專利名稱：生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其中具有羧基的生理活性物質(zhì) 的殘基或具有氨基的生理活性物質(zhì)的殘基通過(guò)特定的接頭與具有聚乙二醇部分和具有兩 個(gè)或多個(gè)羧酸基團(tuán)的聚合物部分的嵌段共聚物的羧基結(jié)合，本發(fā)明還涉及其用途和制備方 法。
背景技術(shù)：
對(duì)通過(guò)將生理活性物質(zhì)，如抗癌劑或抗炎劑，特別是低水溶性的生理活性物質(zhì)與 高分子量運(yùn)載體結(jié)合獲得的高分子量偶聯(lián)物已進(jìn)行了廣泛研究，因?yàn)樗龈叻肿恿颗悸?lián)物 可以改善生理活性物質(zhì)本身的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、水溶性等，所以預(yù)期其可以改善所述物質(zhì) 作為藥物的功效。具體的親水聚合物和疏水聚合物結(jié)合的嵌段共聚物的特征在于，即使攜 帶的生理活性物質(zhì)的量增加，也能夠通過(guò)形成具有作為內(nèi)殼攜帶生理活性物質(zhì)的疏水聚合 物和覆蓋表面的親水聚合物的膠束來(lái)保持整個(gè)聚合物的水溶性。專利文獻(xiàn)1描述了一種化合物，其中藥物與聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物 結(jié)合，所述嵌段共聚物形成膠束，具有水溶性。專利文獻(xiàn)2描述了喜樹(shù)堿的高分子量衍生 物，其中聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基與喜樹(shù)堿的酚羥基相結(jié)合。專利文獻(xiàn)3描述了一種化合物，其中藥物通過(guò)特定的接頭與聚乙二醇結(jié)合，引起 芐基消除反應(yīng)。專利文獻(xiàn)4描述了一種化合物，其中藥物通過(guò)特定的接頭與支鏈氨基酸如 天冬氨酸結(jié)合，所述氨基酸與聚乙二醇結(jié)合，引起芐基消除反應(yīng)。專利文獻(xiàn)1 日本專利號(hào)2694923專利文獻(xiàn)2 :W0 2004/39869專利文獻(xiàn)3 日本專利申請(qǐng)延遲公開(kāi)(特公平)號(hào)2002-508400。專利文獻(xiàn)4 日本專利申請(qǐng)延遲公開(kāi)(特公平)號(hào)2004-532289。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問(wèn)題在專利文獻(xiàn)1描述的多柔比星偶聯(lián)物的情況中，嵌段共聚物和多柔比星直接通過(guò) 酰胺鍵相結(jié)合。然而，酰胺鍵是化學(xué)穩(wěn)定的結(jié)合模式，因此該偶聯(lián)物的功效是可疑的，因?yàn)?藥物的體內(nèi)水解釋放很低。事實(shí)上，作為本發(fā)明說(shuō)明書(shū)實(shí)施例中的比較例，在多柔比星直接 與嵌段共聚物結(jié)合時(shí)對(duì)抗腫瘤效果進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性幾乎不可辨別。在專利文獻(xiàn)2描述的喜樹(shù)堿的高分子量衍生物中，通過(guò)選擇具有表現(xiàn)出比普通酚 羥基更高的水解反應(yīng)性的酚羥基的藥物，并與聚谷氨酸的羧酸基團(tuán)形成酚羥基的酯，結(jié)合 的藥物得到持續(xù)釋放。然而，這種方法不能應(yīng)用于具有氨基或羧基的藥物。為了從專利文獻(xiàn)3描述的高分子量偶聯(lián)物中釋放藥物，需要將聚乙二醇和接頭之 間的鍵通過(guò)體內(nèi)水解酶降解。然而，已知這樣的體內(nèi)水解酶不僅在物種之間而且在同一物 種的個(gè)體之間存在顯著差異，因此人們擔(dān)心，在與藥物的鍵的斷裂取決于水解酶時(shí)，從偶聯(lián)物釋放藥物的效果在個(gè)體之間會(huì)有顯著不同。專利文獻(xiàn)4描述的高分子量偶聯(lián)物包括作為嵌段共聚物一部分的天冬氨酸，且接 頭與天冬氨酸結(jié)合。然而，需要通過(guò)專利文獻(xiàn)3中的體內(nèi)水解酶對(duì)高分子量偶聯(lián)物中天冬 氨酸和接頭之間的鍵進(jìn)行水解，因此人們擔(dān)心，藥物釋放在物種之間以及個(gè)體之間可能會(huì) 有不同。專利文獻(xiàn)4描述的高分子量偶聯(lián)物不形成膠束，如果偶聯(lián)物上攜帶的藥物量增加， 則水溶性可能無(wú)法保持。解決問(wèn)題的方法由于對(duì)上述問(wèn)題的解決方法進(jìn)行了透徹和廣泛的研究，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種化合物， 其中具有羧基的生理活性物質(zhì)的殘基或具有氨基的生理活性物質(zhì)的殘基通過(guò)特定的接頭 與具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基結(jié)合，以 引起芐基消除反應(yīng)，可以在生理?xiàng)l件下不依賴水解酶釋放生理活性物質(zhì)。該發(fā)現(xiàn)使本發(fā)明 得以完成。在所述化合物中，聚天冬氨酸或聚谷氨酸在生理?xiàng)l件下可能形成5元或6元環(huán) 狀亞胺結(jié)構(gòu)，由此可以切割酯鍵，再進(jìn)行芐基消除反應(yīng)，以釋放生理活性物質(zhì)。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及下列⑴至(24)項(xiàng)(1) 一種生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，包含一種結(jié)構(gòu)，其中具有聚乙二醇部分 和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基與由通式(I)表示的取代基 結(jié)合
權(quán)利要求
一種生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，包含一種結(jié)構(gòu)，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基與由通式(I)表示的取代基結(jié)合 Ar CR15R16 O C(＝O) A (I)其中Ar表示任選具有取代基的芳族烴基或任選具有取代基的芳族雜環(huán)基；R15和R16獨(dú)立地表示氫原子或任選具有取代基的C1 C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物質(zhì)的殘基或具有氨基的生理活性物質(zhì)的殘基。
2.如權(quán)利要求1所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于，所述具有氨基 的生理活性物質(zhì)通過(guò)氨基進(jìn)行結(jié)合。
3.如權(quán)利要求1或2所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，由通式(II)表示
