包括局部麻醉藥的治療術(shù)后痛的方法和組合物的制作方法

專利名稱：包括局部麻醉藥的治療術(shù)后痛的方法和組合物的制作方法
包括局部麻醉藥的治療術(shù)后痛的方法和組合物本申請要求2009年4月8日提交的、題目為"Methods andCompositions for Treating Post-Operative Pain Comprising a Local Anesthetic (^llf舌局部g酉卒胃白勺治 療術(shù)后痛的方法和組合物)”的美國專利申請第12/420,177號和2008年4月18日提交 白勺、題巨為"Methods and Compositionsfor Treating Post-Operative Pain Comprising a Local Anesthetic (包括局部麻醉藥的治療術(shù)后痛的方法和組合物)”的美國臨時(shí)申請第 61/046，343號的申請日權(quán)益，這些申請由此通過引用并入本公開。
背景技術(shù)：
疼痛緩解對治療進(jìn)行手術(shù)的患者的任何人是最重要的。適當(dāng)?shù)奶弁淳徑鈱颊呓o 予重要的生理學(xué)和心理學(xué)益處。有效的疼痛緩解不但意味著更平穩(wěn)、更令人愉快的術(shù)后過 程(例如心情、睡眠、生活質(zhì)量等)一更早離開醫(yī)療設(shè)備/手術(shù)設(shè)備/門診設(shè)備，而且也可 減少慢性疼痛綜合癥(例如纖維肌痛、肌痛等)的發(fā)作。疼痛作為一種生物機(jī)能。其經(jīng)常表明在身體內(nèi)存在損傷或者疾病，并通常伴隨有 炎癥(發(fā)紅、腫脹和/或燒灼)。在術(shù)后痛的情況中，其可能是手術(shù)或其他治療——例如燒 傷或非手術(shù)上創(chuàng)傷后處理急性痛——的結(jié)果。術(shù)后痛處理的目的是用引起最小副作用或不 引起副作用的藥物處理來減少或者消除疼痛和不適。手術(shù)位置對患者可能遭受的術(shù)后痛的程度具有深刻的影響。一般而言，對胸部和 上腹部手術(shù)比對下腹部手術(shù)更痛苦，對下腹部手術(shù)又比對四肢的外部手術(shù)更痛苦。然而，包 括體腔、大的關(guān)節(jié)面、脊柱或深部組織的任何手術(shù)應(yīng)該被認(rèn)為是痛苦的。具體而言，對胸部 或上腹部手術(shù)可產(chǎn)生普遍的肺功能改變，腹肌張力增加和膈功能的相關(guān)減小。該結(jié)果是不 能咳嗽和清除分泌物，這可導(dǎo)致肺萎陷和肺炎。延長的疼痛可以減少身體活動并導(dǎo)致靜脈 停滯和深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，并因此導(dǎo)致肺栓塞。另外，可以對腸道和尿路活力具有 普遍的影響，這又可導(dǎo)致術(shù)后腸梗阻、惡心、嘔吐和尿潴留。對于患者，這些問題是令人不愉 快的，并且可延長住院期。經(jīng)歷中等至嚴(yán)重術(shù)后痛、創(chuàng)傷后疼痛和燒灼痛的大多數(shù)患者經(jīng)常 要求至少在創(chuàng)傷或手術(shù)后前3天中疼痛控制。 一種已知的治療術(shù)后痛的藥物種類是類罌粟堿。這類化合物被公認(rèn)為是控制術(shù)后 痛的最有效藥物類型之一。遺憾的是，因?yàn)轭惱浰趬A被全身給藥，因此相關(guān)的副作用引起顯 著關(guān)注，其包括使患者致殘、抑制呼吸系統(tǒng)、便秘以及精神行為影響諸如鎮(zhèn)靜和精神愉快， 從而對康復(fù)和運(yùn)動恢復(fù)造成障礙。此外，因?yàn)檫@些副作用，醫(yī)師通常將類罌粟堿給藥限于手 術(shù)后首個(gè)24小時(shí)內(nèi)。因此，使用在手術(shù)部分傳遞直接的局部的疼痛控制的非麻醉性藥物將 是優(yōu)選的。醫(yī)藥行業(yè)已知的一種藥物是布比卡因，其被廣泛地接受為用于浸潤、神 經(jīng)傳導(dǎo)阻滯、硬膜外給藥和鞘內(nèi)給藥的局部麻醉藥。一般而言，布比卡因也稱為 1- 丁基-N-(2，6- 二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(C18H28N2O)，可由下列結(jié)構(gòu)表示 因?yàn)樾g(shù)后痛的獨(dú)特的表現(xiàn)和相對可預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)，所以對術(shù)后痛和/或炎癥的有效 治療存在需要，包括減輕和/或治療術(shù)后痛和/或炎癥的方法和組合物。

發(fā)明內(nèi)容
提供了有效預(yù)防、治療或減輕術(shù)后痛和/或炎癥的新的組合物和方法。在各實(shí)施 方式中，提供在單個(gè)長效制劑或多個(gè)長效制劑中的、在至少4天的期間具有長效止痛和抗 炎作用的組合物和方法。提供新的組合物和方法，其可容易地允許準(zhǔn)確和精確的長效制劑 植入，所述長效制劑包括對患者具有最小生理和心理學(xué)損傷的止痛劑。長效制劑現(xiàn)在可容 易地遞送到靶組織部位(例如腹部、滑膜關(guān)節(jié)、脊柱或脊柱附近等)，并在至少4到10天內(nèi) 緩解和/或治療疼痛。這樣，可以以最低侵入的過程完成準(zhǔn)確和精確的長效制劑植入。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，提供可用于減輕、預(yù)防或治療需要這種治療的患者中 的術(shù)后痛或炎癥的可植入長效制劑。可植入長效制劑包括治療有效量的止痛劑或其藥學(xué)上 可接受的鹽，并且所述長效制劑是在皮膚下可植入的，以減輕、預(yù)防或治療術(shù)后痛。長效制 劑能在至少4天的期間釋放有效量的止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。上述實(shí)施方式中的長 效制劑能(i)在皮膚下的位置處釋放單次給藥劑量的止痛劑或局部麻醉藥或其藥學(xué)上可 接受的鹽和(ii)在至少4天期間釋放緩釋劑量的有效量的止痛劑或局部麻醉藥或其藥學(xué) 上可接受的鹽。長效制劑可包括聚合物，其包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、 聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共 聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合中一種或多種。聚合物 可以是生物可降解的。長效制劑可以是帶狀條或纖維，其在至少4天期間釋放局部麻醉藥。 長效制劑也可以是在至少4天期間釋放局部麻醉藥的凝膠制劑。在另一示例性實(shí)施方式中，提供制造可植入長效制劑的方法。該方法包括組合生 物相容的聚合物和治療有效量的局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，并從該組合物形成可 植入長效制劑。在又一示例性實(shí)施方式中，提供預(yù)防或治療需要這種治療的患者中的術(shù)后痛或炎 癥的方法。該方法包括對皮膚下靶組織部位施用一種或多種生物可降解的長效制劑，所述 長效制劑包含治療有效量的止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述長效制劑在至少4天 的期間釋放有效量的止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。長效制劑能(i)在皮膚下的位置處釋 放單次給藥劑量的止痛劑或局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和(ii)在至少4天期間釋 放緩釋劑量的有效量的止痛劑或局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。長效制劑可包括聚合 物，其包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、 聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi) 酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合的一種或多種。聚合物可以是生物可降解的。長效制劑可 以是帶狀條，其在至少4天期間釋放局部麻醉藥。長效制劑也可以是在至少4天期間釋放 局部麻醉藥的凝膠制劑。
在又另一示例性實(shí)施方式中，提供減輕需要這種治療的患者中的術(shù)后痛的方法。 該方法包括在手術(shù)之前、期間或之后遞送一種或多種生物可降解的長效制劑至皮膚下靶組 織部位，所述長效制劑包含治療有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中長效制劑 能在皮膚下位置處釋放最初單次給藥劑量的有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，然 后在4到30天、4到10天或5到7天期間釋放緩釋劑量的有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可 接受的鹽。長效制劑可包括聚合物，并且聚合物可包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚 乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/ 己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合的一種或多種。 布比卡因可以為鹽的形式和/或?yàn)閴A的形式。聚合物可以是生物可降解的。長效制劑可以 是帶狀條。長效制劑能在將所述長效制劑施用到靶組織部位后4到10天期間，相對于裝填 在長效制劑中的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量，釋放大約40到90%的布比卡因 或其藥學(xué)上可接受的鹽。