專利名稱：用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的氮雜吲哚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物化合物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
已知并使用阻斷5-羥色胺和5-HT1A受體并抑制5-羥色胺再攝取的化合物 用于治療疾病病癥如抑郁、焦慮和癲癇已數(shù)十年了。除了它們的5-羥色胺激動(dòng)和拮抗 活性之外，還發(fā)現(xiàn)這些分子阻斷5-羥色胺配體與海馬受體結(jié)合(Cossery等人，Bur. J. Pharmacol. 1987，140 :143)，并改變DOPA在紋狀體中的蓄積和5-HT在中縫核(nuclei raphe)中的蓄積(Seyfried 等人，Eur. J. Pharmacol. 1989，160 :31_41)。施用這樣的化合物 導(dǎo)致插管的、清醒的、高血壓大鼠的血壓下降(品系SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg ； 方法參看 Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1960,104:646-648)。因此，同樣 的化合物可用作鎮(zhèn)痛藥和降壓藥。而且，這些化合物還可用于預(yù)防和控制腦梗塞如中風(fēng)和 腦缺血的后遺癥。由于根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO統(tǒng)計(jì)，2007)，在全世界范圍內(nèi)焦慮和抑郁影響到將 近3億5千萬(wàn)人，因此它們是所有與5-HT功能障礙相關(guān)的治療適應(yīng)癥中最重要的。歷史 上，增加5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的第一代藥物是非選擇性的并且顯示出不期望的副作用。二十 世紀(jì)八十年代，5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)證明比它們的早期同類藥物具有更 少的副作用，但是仍刺激使期望的藥物起效減慢的5-羥色胺能(serotonergic)位點(diǎn)。例 如，Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. (WO 89/07596 ；U. S. 4, 612, 312)使用苯并噁嗪和 鄰苯二甲酰亞胺衍生化合物治療CNS功能障礙如抑郁、精神分裂癥、抗焦慮和抗高血壓功 能障礙，Malleron 等人(Malleron 等人 J. Med. Chem.，1983，36 :1194_1202)教導(dǎo)任選取代 的吲哚吡啶基衍生化合物用于此種目的。然而，這些SSRI在不到三分之二的接受它們的患 者中有效。據(jù)信藥物起效的延遲歸因于激活5-HT1A自身受體的5-羥色胺能細(xì)胞體中的或 附近的5-羥色胺的濃度增加，其進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞放電活性下降和主要的前腦區(qū)域中的5-羥 色胺釋放減少。這是天然存在的負(fù)反饋機(jī)制，其限制了準(zhǔn)備釋放的位于突觸內(nèi)的5-羥色胺 的量。隨著時(shí)間，5-HT1A自身受體變得脫敏，只有那時(shí)SSRI才有可能充分表達(dá)抗抑郁藥物 活性(Perez 等人，Lancet 1997，349 1594-97)。LePaul等人提出5_HT1A自身受體抑制5_HT神經(jīng)元的放電，從而減弱期望的療效 (LePaul等人，Arch. Pharmacol. 1995，352 141)。相同作者的后續(xù)的研究說(shuō)明幾周后，施用 5_羥色胺再攝取抑制劑導(dǎo)致5-HT1A自身受體的脫敏，其從而容許充分的抗抑郁作用。因此， 克服5-HT1A自身受體拮抗劑的負(fù)反饋?zhàn)饔糜性鰪?qiáng)和加快臨床抗抑郁作用的前景。與SSRI相比，5-HT1A自身受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑直接作用于突觸后的5_羥色胺 受體，以增加SSRI潛伏作用期中的5-羥色胺神經(jīng)傳遞。Feiger和Wilcox證明丁螺環(huán)酮和 吉吡隆是臨床上有效的 5-HT1A 部分激動(dòng)劑(Feiger，Α.，Psychopharmacol. Bull. 1996，32 659-65)。標(biāo)準(zhǔn)SSRI治療中加入丁螺環(huán)酮在先前對(duì)抑郁的標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)反應(yīng)的患者中引起顯 著的改善(Dimitriou，Ε. J. Clin. Psychopharmacol. 1998，18 465-9)。
1996年，Artigas等人提出合并克服5_HT1A自身受體活性和抑制5-HT受體 活性的作用的分子可以提供強(qiáng)的、快速起效的抗抑郁作用(Artigas等人，Trends in Neuroscience 1996，19 :378_383)。用于治療抑郁和焦慮的化合物包括氮雜吲哚類并且特 別是任選取代的吡咯并吡啶衍生物(American Home Products, Inc.，WO 00/64898)、芳基 哌嗪基環(huán)己基衍生化合物(Eli Lilly Co.，EP 0714894A1 ；美國(guó)專利號(hào)5，627，196)和苯并 呋喃基_和苯并噻吩基-哌嗪基喹啉類似物(Wyeth，美國(guó)專利號(hào)7，276，603)。然而，迄今 為止，沒(méi)有出現(xiàn)成功地顯示出5-HT再攝取抑制劑和5-HT1A受體激動(dòng)劑的雙重作用方式的上 市藥物?，F(xiàn)在只有在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(U. S. F. D. A)進(jìn)行治療抑郁的III期臨床試 驗(yàn)的Clinical Data, Inc.的維拉佐酮有具有此種活性的前景，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了維拉佐酮的 代謝產(chǎn)物，其表明該化合物經(jīng)過(guò)了酶促降解(Hewitt等人，Drug Metab. Dispos. 2001,29 1042 ；Heinrich 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，14 (10) :2681_84)。因此，仍然需要提供具有能阻斷或抑制5-羥色胺再攝取同時(shí)起到5_!11^受體激動(dòng) 劑作用的雙重作用機(jī)制的單個(gè)藥物以容許5-羥色胺釋放。還存在提供對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT和5-HT1A受體顯示出期望的活性而沒(méi)有不 期望的副作用的單個(gè)藥物用于治療如抑郁和焦慮的疾病的需求
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新的化合物，其具有影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的5-羥色胺水平的雙 重能力，因此用于預(yù)防和治療多種不同的疾病和/或病癥，包括焦慮、抑郁、精神病、神經(jīng)機(jī) 能病(neuroses)、中風(fēng)、高血壓(hypertension)、帕金森病、阿爾茲海默病、圖雷特綜合征、 亨廷頓舞蹈癥、盧伊體癡呆和全身疼痛。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的化合物的合成方法以 及含有這些化合物的藥物組合物。此外，本文還包括使用所述化合物預(yù)防和治療某些CNS 功能障礙的方法。第一個(gè)方面，本發(fā)明提供具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
