞米松。
67.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中所述吡鉬是通過胃腸外施用的。
68.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中以比之前劑量降低約30-60mg/m2的劑量施用隨后的吡鉬劑量。
69.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中所述患者是男性患者。
70.權利要求45-51中任一項所述的方法，包括施用在含有等滲溶液的劑型中的吡 鉬，所述溶液包含(a)水；(b)滲透壓調節(jié)劑；和(C)約0.5mg/mL的溶解吡鉬。
71.權利要求70所述的方法，其中所述滲透壓調節(jié)劑包括NaCl。
72.權利要求45-51中任一項的方法，包括施用在含有等滲溶液的劑型中的氨柔比 星，所述溶液包含(a)水；(b)滲透壓調節(jié)劑；(C)約0.5mg/mL的溶解氨柔比星；和(d)任選地乳糖、L-半胱氨酸鹽酸鹽、pH調節(jié)劑或其組合。
73.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中所述吡鉬和氨柔比星一起施用或依次 施用。
74.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中所述患者患有SCLC。
75.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中所述患者患有非小細胞肺癌。
76.權利要求45-51中任一項所述的方法，其中所述患者患有復合型SCLC/非小細胞肺癌。
77.—種藥物組合物，包含吡鉬和氨柔比星以及可藥用水性載體，其被配制成用于靜 脈內施用給人。
78.—種治療肺癌的方法，包括對人肺癌患者進行放射治療，隨后向患者施用有效抗 癌量的吡鉬。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療肺癌的方法，包括施用吡鉑和氨柔比星或者包括使用放射治療和吡鉑。本發(fā)明提供吡鉑聯(lián)合氨柔比星用于治療肺癌的用途。所述肺癌可以是SCLC或者NSCLC。所述癌癥可以是對治療有抗性的或難以治療的或者在停止一線有機鉑化療后進展的。所述治療可包括施用吡鉑和氨柔比星，任選地聯(lián)合使用最佳支持治療方案?？墒┯枚鄤┧幬锘蛘咚幬锝M合。
文檔編號A61K31/70GK102014624SQ200980110139
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權日2008年2月8日
發(fā)明者大衛(wèi)·A·卡林, 羅納德·A·馬特爾 申請人:帕納德制藥公司