在又一示例性實(shí)施方式中，提供可用于減輕、預(yù)防或治療需要這種治療的患者中 的術(shù)后痛的可植入長效制劑。該可植入長效制劑包含治療有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可 接受的鹽和聚合物。所述長效制劑在皮膚下部位處可植入，以減輕、預(yù)防或治療術(shù)后痛。該 長效制劑能(i)在長至48小時(shí)的第一時(shí)間段、長至24小時(shí)的第一時(shí)間段或大約24到48 小時(shí)的第一時(shí)間段，相對于裝填在長效制劑中的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量， 釋放大約2%到大約50%的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)在長至3到30天、2 到10天或3到10天的隨后時(shí)間段內(nèi)相對于裝填在長效制劑中的布比卡因或其藥學(xué)上可接 受的鹽的總量，釋放大約50%到大約98%的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽。聚合物包括 丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙 交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚 己酸內(nèi)酯或其組合的一種或多種。聚合物可以是生物可降解的。在各實(shí)施方式中，當(dāng)?shù)谝?時(shí)間段長至24小時(shí)或大約24到48小時(shí)，所述長效制劑能釋放大約2%到大約40%的布比 卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一示例性實(shí)施方式中，提供可植入長效制劑?？芍踩腴L效制劑包括(i)治療 有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)聚合物。所述長效制劑能在皮膚下位置 處釋放最初單次給藥劑量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且所述長效制劑能在4到 30天或4到10天的隨后期間內(nèi)，釋放緩釋劑量的有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的 鹽。長效制劑能在施用該長效制劑后4到30天或4到10天的緩釋期間內(nèi)，相對于裝填在 長效制劑中的布比卡因的總量，釋放大約40%到大約70%的布比卡因或其藥學(xué)上可接受 的鹽。聚合物包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙 交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/ 己內(nèi)酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合的一種或多種。在各實(shí)施方式中，止痛劑可以是局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且局部麻 醉藥可以是布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡鐵卡因或 阿替卡因中至少一種。布比卡因可以是鹽的形式和/或堿的形式。局部麻醉藥或其藥學(xué)上 可接受的鹽可被封裝在多個(gè)長效制劑中，所述長效制劑包含懸浮于凝膠中的微粒、微球、微 囊體和/或微纖維。
在各實(shí)施方式中，長效制劑可包括聚合物，并進(jìn)一步包括賦形劑。具體而言，長 效制劑可包括量為大約30至大約90重量百分比(wt. % )的局部麻醉藥、大約10至大約 80wt. %的聚合物和大約0. 5至大約20wt. %的賦形劑。例如，長效制劑可包括量為可植入 長效制劑的大約30至大約90wt. %的局部麻醉藥、大約10至大約80wt. %的PLGA和大約 0. 5 至大約 20wt. %的 mPEGo在各實(shí)施方式中，長效制劑能在至少4天的期間釋放有效量的止痛劑或其藥學(xué)上 可接受的鹽。例如，在將長效制劑施用到靶組織部位后4到10天時(shí)期間，長效制劑相對于 裝填在長效制劑中的止痛劑或局部麻醉藥的總量，釋放大約40 %到大約70 %的止痛劑或 局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。在該4到10天時(shí)期內(nèi)，止痛劑或局部麻醉藥每天釋放 的量為50和800mg之間。但是，長效制劑能在將長效制劑施用到部位后更長的時(shí)期例如至 少7天和在7到30天的范圍內(nèi)釋放有效量的止痛劑或局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。在各實(shí)施方式中，聚合物(一種或多種)可占長效制劑的總量wt. %的大約10% 至大約70%，或長效制劑的總量wt. %的大約15%至大約55%。聚合物(一種或多種)能 在將長效制劑在該部位植入后，在30天或更短時(shí)間內(nèi)能降解或降解。在各實(shí)施方式中，長效制劑可包括適于輔助放射成像的放射顯影標(biāo)記。放射顯影 標(biāo)記可包括鋇、磷酸鈣和/或金屬珠。在各實(shí)施方式中，長效制劑可包括至少一種另外的抗炎劑或止痛劑、至少一種合 成代謝或抗分解代謝生長因子或其組合。長效制劑能釋放或釋放0. 5和1，OOOmg/天之間的包括布比卡因或其藥學(xué)上可接 受的鹽的止痛劑或局部麻醉藥以減輕術(shù)后痛。在各實(shí)施方式中，布比卡因可以為鹽或堿的形式。此外，布比卡因或其藥學(xué)上可接 受的鹽可被封裝在多種長效制劑中，所述長效制劑包含懸浮在凝膠中的微粒、微球、微囊體 和/或微纖維。長效制劑可以是帶狀條或凝膠制劑。靶組織部位包括肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、靠近脊神經(jīng)根的脊椎孔間隙 (spinal foraminal space)、小面或滑膜關(guān)節(jié)、或脊椎管的至少一種。疼痛可以與疝修復(fù)、矯形外科或脊柱手術(shù)或其組合有關(guān)。手術(shù)可以是關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、 團(tuán)塊切除、疝修復(fù)、脊柱融合術(shù)、胸手術(shù)、頸手術(shù)或腰手術(shù)、盆腔手術(shù)或其組合。本發(fā)明的一種或多種長效制劑可用于治療慢性狀況中的疼痛和/或炎癥狀況，所 述慢性狀況包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；坐骨神經(jīng)痛；腕管綜合征；下背疼痛；下肢疼 痛；上肢疼痛；癌；組織疼痛和與頸、胸和/或腰椎或椎間盤、回旋肌腱群、關(guān)節(jié)、TMJ、腱、韌 帶、肌肉等損傷或修復(fù)相關(guān)的疼痛。各種實(shí)施方式的其它特征和優(yōu)勢將在下面的說明書中進(jìn)行部分闡述，并且部分地 根據(jù)說明書其將是顯而易見的，或者可以通過各種實(shí)施方式的實(shí)踐得到了解。各種實(shí)施方 式的目標(biāo)和其它優(yōu)勢將通過特別是在說明書和所附權(quán)利要求書中所指出的要素及組合得 以實(shí)現(xiàn)和達(dá)到。


部分地，實(shí)施方式的其它方面、特征、優(yōu)點(diǎn)和優(yōu)勢就下面的說明書、所附權(quán)利要求 書和附圖而言將是顯而易見的，其中
圖1圖解了在可以進(jìn)行手術(shù)的部位的患者內(nèi)的多種常見位置以及含有止痛劑或 局部麻醉藥的長效制劑可以被施用于此的位置。圖2圖解了脊柱的示意性背視圖以及含有止痛劑或局部麻醉藥的長效制劑可以 被施用于此的部位。圖3是實(shí)施例1的布比卡因制劑的累積釋放平均百分比的圖示。圖4是以微克計(jì)的實(shí)施例1的布比卡因制劑的平均累積日釋放的圖示。圖5是實(shí)施例1的布比卡因制劑體內(nèi)檢測的有效性數(shù)據(jù)的圖示。圖6是實(shí)施例1的布比卡因制劑體內(nèi)檢測的有效性數(shù)據(jù)的圖示。圖7是實(shí)施例2中描述的以微克計(jì)的布比卡因滅菌POP植入物的平均累積釋放研 究的圖示。(POP指術(shù)后痛)。圖8是實(shí)施例2中描述的滅菌布比卡因POP植入物的累積釋放平均百分比研究的 圖示。圖9是術(shù)后以克/天計(jì)實(shí)施例2的布比卡因植入物的熱縮足閾值的圖示。圖10是來自實(shí)施例4中描述的研究中的布比卡因制劑的平均累積體外釋放曲線 的圖示。圖11是來自實(shí)施例4中描述的研究中的布比卡因制劑的平均累積體外釋放曲線 的圖示。圖12是來自實(shí)施例4中描述的研究中的另一布比卡因制劑的平均累積體外釋放 曲線的圖示。圖13是來自實(shí)施例5中描述的研究中的布比卡因植入物的平均累積體外釋放曲 線的圖示。圖14是來自實(shí)施例5中描述的研究中的布比卡因植入物的平均累積體外釋放曲 線的圖示。圖15A是來自實(shí)施例6中描述的研究中的三個(gè)布比卡因條的累積釋放百分比的圖示.圖15B是圖15A中示出的布比卡因條的累積釋放平均百分比的圖示。圖16A是以微克計(jì)來自實(shí)施例6中描述的研究中的三種布比卡因條的累積體外釋 放的圖示。圖16B是以微克計(jì)圖16B中示出的布比卡因條的平均累積體外釋放的圖示。圖17是在外科切口處手術(shù)后植入的布比卡因長效制劑的疼痛得分的圖示。應(yīng)當(dāng)理解，附圖并非按比例繪制。此外，圖中對象之間的關(guān)系可以不是按比例的， 并且實(shí)際上關(guān)于尺寸可以具有相反的關(guān)系。附圖意圖使所示每個(gè)對象被理解和更清晰，因 此，一些特征可以被放大，以便說明結(jié)構(gòu)的具體特征。