包含通式(I)的化合物或者其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、溶液或前藥，其中X是N或CH；每個(gè)Y獨(dú)立地是N或CH；W是(CH2)n、O、S或N；R1是OH、OA、CN、鹵素、COR3、CH2R3或SO2R3；R3是OH、OA、NH2、NHA或NA2；A是可任選經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C1 6烷基；Z是任選具有1至4個(gè)雜原子且可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的3 12元、飽和的或不飽和的、單 或多環(huán)的環(huán)；m是2 6；n是0 4。FPA00001219319300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其溶劑合物、水合物或前藥，其中所述任選的取 代基選自O(shè)H、OA、NH2, NHA, NA2, COR3、單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)、單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或 前藥，其中R1是選自氰基、OH、NH2,鹵素或OA的單取代基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或者其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì) 映異構(gòu)體、生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、溶液或前藥，其中所述芳基是苯并呋喃 基或苯并二氧六環(huán)基，其每個(gè)可任選被取代或未被取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或者其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、生理學(xué)上可接受 的鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中所述任選的取代基是COR3。
6.權(quán)利要求1所述的化合物選自a.5- {4- [4- (5-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪基}-苯并 呋喃-2-甲酰胺；b.5- {4- [4- (5-氰基-IH-吡咯并[3，2_b]吡啶-3-基)-丁基]-哌嗪基}-苯并 呋喃-2-甲酰胺；和c.3- {4-[4- (2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧六環(huán)-6-基氧基)-哌啶-1基]-丁基}-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-5-腈；或者其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水 合物、溶液或前藥。
7.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或者其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映 異構(gòu)體、生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、溶液或前藥，生理學(xué)上可接受的載體、賦 形劑或稀釋劑和任選地至少一種另外的活性藥物成分。
8.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其包括以下步驟a.在乙酸鹽存在下使氨基-氰基-吡啶與碘反應(yīng)得到鹽和水相；b.用溶劑萃取水相以提供有機(jī)層；c.干燥、蒸發(fā)和純化所述有機(jī)層以產(chǎn)生氨基-碘-氰基-吡啶晶體；和d.在適合的堿、加合物和氯化鋰存在下使氨基-碘-氰基-吡啶晶體與經(jīng)取代的炔烴 反應(yīng)，以產(chǎn)生期望的經(jīng)取代的氮雜吲哚。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或者其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì) 映異構(gòu)體、生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、溶液或前藥，用作藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或者其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、 非對(duì)映異構(gòu)體、生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、溶液或前藥，用于治療神經(jīng)功能障 礙。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或者其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、 生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、溶液或前藥，其中所述神經(jīng)功能障礙包括5-HT和 /或HTia受體功能障礙。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或者其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、 生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、溶液或前藥，其中所述神經(jīng)功能障礙選自焦慮、抑 郁、精神分裂癥、高血壓、盧伊體癡呆、圖雷特綜合征、亨廷頓舞蹈癥、阿爾茲海默病、中風(fēng)、 癡呆、運(yùn)動(dòng)功能障礙、帕金森病、精神病、神經(jīng)機(jī)能病和神經(jīng)變性疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或者其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、 生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、溶液或前藥，其中所述神經(jīng)功能障礙是焦慮、抑 郁、高血壓或神經(jīng)變性疾病。
14.試劑盒，其包含獨(dú)立包裝的(a)治療有效量的權(quán)利要求7所述的藥物組合物，和(b)治療有效量的包含另外的活性藥物成分的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了氮雜吲哚衍生化合物。所述化合物具有任選經(jīng)取代的氮雜吲哚核心，其與具有至少一個(gè)氮原子并進(jìn)一步與任選經(jīng)取代的芳族環(huán)連接的碳環(huán)連接。本發(fā)明描述了制備這些化合物的方法、包含它們的組合物及使用它們治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101970436SQ200980108481
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2009年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月14日
發(fā)明者M·卡特澤, T·海因里希 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司