4.如權(quán)利要求3所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于，R1是C1-C3烷 基；R2是C2-C6亞烷基；R3是C1-C3酰基；通式(III) R4中的Ar1是苯基，其中Ar1與聚合物 的鍵存在于與CR17R18的鍵的鄰位和對(duì)位位置；a是100-300的整數(shù)；d、e、f、g、h、i和j各 是0-100的整數(shù)；d+e是1-100的整數(shù)；d+e+f+g+h+i+j是6-100的整數(shù)。
5.如權(quán)利要求3或4所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于，R1是甲基； R2是1,3-亞丙基；R3是乙?；?；通式(III)R4中的R17和R18均是氫原子；R5是_NR6C0NHR7， 其中R6和R7均是環(huán)己基或異丙基。
6.如權(quán)利要求1或2所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，由通式(IV)表示
7.如權(quán)利要求6所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于，R8是C1-C3烷 基；R9是C2-C6亞烷基；R1Q是C1-C3?；?；作為R11的通式(V)中的Ar2是苯基，其中Ar2與 聚合物的鍵存在于與CR19R2°的鍵的鄰位和對(duì)位位置；b是100-300的整數(shù)，k表示1-90的 整數(shù)，m和n各表示0-90的整數(shù)；k+m+n是6_90的整數(shù)。
8.如權(quán)利要求6或7所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于，R8是甲基； R9是1，3-亞丙基；R10是乙酰基；通式(V) R11中的R19和R20均是氫原子；R12是_NR13C0NHR14， 其中R13和R14均是環(huán)己基或異丙基。
9.一種生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，由以下方法獲得將具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基與 羥基芐醇化合物的酚羥基以酯鍵結(jié)合；且將所得酯化合物的醇羥基與具有羧基的生理活性物質(zhì)的羧基結(jié)合，或?qū)⑺鲺セ衔?的醇羥基通過(guò)羰基與具有氨基的生理活性物質(zhì)的氨基結(jié)合。
10.如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于， 所述生理活性物質(zhì)是抗癌劑。
11.如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于， 所述具有氨基的生理活性物質(zhì)是基于蒽環(huán)霉素的抗癌劑。
12.如權(quán)利要求11所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于，基于蒽環(huán)霉 素的抗癌劑是多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、吡柔比星或氨柔比星。
13.如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于， 所述生理活性物質(zhì)是生理活性肽。
14.如權(quán)利要求13所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于，所述生理活 性肽是貝他汀或其衍生物。
15.如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于， 所述生理活性物質(zhì)是抗炎劑。
16.如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于， 所述具有羧基的生理活性物質(zhì)是吲哚美辛、依托度酸或其衍生物。
17.如權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物，其特征在于， 所述高分子量偶聯(lián)物在水中形成膠束。
18.—種藥品，包含如權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)所述的一種生理活性物質(zhì)的高分子量 偶聯(lián)物作為活性成分。
19.一種抗癌劑，包含如權(quán)利要求10到12中任一項(xiàng)所述的一種生理活性物質(zhì)的高分子 量偶聯(lián)物作為活性成分。
20.一種抗炎劑，包含如權(quán)利要求15所述的一種生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物作為 活性成分。
21.一種制備如權(quán)利要求1或2所述的生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物的方法，所述方 法包含將具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基與 羥基芐醇化合物的酚羥基以酯鍵結(jié)合；且將所得酯化合物的醇羥基與具有羧基的生理活性物質(zhì)的羧基結(jié)合，或?qū)⑺鲺セ衔?的醇羥基通過(guò)羰基與具有氨基的生理活性物質(zhì)的氨基結(jié)合。
22.一種化合物，包含一種結(jié)構(gòu)，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸 部分的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基與由通式(VI)表示的取代基結(jié)合-Ar-CR15R16-0H(VI)其中Ar表示任選具有取代基的芳族烴基或任選具有取代基的芳族雜環(huán)基；R15和R16獨(dú) 立地表示氫原子或任選具有取代基的C1-C6烷基。
23.一種由通式(II)表示的化合物
24. 一種由通式(IV)表示的化合物
全文摘要
公開(kāi)一種生理活性物質(zhì)的水溶性高分子量偶聯(lián)物，其能夠不依賴活體內(nèi)的酶釋放藥物，預(yù)期其具有有用的治療效果。一種生理活性物質(zhì)的高分子量偶聯(lián)物具有由通式(1)表示的與嵌段共聚物側(cè)鏈羧基結(jié)合的取代基，該嵌段共聚物具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分。式1-Ar-CR15R16-O-C(＝O)-A[在該式中，Ar表示任選具有取代基的芳族烴基或任選具有取代基的芳族雜環(huán)基；R15和R16獨(dú)立地表示氫原子或任選具有取代基的C1-C6烷基；A表示具有羧基的生理活性物質(zhì)的殘基或具有氨基的生理活性物質(zhì)的殘基]。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101977631SQ20098011008
公開(kāi)日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2009年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月18日
發(fā)明者北川正行, 瀬野千惠子 申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社