發(fā)明詳述為了本說明書和所附權(quán)利要求的目的，除非另外指出，所有表達(dá)成分?jǐn)?shù)量、材料的 百分比或比例、反應(yīng)條件的數(shù)字以及在說明書和權(quán)利要求書中使用的其它數(shù)值，都應(yīng)當(dāng)被 理解為在所有情況下被術(shù)語“約”修飾。因此，除非相反指示，在下面的說明書和所附權(quán)利 要求書中列舉的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以取決于本發(fā)明要求獲得的期望性質(zhì)而變。絲毫且并沒有試圖使等價(jià)原則的應(yīng)用限于權(quán)利要求書的范圍，每個(gè)數(shù)值參數(shù)至少應(yīng)當(dāng)根據(jù)所報(bào) 告的有效數(shù)字的數(shù)目并且通過應(yīng)用常規(guī)舍去技術(shù)進(jìn)行解釋。盡管列舉本發(fā)明的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值，但是具體實(shí)施例中列舉的 數(shù)值盡可能精確地報(bào)告。然而，任何數(shù)值固有地含有不可避免地由在其各自試驗(yàn)測量中遇 到的標(biāo)準(zhǔn)偏差產(chǎn)生的一定誤差。此外，本文公開的所有范圍應(yīng)當(dāng)被理解為包括其中的任何 和所有子范圍。例如，“1到10”的范圍包括最小值1和最大值10(包括1和10)之間的任 何和所有子范圍，也就是說，包括具有最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任何 和所有子范圍，例如5. 5到10。應(yīng)當(dāng)注意，如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一個(gè)(a) ”、“一 個(gè)(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)指代物，除非清楚且明確地限于一個(gè)指代物。因此，例如， “長效制劑”的提及包括一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)長效制劑。現(xiàn)在將詳細(xì)地參考本發(fā)明的一些實(shí)施方式，其中的實(shí)例在附圖中被闡述。盡管本 發(fā)明結(jié)合圖解的實(shí)施方式進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，它們并非意圖使本發(fā)明限于那些實(shí)施 方式。相反，本發(fā)明意圖覆蓋可以被所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明包括在內(nèi)所有替換、修改 和等價(jià)物。下面的標(biāo)題并不意味著以任何方式限制本公開；在任一標(biāo)題下的實(shí)施方式可以結(jié) 合任何其它標(biāo)題下的實(shí)施方式使用。提供有效防止、治療或減輕術(shù)后痛或炎癥的新組合物和方法。在各實(shí)施方式中，提 供在單個(gè)長效制劑或多個(gè)長效制劑中的、在至少4天的期間具有長效止痛和抗炎作用的組 合物和方法。提供新的組合物和方法，其可容易地允許準(zhǔn)確和精確的長效制劑植入，所述長 效制劑包括對患者具有最小生理和心理學(xué)損傷的止痛劑例如布比卡因。長效制劑現(xiàn)在可容 易地遞送到靶組織部位(例如腹部、滑膜關(guān)節(jié)、脊柱或脊柱附近等)，并在至少4到10天內(nèi) 緩解和/或治療疼痛。這樣，可以以最低侵入的過程以及開口過程(openprocedure)完成 準(zhǔn)確和精確的長效制劑移植。布比卡因布比卡因或另一種局部麻醉藥可被包含在長效制劑中。長效制劑可以包括促進(jìn)在 期望部位(例如，滑膜關(guān)節(jié)、椎間盤間隙、脊椎管、患者的組織等)植入和保留的物理結(jié)構(gòu)。 長效制劑還包括藥物。如本文使用，術(shù)語“藥物”通常指改變患者的生理學(xué)的任何物質(zhì)。術(shù) 語“藥物”在此可以與術(shù)語“治療劑”、“治療上有效量”和“活性藥物成分”或“API，，互換使 用。應(yīng)當(dāng)理解，除非另外說明，“藥物”制劑可以包括多于一種治療劑，其中示例性的治療劑 組合包括兩種或多種藥物的組合。藥物提供了用于遞送至部位的治療劑濃度梯度。在各實(shí) 施方式中，長效制劑在距離植入部位可達(dá)約1cm至約10cm的距離處提供最佳的治療劑濃度 梯度?！爸委熡行Я俊被颉坝行Я俊笔沁@樣的量，當(dāng)施用時(shí)，該藥物導(dǎo)致生物學(xué)活性改變，諸 如抑制炎癥、減輕或緩解疼痛、改善狀況等。在各實(shí)施方式中，治療有效量的布比卡因包含 大約0. 5mg至1，OOOmg/天。在一些實(shí)施方式中，治療有效量的布比卡因包含每天大約0. lmg 到800mg的布比卡因。在一些實(shí)施方式中，治療有效量的布比卡因包含每天大約50mg到 800mg的布比卡因或每天大約200mg到800mg的布比卡因。在一些實(shí)施方式中，治療有效量 的布比卡因包含每天大約 0. 5mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、 900mg、或1，OOOmg的布比卡因和其之間的所有物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，治療有效量的
9布比卡因包含每天 0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、lmg、1. lmg、1. 2mg、1. 3mg、1. 4mg、 1. 5mg、1. 6mg、1. 7mg、1. 8mg、1. 9mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、1lmg、12mg、 13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、或 40mg的布比卡因。在一些實(shí)施方式中，施用個(gè)人的劑量為每天400mg和600mg之間的布比卡 因。應(yīng)該理解，給予患者的劑量可以是單一長效制劑或多個(gè)長效制劑，這取決于多種因素， 包括施用的藥物的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)、給藥途徑、患者狀況和特征(性別、年齡、體重、健 康、大小等)、癥狀程度、并存治療、治療頻率和期望的效果。例如，當(dāng)與類罌粟堿(例如嗎 啡)并存治療時(shí)，可需要日低劑量的布比卡因，可選地，當(dāng)類罌粟堿(例如嗎啡)的劑量被 減少或消除以控制術(shù)后痛時(shí)，可需要高劑量的布比卡因。在各實(shí)施方式中，提供治療有效量的布比卡因以抑制、治療和/或防止術(shù)后痛或 炎癥。一般而言，布比卡因的化學(xué)名稱是1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺。
布比卡因的分子量為288. 43，并示出下列一般結(jié)構(gòu) 布比卡因包括但不限于(+/-)-1_ 丁基-N_(2，6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺或 其藥學(xué)上可接受的非毒性酯或鹽。布比卡因包括外消旋混合物((+)_R和(_)-S對映體) 或單獨(dú)地包括布比卡因的右旋異構(gòu)體和左旋異構(gòu)體每一個(gè)。布比卡因包括游離酸以及前述 任一種的任何其他藥學(xué)上可接受的鹽。布比卡因也可被聚乙二醇化以實(shí)現(xiàn)長效活性。布比卡因的藥學(xué)上可接受的酯包括但不限于源自具有1至大約12個(gè)碳原子的支 鏈或直鏈烴的烷基酯。這類酯的實(shí)例是甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、叔丁酯、異戊酯、戊 酯、異戊酯、己酯、辛酯、壬酯、異癸酯、6-甲基癸酯或十二烷酯。布比卡因的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自無機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽。源自無機(jī)堿的鹽 包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、亞鐵、鋅、銅、錳、鋁、鐵、三價(jià)錳的鹽等。源自藥學(xué)上可 接受的有機(jī)無毒性堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的鹽；取代的胺，包括自然發(fā)生的 取代的胺或環(huán)胺或陽離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、 2_ 二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、氨基丁三醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡 因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡胺、可可堿、嘌呤、 哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂等。除了布比卡因以外，長效制劑還可包含一種或多種另外的治療劑。治療劑的實(shí) 例包括為致炎細(xì)胞因子例如TNF-a和IL-1直接和局部作用調(diào)節(jié)劑，TNF-a和IL-1包 括但不限于可溶腫瘤壞死因子a受體、任何聚乙二醇化的可溶腫瘤壞死因子a受體、 單克隆或多克隆抗體或抗體片段或其組合。適當(dāng)?shù)闹委焺┑膶?shí)例包括受體拮抗劑、與受 體競爭與靶分子結(jié)合的分子、反義多核苷酸和編碼靶蛋白的DNA轉(zhuǎn)錄的抑制劑。適當(dāng)?shù)?實(shí)例包括但不限于阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普、Pegsunercept (PEG sTNF-Rl)、 sTNF-Rl、CDP-870、CDP-571、CNI-1493、RDP58、ISIS 104838、1 — 3-3 _D_ 葡聚糖、來那西 普、PEG-sTNFRII Fc突變蛋白質(zhì)、D2E7、阿非莫單抗和其組合。在其他的實(shí)施方式中，治 療劑包括金屬蛋白酶抑制劑、谷氨酸拮抗劑、膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、B2受體拮 抗劑、P物質(zhì)受體(NK1)拮抗劑，例如辣椒辣素和珠卡賽辛(civamide)、下游調(diào)控元件拮抗調(diào)節(jié)劑(DREAM)、iNOS、河豚毒素(TTX)-抗Na+通道受體亞型PN3和SNS2的抑制劑、 白細(xì)胞介素例如IL-1、IL-6和IL-8的抑制劑和抗炎細(xì)胞因子、TNF結(jié)合蛋白、奧那西普 (r-hTBP-1)、重組腺相關(guān)病毒(rAAV)載體編碼抑制劑、增強(qiáng)劑、增效劑或中和劑、抗體，其 包括但不限于自然發(fā)生的或人造的雙鏈、單鏈或其片段。例如，適當(dāng)?shù)闹委焺┌ɑ诒?稱為NanobodiesTM(Ablynx，Ghent Belgium)的單鏈抗體的分子，其被定義為自然發(fā)生的 單結(jié)構(gòu)域抗體的最小的功能的片段?？蛇x地，治療劑包括實(shí)現(xiàn)激動劑和/或抑制細(xì)胞信 號傳導(dǎo)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、p38MAPK、Src或蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)的試劑。 治療劑包括激酶抑制劑例如格列衛(wèi)(Gleevec)、赫賽汀(Here印tin)、易瑞沙(Iressa)、伊 馬替尼(imatinib) (STI571)、除莠霉素A、酪氨酸磷酸化抑制劑47、癌基因抑活藥、染料木 黃酮、十字孢堿、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702 (Vertex/Kissei)、SB203580、 BIRB 796 (Boehringerlngelheim)、Glaxo P38MAP 激酶抑制劑、RWJ67657 (J&J)、U0126、Gd、 SCI0-469(Scios)、R03201195 (Roche)、Semipimod (CytokinePharmaSciences)或其衍生物。在各實(shí)施方式中，治療劑抑制炎癥級聯(lián)(infla_ation cascade)的TNF_ a或 其他蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄或翻譯。適當(dāng)?shù)闹委焺┌ǖ幌抻谡纤剞卓箘?、a-40-7整合素 拮抗劑、細(xì)胞粘附抑制劑、干擾素Y拮抗劑、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑(BMS-188667)、 CD40 配體拮抗劑、人源化抗-IL-6mAb (MRA, Tocilizumab, Chugai)、HMGB-lmAb (Critical Therapeutics Inc.)、抗-IL2R抗體(達(dá)珠單抗(dazlizumab)、basilicimab)、ABX(抗 IL-8 抗體)、重組人IL-10或HuMax IL_15(抗_IL 15抗體)。其它合適的治療劑包括IL-1抑制劑，諸如Kineret (anakinra)，其是人白細(xì)胞 介素-1受體拮抗劑(IL-lRa)的重組、非糖基化形式，或AMG108，其是阻斷IL-1作用的單 克隆抗體。治療劑還包括興奮性氨基酸，諸如谷氨酸和天冬氨酸，與NMDA受體、AMPA受體 和/或激酶受體結(jié)合的谷氨酸的拮抗劑或抑制劑。白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、沙立度胺 (TNF-a釋放抑制劑)、沙立度胺類似物(其通過巨噬細(xì)胞減少TNF-a產(chǎn)生)、骨形態(tài)發(fā)生 蛋白(BMP) 2型或BMP-4(胱天蛋白酶8抑制劑，TNF-a活化劑)、喹那普利(血管緊張素II 抑制劑，其上調(diào)TNF-a)、干擾素諸如IL_11(其調(diào)節(jié)TNF-a受體表達(dá))和金精三羧酸(其 抑制TNF-a )，例如也可被用作減少炎癥的治療劑。應(yīng)當(dāng)考慮，在需要時(shí)，可以使用上述物質(zhì) 的聚乙二醇化形式(pegylatedform)。其它治療劑的實(shí)例包括NF k B抑制劑諸如糖皮質(zhì)激 素，或抗氧化劑諸如dilhiocarbamate，和其他化合物例如，柳氮磺胺吡啶。適合使用的治療劑的具體實(shí)例包括但不限于抗炎劑、止痛劑或骨誘導(dǎo)性生長因子 或其組合?？寡讋┌ǖ幌抻谒畻钏猁}、二氟尼酸、柳氮磺胺吡啶、吲哚美辛、布洛芬、萘 普生、托美丁、雙氯芬酸、酮洛芬、滅酸酯類(甲滅酸、甲氯滅酸)、烯醇酸(吡羅昔康、美洛昔 康)、萘丁美酮、塞來考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、舒林酸或替泊沙林；抗氧化 劑，如二硫化氨基甲酸酯，以及其它化合物如柳氮磺胺吡啶[2-羥基-5-[-4-[C2-吡啶基氨 基)磺?；鵠偶氮]苯甲酸]、類固醇如氟輕松、皮質(zhì)留醇、可的松、氫化可的松、氟氫可的 松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、去炎松、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟替卡松或 其組合。適合的合成代謝生長因子或抗分解代謝生長因子包括，但不限于，骨形態(tài)發(fā)生蛋 白、生長分化因子、LIM礦化蛋白、CDMP或祖細(xì)胞或其組合。其他的止痛劑也可也包含在長效制劑中。適當(dāng)?shù)闹雇磩┌ǖ幌抻趽錈嵯⑼础⒗嗫ㄒ?、類罌粟堿止痛劑丁丙諾啡、布托啡諾、右嗎拉胺、地佐辛、右丙氧芬、二醋嗎啡、芬 太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、凱托米酮、左美沙朵、哌替啶(mepiridine)、 美沙酮、嗎啡、納布啡、鴉片、羥考酮、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶(pethidne)、苯哌利定、哌 腈米特、右丙氧芬、瑞芬太尼、替利定、曲馬朵、可待因、雙氫可待因、美普他酚、地佐辛、依他 佐辛、氟吡丁或其組合。適當(dāng)?shù)闹雇磩┻€包括具有止痛性質(zhì)的試劑，諸如例如，阿米替林、卡馬西平、加巴 噴丁、普加巴林、可樂定，或其組合。長效藥劑可以包含肌肉松弛劑。示例性肌肉松弛劑包括例如且非限制性地，阿庫 氯銨、阿曲庫銨苯磺酸鹽、巴氯芬、乙氨膽堿、卡立普多、氯苯甘醚氨基甲酸酯、氯唑沙宗、環(huán) 苯扎林、丹曲林、十烴溴銨、肌之定、三碘季銨酚、己芴銨、美拉胼、麥酚生、美他沙酮、美索 巴莫、碘化甲茼箭毒、潘可龍、甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、氯琥珀膽堿、琥珀膽堿可可林 (suxethonium)、硫秋水仙苷、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒堿(tubocuarine)、維庫溴銨或其組合。長效制劑包括一種或多種治療劑并且也可以包含其他非活性成分。這些非活性成 分可以具有多功能用途，包括攜帶、穩(wěn)定和控制治療劑(一種或多種)的釋放。例如，緩釋 方法可以通過溶液擴(kuò)散機(jī)制，或可以通過持續(xù)腐蝕過程(erosion-sustained process)來 控制。一般地，所述長效制劑是由生物可降解的生物相容性材料組成的固體或半固體制劑。 術(shù)語“固體”意圖表示堅(jiān)硬的材料，而“半固體”意圖表示具有一定程度的柔韌性的材料，因 而允許所述長效制劑彎曲并符合周圍組織的要求。術(shù)語“凝膠”意圖表示在其運(yùn)用到手術(shù) 位置中的任何點(diǎn)處為柔軟和可變形的材料。在各實(shí)施方式中，長效制劑材料在組織部位內(nèi)穩(wěn)定一段時(shí)間，所述一段時(shí)間相似 于(對于生物可降解成分)或大于(對于非生物可降解成分)計(jì)劃的藥物遞送時(shí)間。例 如，長效制劑材料可以具有接近或高于體溫但低于治療劑的分解或降解溫度的熔點(diǎn)或玻璃 轉(zhuǎn)化溫度。然而，預(yù)定的長效制劑材料腐蝕也可以被用于提供用于所裝載的治療劑(一種 或多種)的緩慢釋放。在各實(shí)施方式中，可設(shè)計(jì)長效制劑以在植入體內(nèi)后當(dāng)達(dá)到某些觸發(fā)點(diǎn)(例如溫 度、PH等)時(shí)釋放局部麻醉藥例如布比卡因。例如，長效制劑可包含當(dāng)體溫達(dá)到高于例如 102° F時(shí)將釋放更多藥物的聚合物，特別是如果藥物具有退熱(antipyretic)性質(zhì)。在各 實(shí)施方式中，取決于植入位置，當(dāng)達(dá)到某一 PH時(shí)，長效制劑可釋放更多或更少藥物。例如， 可設(shè)計(jì)長效制劑以當(dāng)具有每一 PH的體液接觸長效制劑(例如，CSF的pH為大約7. 35至大 約7. 70、滑膜液的pH為大約7. 29至大約7. 45 ；尿的pH為大約4. 6至大約8. 0，胸腔積液 的PH為大約7. 2至大約7. 4，血液的pH為大約7. 35至大約7. 45等)時(shí)，釋放藥物。在各實(shí)施方式中，長效藥物可具有高藥物負(fù)載，以便局部麻醉藥例如布比卡因和 /或其他治療劑占長效制劑的大約5-99wt. %、或長效制劑的30-95wt. %、或長效制劑的 30-90wt. %、或長效制劑的50-75wt. %、或長效制劑的55_65wt. %。在各實(shí)施方式中，布比 卡因和/或其他治療劑的量在長效制劑中存在的范圍為長效制劑的按重量計(jì)從大約40% 至大約 80% (包括 40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、 52%,53%,54%,55%,56%,57%,58%,59%,60%,61 %,62%,63%,64%,65%,66%, 67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80% 和這些點(diǎn)的任何兩個(gè)之間的任意范圍，例如40. 1-50%、50-60%和60-70%等)。在各實(shí)施方式中，在總共至少4天、至少7天、至少8天、4到30天、4到10天、 5到7天或7到10天，長效制劑每天可釋放0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg、 0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、lmg、1. lmg、1. 2mg、1. 3mg、1. 4mg、1. 5mg、1. 6mg、1. 7mg> 1. 8mg> 1. 9mg、 2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、 19mg、20mg、2lmg、22mg、23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、or40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、 70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、105mg、llOmg、115mg、120mg、125mg、130mg、 135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、 195mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg 800mg、900mg 或 1，OOOmg 的布比卡因和所 有其之間的子范圍的布比卡因。在各實(shí)施方式中，在總共至少4天、4到10天、5到7天或 7到10天，長效制劑每小時(shí)可釋放0. 5mg到20mg的布比卡因以減少、治療或預(yù)防術(shù)后痛。 在各實(shí)施方式中，在將長效制劑施用給靶組織部位后，在3到10天、4到10天或5到7天 期間，長效制劑釋放 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、 65%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,99%^ 100%的布比卡因。長效制劑可具有“釋放 率曲線”，其指在固定的時(shí)間單位例如mg/小時(shí)、mg/天、10%每天持續(xù)10天等釋放的活性 成分的百分比。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，釋放率曲線可以是線性的，但不必須是線性 的。作為非限制性實(shí)例，長效制劑可以是在一段時(shí)間期間釋放布比卡因的條或帶狀條或纖 維。在各實(shí)施方式中，長效制劑包括按重量計(jì)從大約40%到80%的布比卡因、按重量 計(jì)15%到55%的聚合物和按重量計(jì)5%到15%的賦形劑。mPEG可被用作聚合物的賦形劑 或增塑劑，因?yàn)槠鋵㈨g性賦予得到的制劑。PEG 300也可用作賦形劑。另外，PEG 300和NMP 的組合也可被用作賦形劑。除了生物可降解聚合物之外，可以與布比卡因一起配制的示例性賦形劑包括但不 限于MgO(例如，lwt. % ) .5050DLG 6E、5050DLG lA、mPEG、TB0_Ac、mPEG、司盤-65、司盤-85、 pluronic F127、TB0-Ac、山梨糖醇、環(huán)糊精、麥芽糖糊精和其組合。在一些實(shí)施方式中，賦形 劑占制劑的大約O.OOlwt. %至大約50wt. % 在一些實(shí)施方式中，賦形劑(一種或多種) 占制劑的大約O.OOlwt. %至大約40wt. %。在一些實(shí)施方式中，賦形劑(一種或多種)占 制劑的大約O.OOlwt. %至大約30wt. %。在一些實(shí)施方式中，賦形劑(一種或多種)占制 劑的大約O.OOlwt. %至大約20wt. % 在一些實(shí)施方式中，賦形劑(一種或多種)占制劑 的大約0.005wt. %至大約20wt. %。在一些實(shí)施方式中，賦形劑(一種或多種)占制劑的 大約O.OOlwt. %至10襯.％。在一些實(shí)施方式中，賦形劑(一種或多種)占制劑的大約 0. OOlwt. %至大約 2wt. %。在一些實(shí)施方式中，長效制劑可能不是生物可降解的。例如，長效制劑可包括聚氨 酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、熱塑性彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不 銹鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和低的鐵相對比例的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶 瓷或其組合。一般地，在一定量的時(shí)間后，這些類型的長效制劑可能需要除去。在一些情況下，可能期望避免在使用后必須除去長效制劑。在這些情況下，長效制 劑可以包括生物可降解的材料。具有許多可用于此目的的材料，所述材料具有能夠在置于 靶組織處或附近時(shí)，在延長的時(shí)間段內(nèi)分解或崩解的特性。作為生物可降解材料的化學(xué)功能，降解過程的機(jī)制在性質(zhì)上可以是水解或酶促的，或兩者。在各實(shí)施方式中，降解可以發(fā) 生在表面(不均勻的或表面腐蝕)或可均勻發(fā)生在整個(gè)藥物遞送系統(tǒng)長效制劑中(均勻的 或整體腐蝕)。長效制劑可包含聚合材料或非聚合材料以及合成或天然發(fā)生的物質(zhì)，或其組合。 聚合材料包括例如，膽固醇、豆留醇、甘油、雌二醇、蔗糖、二硬脂酸酯、山梨聚糖、去水山梨 糖醇單油酸酯、山梨聚糖、甘油一棕櫚酸酯、去水山梨糖醇三硬脂酸酯等。在各實(shí)施方式中，長效制劑包括聚合物，并且該聚合物在體內(nèi)在一年以內(nèi)的期間 降解，其中至少50%的聚合物在6個(gè)月或更短的時(shí)期內(nèi)降解。在一些實(shí)施方式中，聚合物 能在兩個(gè)月、一個(gè)月或更短期間降解。在一些實(shí)施方式中，聚合物將在一個(gè)月內(nèi)充分降解， 其中至少50%的聚合物降解成無毒性的殘留物，其通過身體除去，并且100%的藥物在兩 周期間內(nèi)被釋放。聚合物也應(yīng)該通過表面腐蝕而不是通過整體腐蝕引起的水解進(jìn)行降解， 所以釋放不但是持續(xù)的而且是線性的。滿足該標(biāo)準(zhǔn)的聚合物包括聚酐、乳酸和乙醇酸的共 聚物——其中乳酸與乙醇酸的重量比為不超過4 1(即，按重量計(jì)80%或更少的乳酸比 20%或更多的乙醇酸)和聚原酸酯——其含有催化劑或降解增強(qiáng)化合物，例如，含有按重量 計(jì)至少的酸酐催化劑例如馬來酸酐——的一些。其他的聚合物包括蛋白質(zhì)聚合物例如 明膠和纖維蛋白以及多糖例如質(zhì)子酸?！伴L效制劑”包括但不限于膠囊、微球、微粒、微膠囊、微纖維顆粒、納米球、納米顆 粒、包衣、基質(zhì)、圓片、丸劑、小球、乳狀液、脂質(zhì)體、微囊、片、條帶、帶狀條或纖維、網(wǎng)狀物、糊 劑、薄片、小球、凝膠或其它藥物輸送組合物。適用于長效制劑的材料是理想的藥學(xué)上可接 受的可降解和/或任意可生物吸收的材料，其優(yōu)選是獲FDA批準(zhǔn)的材料或GRAS材料。這些 材料可以是聚合或非聚合的，以及合成的或自然存在的，或其組合。術(shù)語“生物可降解的”包括所有或部分藥物貯存庫通過酶的作用、水解作用和/或 人體中其它類似機(jī)制隨時(shí)間而降解。在各實(shí)施方式中，“生物可降解的”包括長效制劑(例 如，微粒、微球、凝膠等)在治療劑已經(jīng)釋放后或正在釋放時(shí)可以在體內(nèi)分解或降解成無毒 組分?！翱缮锶芪g的”含義是，長效制劑和/或凝膠至少部分由于與周圍組織、液體中存在 的物質(zhì)接觸或通過細(xì)胞作用而隨時(shí)間溶蝕或降解?！吧锟晌盏摹焙x是，長效制劑例如 通過細(xì)胞或組織在人體內(nèi)分解和吸收。“可生物相容的”含義是，長效制劑在靶組織部位不 會引起實(shí)質(zhì)組織刺激或壞死。在各實(shí)施方式中，長效制劑可以包括生物可吸收的和/或生物可降解的生物聚合 物，所述生物聚合物可以提供藥物的速釋、緩釋或控釋。合適的緩釋生物聚合物的實(shí)例包 括但不限于聚(a -羥基酸)、丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA或PLG)(其包括丙交酯/乙交 酯共聚物、D-丙交酯/乙交酯共聚物、L-丙交酯/乙交酯共聚物和D，L-丙交酯/乙交酯 共聚物)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚原酸酯(一種或多種)(P0E)、聚乙二醇(PEG)、 PEG200, PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000、聚(a -羥基酸)的偶聯(lián)物、聚阿司匹林 (polyaspirins)、polyphosphagenes、膠原、淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉、透明質(zhì)酸、殼聚糖、明 膠、藻酸鹽、清蛋白、血纖蛋白、維生素E類似物如a生育酚醋酸鹽(tocopheryl acetate), d-a生育酚琥珀酸鹽、D-丙交酯、D，L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內(nèi)酯(DL-CL)、D，L-丙 交酯_乙交酯_己內(nèi)酯(DL-G-CL)、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、
14PEGT-PBT共聚物(多活性的(polyactive))、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、 PE0-PP0-PE0 (普流羅尼類(pluronics))、PE0-PP0-PAA 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、 PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (蔗糖醋酸鹽異丁酸鹽)羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、聚羧乙烯、聚(甲 基丙烯酸羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲氧基乙氧基-甲基丙烯酸乙酯)、 聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、異丁烯酸甲脂(MMA)、明膠、聚乙烯醇、丙二醇或其組合。在各實(shí)施方式中，聚合物的分子量可以為寬范圍的值。聚合物的平均分子量可以 為大約1000至大約10，000, 000 ；或大約1，000至大約1，000, 000 ；或大約5，000至大約 500，000 ；或大約 10，000 至大約 100，000 ；或大約 20，000 至 950，000。在一些實(shí)施方式中，聚合物包括PLGA或P0E或其組合。PLGA可以包括聚乙交酯和 聚交酯的混合物，并且在一些實(shí)施方式中，在混合物中，具有比聚乙交酯更多的聚交酯。在 不同實(shí)施方式中，PLGA可包括100%聚交酯和0%聚乙交酯；95%聚交酯和5%聚乙交酯； 90%聚交酯和10%聚乙交酯；85%聚交酯和15%聚乙交酯；80%聚交酯和20%聚乙交酯； 75%聚交酯和25%聚乙交酯；70%聚酯和30%聚乙交酯；65%聚交酯和35%聚乙交酯； 60%聚交酯和40%聚乙交酯；55%聚交酯和45%聚乙交酯；50%聚交酯和50%聚乙交酯； 45%聚交酯和55%聚乙交酯；40%聚交酯和60%聚乙交酯；35%聚交酯和65%聚乙交酯； 30%聚交酯和70%聚乙交酯；25%聚交酯和75%聚乙交酯；20%聚交酯和80%聚乙交酯； 15%聚交酯和85%聚乙交酯；10%聚交酯和90%聚乙交酯；5%聚交酯和95%聚乙交酯； 以及0%聚交酯和100%聚乙交酯。在包含聚交酯和聚乙交酯的各種實(shí)施方式中，具有至少95%的聚交酯；至少90% 聚交酯；至少85%的聚交酯；至少80%的聚交酯；至少75%的聚交酯；至少70%的聚酯； 至少65%的聚交酯；至少60%的聚交酯；至少55% ；至少50%的聚交酯；至少45%的聚交 酯；至少40%的聚交酯；至少35%的聚交酯；至少30%的聚交酯；至少25%的聚交酯；至少 20%的聚交酯；至少15%的聚交酯；至少10%的聚交酯；或至少5%的聚交酯；并且生物聚 合物的其余部分為聚乙交酯。在各實(shí)施方式中，當(dāng)長效制劑包含聚合物時(shí)，其基于長效制劑的重量，使用至少大 約10wt. %至大約90wt. %、大約10wt. %至大約80wt. %、大約10wt. %至大約70wt. %、大 約10wt. %至大約50wt. %或大約20wt. %至大約40wt. %。在一些實(shí)施方式中，至少75%的顆粒具有大約1微米至大約200微米的大小。在 一些實(shí)施方式中，至少85%的顆粒具有大約1微米至大約200微米的大小。在一些實(shí)施方 式中，至少95%的顆粒具有大約1微米至大約200微米的大小。在一些實(shí)施方式中，所有的 顆粒具有大約1微米至大約200微米的大小。在一些實(shí)施方式中，至少75%的顆粒具有大約20微米至大約100微米的大小。在 一些實(shí)施方式中，至少85%的顆粒具有大約20微米至大約100微米的大小。在一些實(shí)施方 式中，至少95%的顆粒具有大約20微米至大約100微米的大小。在一些實(shí)施方式中，所有 的顆粒具有大約20微米至大約100微米的大小。在一些實(shí)施方式中，聚合物包含DL-CL或其組合。DL-CL可包含丙交酯和己內(nèi)酯的 混合物。丙交酯與己內(nèi)酯的摩爾比可以為10 90至90 10和其中所有子范圍(例如， 例如，20 80,30 70,45 55,65 35,67 33,89 11 等)。
在一些實(shí)施方式中，聚合物包含DL-G-CL或其組合。DL_G_CL可包含丙交酯、 乙交酯和己內(nèi)酯的混合物。在一些實(shí)施方式中，丙交酯與乙交酯與己內(nèi)酯的摩爾比可為 30 20 50。在一些實(shí)施方式中，混合物可包含5-50%的丙交酯、5-50%的乙交酯和 20-80%的己內(nèi)酯。在各實(shí)施方式中，當(dāng)長效制劑包含聚合物時(shí)，其基于長效制劑的重量，使用至少大 約10wt. %至大約90wt. %、大約15wt. %至大約55wt. %、大約25wt. %至大約45wt. %、大 約 30wt. % 至大約 35wt. %0所述長效制劑可以任選地包含無活性材料如緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑如碳酸氫鉀、碳 酸鉀、氫氧化鉀、醋酸鈉、硼酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或磷酸鈉；降解/釋放改性 劑；藥物釋放調(diào)節(jié)劑；乳化劑；防腐劑如苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、乙 酸苯汞和硝酸苯汞、亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙基汞硫代水楊酸鈉、羥苯甲酸 甲酯和其他羥基甲酸酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度調(diào)節(jié)劑；穩(wěn)定劑；和/或凝聚改進(jìn)劑 (cohesion modifier)。典型地，任何這種無活性材料都將在0_75wt%的范圍內(nèi)，更典型地， 在0-30襯％的范圍內(nèi)存在。在各實(shí)施方式中，如果長效制劑將被放置在脊柱區(qū)域或關(guān)節(jié)區(qū) 域，則該長效制劑可以包含無菌的無防腐劑材料。長效制劑可以是不同的大小、形狀和構(gòu)造。在決定長效制劑的大小、形狀和構(gòu)造 時(shí)，存在可以考慮的幾個(gè)因素。例如，大小和形狀可以允許長效制劑容易地安放在選擇作為 植入或注射部位的靶組織部位。此外，應(yīng)該選擇系統(tǒng)的形狀和大小以最小化或防止長效制 劑在植入或注射后移動。在各實(shí)施方式中，長效制劑可以成形，如球體、圓柱體如棒或纖維、 扁平表面如圓盤、薄膜、帶、條、糊劑、片、微粒、納米顆粒、小丸、糊劑等。柔韌性可以被考慮， 以便于安放長效制劑。在各實(shí)施方式中，長效制劑可以是不同的大小，例如，長效制劑可以 具有大約0. 5mm至100mm的長度并具有大約0. 01至大約5mm的直徑。在各實(shí)施方式中， 長效制劑可以具有大約0. 005至5. 0mm的層厚度，如，例如，大約0. 05至2. 0mm的層厚度。 在一些實(shí)施方式中，形狀可以為條或帶狀條，并且條或帶狀條的寬度和厚度之比的范圍為2 到20或更大。放射顯影標(biāo)記可以被包括在長效制劑上或里面，以允許使用者將該長效制劑精確 地定位到患者的靶部位。這些放射顯影標(biāo)記也將允許使用者追蹤所述長效制劑在該部位處 隨時(shí)間的運(yùn)動和降解。在這種實(shí)施方式中，使用者可以使用許多診斷成像方法中的任一種 精確定位在該部位的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，X-射線成像或熒光屏檢 查。這種放射顯影標(biāo)記的實(shí)例包括但不限于，鋇、鈣和/或金屬珠或金屬顆粒。當(dāng)存在時(shí)，放 射顯影標(biāo)記一般以從大約10%至大約40%的量(包括10%、11%、12%、13%、14%、15%、 16%,17%,18%,19%,20%,21 %,22%,23%,24%,25%,26%,27%,28%,29%,30%, 31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%和40%，以及這些值的任何兩個(gè)之間的 范圍，例如，10-15 %、15-20 %、20-25 %、25-30 %、30-35 %、35-40 % 等，其中 15-30 % 是更典 型的，甚至更典型的為20-25% )。在各實(shí)施方式中，放射顯影標(biāo)記可以是圍繞長效制劑的 球形或環(huán)。在一些實(shí)施方式中，長效制劑具有允許藥物從長效制劑釋放的孔。長效制劑允許 長效制劑中的流體轉(zhuǎn)移藥物。然而，細(xì)胞向長效制劑中的滲透將被長效制劑的孔徑阻止。 這樣，在一些實(shí)施方式中，長效制劑將不充當(dāng)組織支架并允許組織生長。相反，長效制劑將僅用于藥物遞送。在一些實(shí)施方式中，長效制劑中的孔小于250至500微米。這種孔大小 將阻止細(xì)胞滲入長效制劑并放棄支架細(xì)胞。因此，在這種實(shí)施方式中，隨著流體進(jìn)入長效制 劑，藥物將從長效制劑中流出出來，但細(xì)胞被阻止進(jìn)入。在一些實(shí)施方式中，在存在很少或 沒有孔的情況下，藥物將通過酶的作用、通過水解作用和/或通過人體中其它類似地機(jī)制 從長效制劑中流出出來。在其他實(shí)施方式中，長效制劑可具有大于500微米的孔大小，以允 許細(xì)胞流入和釋放藥物，并且在該實(shí)施方式中，長效制劑可作為組織支架發(fā)揮作用。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，提供將治療劑遞送到患者皮膚下靶組織部位的長效制 劑，長效制劑包含有效量的布比卡因，其中靶組織部位包含至少一種肌肉、韌帶、腱、軟骨、 椎間盤、靠近脊神經(jīng)根的脊椎孔間隙、小面或滑膜關(guān)節(jié)、或脊椎管。在各實(shí)施方式中，長效制劑包含凝膠，其包括在室溫下具有明膠、膠質(zhì)狀或膠體性 質(zhì)的物質(zhì)。在各實(shí)施方式中，凝膠可具有布比卡因，并任選地具有分散遍及其中或懸浮在凝 膠內(nèi)的一種或多種另外的治療劑。治療劑的分布也可甚至遍及凝膠。可選地，治療劑的濃 度可整個(gè)范圍變化。當(dāng)凝膠或長效制劑的可生物降解的材料在該位置處降解時(shí)，釋放治療 劑。當(dāng)長效制劑是凝膠時(shí)，與通常使用低粘度聚合物的可噴射的凝膠相反，具有較高 粘度的凝膠對于其他應(yīng)用可能是期望的，例如，具有油灰狀稠度的凝膠對于骨再生應(yīng)用來 說可能是更優(yōu)選的。在各種施方式中，當(dāng)聚合物被用在凝膠中時(shí)，聚合組合物可占聚合物的 大約10wt%至大約5(^丨％或者大約15wt%至大約30wt%。在另一示例性實(shí)施方式中，凝膠為粘性形式，其裝載有一種或多種長效制劑(例 如，裝載有治療劑的微球體)，其中所述粘性凝膠被定位在滑膜關(guān)節(jié)、椎間盤間隙、脊椎管或 圍繞對象脊椎管的軟組織。在各實(shí)施方式中，可以使用凝膠來密封或修復(fù)組織。在又一示 例性實(shí)施方式中，凝膠是可注射的，和/或在接觸組織后固化的粘著凝膠。例如，可以作為 在靶組織部位原位膠化的液體施用凝膠。在各實(shí)施方式中，凝膠可包含兩部分系統(tǒng)，其中施 用液體，并且隨后加入膠凝劑以引起該液體膠化或硬化。在各實(shí)施方式中，凝膠是硬化凝膠，其中在將凝膠運(yùn)用到靶位置之后，并且當(dāng)體液 與凝膠接觸時(shí)，其硬化并且可釋放藥物。在各實(shí)施方式中，長效制劑裝載有布比卡因和任選的一種或多種額外的治療劑， 并將其遞送至期望的靶組織部位(例如，外科傷口部位、炎癥組織、變性組織等)，并且，在 各實(shí)施方式中，長效制劑可由縫合、倒鉤、釘住、粘合劑凝膠等固定到適當(dāng)位置，這防止長效 制劑從該位置由于靜脈體循環(huán)移開或者以其他方式分散太廣泛——這降低要求的治療效 果。例如，在數(shù)小時(shí)或數(shù)天后，長效制劑可降解，從而允許長效制劑(例如，條、帶狀條等) 開始釋放治療劑。該條可由當(dāng)接觸靶組織部位后可溶解的或活化的不溶解物質(zhì)或惰性物質(zhì) 形成。同樣地，長效制劑可包含在組織內(nèi)部溶解或分散的物質(zhì)。當(dāng)長效制劑在數(shù)小時(shí)到數(shù) 天內(nèi)開始溶解時(shí)，長效制劑(例如，條)暴露于體液，并開始釋放它們的內(nèi)容物。長效制劑 可被配制以最佳化長效制劑的暴露時(shí)間和從長效制劑釋放治療劑。在各實(shí)施方式中，長效制劑(例如，凝膠)是流動的并可以被注射、噴射、滴注和/ 或配送到靶組織部位、靶組織部位上或靶組織部位內(nèi)?！傲鲃拥摹敝改z制劑容易操作并且 可當(dāng)其凝固時(shí)，被刷、噴射、滴注、涂敷、注射、成形和/或模制在靶組織部位處或靶組織部 位附近?！傲鲃拥摹卑ň哂械驼扯鹊闹苿┗蛩畼映矶鹊木哂懈哒扯鹊闹苿?，例如糊狀的材料。在各實(shí)施方式中，制劑的流動性允許其順應(yīng)組織部位中不規(guī)則的事物、裂隙、裂縫和/ 或空隙。例如，在各實(shí)施方式中，凝膠可被用來填充溶骨損壞中的一個(gè)或多個(gè)空隙。在各實(shí)施方式中，長效制劑包括聚(0-羥基酸)、？11^、0，L-丙交酯-乙交 酯己內(nèi)酯、PLA、PG、聚(a-羥基酸)的聚乙二醇(PEG)結(jié)合物、聚原酸酯、乳酸/ 賴氨酸共聚物、丙交酯/氨基甲酸乙酯共聚物、酯/酰胺共聚物、聚阿司匹林、聚磷氮烯 (polyphosphagene)、聚酐；聚縮酮(polyketal)、膠原、淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉、透明質(zhì)酸、 殼聚糖、明膠、藻酸鹽、清蛋白、血纖蛋白、維生素E類似物如a生育酚醋酸鹽、d-a生育 酚琥珀酸鹽、D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、L-丙交酯-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-乙交 酯_己內(nèi)酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活 性的)、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PE0-PP0-PAA 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG(D，L-丙交酯/乙交酯共聚物)、PLA_PLGA、泊洛沙姆407、 PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (蔗糖醋酸鹽異丁酸鹽)或其組合。這一種或多種組分 允許治療劑從長效制劑以控制和/或持續(xù)方式釋放。例如，含有治療劑和聚合物基體的長 效制劑可在靶組織部位處注射，并且聚合物基體隨時(shí)間(例如，數(shù)小時(shí)、數(shù)天)在靶組織部 位內(nèi)分解釋放布比卡因和任選地另外的治療劑。因此，施用長效制劑可以局部化并且在一 段時(shí)間內(nèi)發(fā)生(例如，至少一天至大約 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 和 30 天)。術(shù)語“持續(xù)的釋放”或“緩釋”(也稱為延長釋放或控釋)在本文用于指一種或多 種治療劑，其被引入人或其它哺乳動物體內(nèi)，并且在預(yù)定的時(shí)間期間內(nèi)以及以在足以貫穿 該預(yù)定時(shí)間期間內(nèi)實(shí)現(xiàn)期望的治療效果的治療水平下持續(xù)或連續(xù)地釋放一種或多種治療 劑流。對持續(xù)或連續(xù)釋放流的提及意圖包括作為長效制劑或其基質(zhì)或組分在體內(nèi)生物降解 的結(jié)果而發(fā)生的釋放，或者包括作為治療劑(一種或多種)或治療劑(一種或多種)偶聯(lián) 物的代謝轉(zhuǎn)化或溶解的結(jié)果而發(fā)生的釋放。短語“速釋”在本文中用于指一種或多種治療劑，其被引入體內(nèi)并且被允許在其被 施用的位置溶解或吸收，而無意延遲或延長該藥物的溶解或吸收。這兩種制劑(緩釋和速釋)可以聯(lián)合使用。緩釋和速釋可以在同一長效制劑內(nèi)或 者為多個(gè)同樣的長效制劑。在各實(shí)施方式中，緩釋和速釋可為單獨(dú)的長效制劑的一部分。例 如，布比卡因的單次劑量制劑或速釋制劑可位于靶部分處或靶部分附近，并且緩釋制劑也 可同一部分處或附近。因此，甚至在單次劑量完全地受到影響之后，緩釋制劑將繼續(xù)提供用 于打算組織的活性成分。在各實(shí)施方式中，長效制劑可以被設(shè)計(jì)為在植入后最初的48小時(shí)或24小時(shí)內(nèi)產(chǎn) 生初始爆發(fā)劑量的治療劑。“初始爆發(fā)(Initial burst)”或“爆發(fā)效應(yīng)(burst effect)“ 或“單次給藥劑量(彈丸劑量，bolus dose)”是指在長效制劑與水性流體(例如滑膜液、腦 脊髓液等)接觸后最初的48小時(shí)或24小時(shí)期間治療劑從所述長效制劑的釋放。在一些實(shí) 施方式中，長效制劑被設(shè)計(jì)成避免這種初始爆發(fā)效應(yīng)。在各實(shí)施方式中，長效制劑包含一層或多層不同的釋放層，其釋放單次給藥劑量 的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽(在皮膚下靶部位例如，100mg到800mg、400-800mg或 100mg到200mg)；和(ii) 一層或多層持續(xù)釋放層，其在3至30天、3至10天或7至約10 天時(shí)期內(nèi)釋放有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽。在各實(shí)施方式中，一層或多層速釋層包含PLGA，其比一層或多層緩釋層降解更快，所述一層或多層緩釋層包含PLA，其以比 PLGA低的速率降解。在各實(shí)施方式中，當(dāng)長效制劑包含凝膠時(shí)，凝膠可具有在大約1至大約500厘泊 (cps)U至大約200cps或1至大約lOOcps范圍內(nèi)的前劑量的粘度。在將凝膠施用到靶部 分之后，凝膠的粘度增加。在一個(gè)實(shí)施方式中，凝膠可以是粘合凝膠，其包含至少均勻分布在整個(gè)凝膠中的 治療劑。如前面指出的，凝膠可以為任何合適的類型，并且應(yīng)該具有足夠的粘性以防止凝膠 在展開時(shí)從靶向遞送部位移動；實(shí)際上，凝膠應(yīng)該“粘著”或粘附到靶組織部位。例如，凝膠 可以在與靶向組織接觸后固化或在從靶遞送系統(tǒng)展開之后固化。靶遞送系統(tǒng)可以是，例如 注射器、插管、針或套管或任何其它合適的裝置。靶遞送系統(tǒng)可將凝膠注入或噴射到靶組織 部位中或注射或噴射到靶組織部位上。在凝膠在靶組織部位展開之前，治療劑可以被混合 到凝膠中。在各實(shí)施方式中，凝膠可以是雙組分遞送系統(tǒng)的一部分，并且當(dāng)該雙組分被混合 時(shí)，化學(xué)過程被激活以形成凝膠并使其粘著或粘附到靶組織。在各實(shí)施方式中，對于那些包含聚合物的凝膠制劑來說，聚合物濃度可以影響凝 膠硬化的速率(例如，具有較高濃度聚合物的凝膠可以比具有較低濃度聚合物的凝膠更快 地凝結(jié))。在各實(shí)施方式中，當(dāng)凝膠硬化時(shí)，得到的基體是固體，但也能夠與組織的不規(guī)則表 面(例如，骨中的凹進(jìn)和/或凸出)相一致。存在于凝膠中的聚合物的百分比也可以影響聚合組合物的粘度。例如，按重量計(jì) 具有較高百分比聚合物的組合物一般比按重量計(jì)具有較低百分比聚合物的組合物更稠并 且更具粘性。更具粘性的組合物傾向于流動更慢。因此，具有較低粘度的組合物在一些情 況下可能是優(yōu)選的，例如，當(dāng)經(jīng)過噴射運(yùn)用該制劑時(shí)。在各實(shí)施方式中，凝膠的分子量可以通過多種本領(lǐng)域已知方法中的任一種來改 變。改變分子量的方法選擇一般由凝膠的組成(例如，聚合物對非聚合物)來確定。例如， 在各實(shí)施方式中，當(dāng)凝膠包括一種或多種組合物時(shí)，聚合程度可以通過改變聚合物引發(fā)劑 (例如，過氧化苯甲酰)、有機(jī)溶劑或活化劑(例如，DMPT)、交聯(lián)劑、聚合劑的量，鏈轉(zhuǎn)移劑或 鏈封端劑的摻入和/或反應(yīng)時(shí)間來控制。合適的凝膠聚合物在有機(jī)溶劑中是可溶的。聚合物在溶劑中的溶解度取決于聚合 物的結(jié)晶度、疏水性、氫鍵鍵合和分子量而不同。較低分子量的聚合物通常比高分子量聚合 物更容易溶解在有機(jī)溶劑中。包括高分子量聚合物的聚合凝膠比包括低分子量聚合物的聚 合組合物傾向于更快地凝固或固化。與包含低分子量聚合物的聚合凝膠相比，包含高分子 量聚合物的聚合凝膠制劑也傾向于具有較高的溶液粘度。在各實(shí)施方式中，凝膠具有比濃對數(shù)粘度(縮寫為“1. V. ”，單位為分升/克)，其 是凝膠分子量和降解時(shí)間的量度(例如，具有高比濃對數(shù)粘度的凝膠具有較高的分子量并 且可以具有更長的降解時(shí)間)。典型地，具有高分子量的凝膠提供了更堅(jiān)韌的基體，并且 該基體降解花費(fèi)更多的時(shí)間。相反地，具有低分子量的凝膠降解更快并且提供了更柔軟 的基體。在各實(shí)施方式中，凝膠具有由比濃對數(shù)粘度顯示的下列分子量從大約0. 10dL/ g至大約1. 2dL/g或從大約0. 10dL/g至大約0. 40dL/g。其他IV范圍包括但不限于大約 0. 05至大約0. 15dL/g、大約0. 10至大約0. 20dL/g、大約0. 15至大約0. 25dL/g、大約0. 20 至大約0. 30dL/g、大約0. 25至大約0. 35dL/g、大約0. 30至大約0. 35dL/g、大約0. 35至大約0. 45dL/g、大約0. 40至大約0. 45dL/g、大約0. 45至大約0. 50dL/g、大約0. 50至大 約0. 70dL/g、大約0. 60至大約0. 80dL/g、大約0. 70至大約0. 90dL/g和大約0. 80至大約 1. 00dL/g。在各實(shí)施方式中，凝膠可以具有大約300至大約5，000厘泊(cp)的粘度。在其它 的實(shí)施方式中，在室溫下，凝膠可以具有大約5至大約300cps、大約lOcps至大約50cps、大 約15cps至大約75cps的粘度，這允許其在靶部位處或靶部位附近噴射。在各實(shí)施方式中，長效制劑可包含增加粘度和藥物控制和釋放的物質(zhì)。這樣的物 質(zhì)包括例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和其鹽、 卡波姆(Carbopol)、聚_(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚_(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲氧基 乙氧基-甲基丙烯酸乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明膠、聚乙 烯醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG700、PEG 800、 PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000 或其組合。例如，在各實(shí)施 方式中，長效制劑包含按重量計(jì)大約25 %到75 %的布比卡因、按重量計(jì)大約15 %到75 %的 D，L-丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯和按重量計(jì)大約5%到10%的PEG 300。該長效制劑也可包 含大約到15%的NMP。其中，長效制劑釋放曲線可通過控制長效制劑組分的粒徑分布進(jìn)行控制。在各實(shí) 施方式中，長效制劑組分的粒徑分布(例如，布比卡因、凝膠等)的范圍可以在大約10yM 到200yM的范圍內(nèi)，以便長效制劑可容易地通過注射、噴射、滴注等遞送到靶部位處或附 近。在各實(shí)施方式中，顆粒大小可以為10 uMU3u M、85 u M、100 uMU51u M、200 u M和之間 的所有子范圍。在各實(shí)施方式中，長效制劑可包含由合成或天然來源的高分子量生物相容性彈性 體聚合物制成的水凝膠。水凝膠所具有的期望特性是對人體內(nèi)的機(jī)械應(yīng)力，特別是剪切和 負(fù)載快速反應(yīng)的能力。獲自天然來源的水凝膠特別引人注意，原因是對于體內(nèi)應(yīng)用，它們更可能是生物 相容的。合適的水凝膠包括天然的水凝膠，如例如，明膠、膠原、絲、彈性蛋白、纖溶蛋白和多 肽來源的聚合物如瓊脂和殼聚糖、葡甘露聚糖凝膠、透明質(zhì)酸、多糖如交聯(lián)的含羧基多糖， 或它們的組合。合成水凝膠包括但不限于從下述形成的那些聚乙烯醇，丙烯酰胺如聚丙 烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)，聚氨酯，聚乙二醇(例如，PEG 3350、PEG 4500、PEG8000)， 硅氧烷，聚烯烴如聚異丁烯和聚異戊二烯，硅氧烷和聚氨酯的共聚物，氯丁橡膠，腈，硫化橡 膠，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，丙烯酸酯如聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)和丙烯酸酯與 N-乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)、N-乙烯基內(nèi)酰胺、聚丙烯腈或其組合的共聚物。水凝膠 材料可以進(jìn)一步被交聯(lián)以提供所需要的更大的強(qiáng)度。不同類型的聚氨酯的實(shí)例包括熱塑性 或熱固性聚氨酯、脂族或芳族聚氨酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯氨酯或硅氧烷聚醚氨酯，或其組合。在各實(shí)施方式中，并非直接將治療劑混合到凝膠中，微球體可以分散在凝膠中，該 微球體裝載有布比卡因。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了用于布比卡因緩釋的微球體。在又一實(shí) 施方式中，可生物降解的凝膠防止微球體釋放布比卡因；微球體因而直到其已經(jīng)從凝膠中 釋放才釋放布比卡因。例如，凝膠可以在靶組織部位(例如，神經(jīng)根)周圍展開。分散在凝 膠中的是多個(gè)封裝期望的治療劑的微球體。這些微球體中的某些在從凝膠中釋放時(shí)降解，因而釋放布比卡因。微球體，非常像流體，可以相當(dāng)快速地分散，這取決于周圍組織類型，并且因此分 散布比卡因。在一些情況下，這可能是期望的；在另外的情況下，可能更期望將布比卡因牢 固約束地保持在在明確的靶部位。本發(fā)明也可慮了使用粘合凝膠來限制治療劑的分散。這 些凝膠可以在例如椎間盤間隙、脊椎管或周圍組織內(nèi)展開。藥物遞送本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，可以使用“套管”或“針”將長效制劑施用到靶部位， 所述套管或針可以是藥物遞送裝置例如注射器、槍藥物遞送裝置或任何適合于將藥物施加 于靶向器官或解剖區(qū)的醫(yī)療器械的一部分。長效制劑裝置的套管或針被設(shè)計(jì)為對患者的生 理和心理損傷最小。套管或針包括可以由材料如例如聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、熱塑性 彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和低 的鐵相對比例的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合制造的管。套管或針可 以任選地包括一個(gè)或多個(gè)錐形區(qū)。在各實(shí)施方式中，套管或針可以有斜面。套管或針也可 以具有尖端樣式(tip style)，其對于根據(jù)植入部位精確治療患者是至關(guān)重要的。尖端樣 式的實(shí)例包括例如，環(huán)鋸(Tr印hine)、庫爾南(Cournand)、氣腹針(威拉士，Veress)、胡伯 (Huber)、塞爾丁格(Seldinger)、千葉(Chiba)、弗朗辛(Francine)、斜線(Bias)、克勞福德 (Crawford)、偏尖(deflected tips)、赫斯特德(Hustead)、柳葉刀或托黑(Tuohey)。在各 實(shí)施方式中，套管或針也可以是蝶形彎針(non-coring)并且具有覆蓋其的外殼以避免不 希望的針刺。此外，中空套管或針的尺寸將取決于植入的部位。例如，對于胸區(qū)，硬膜外隙的 寬度僅僅為大約3-5mm，而對于腰區(qū)，硬膜外隙的寬度為大約5_7mm。因而，在各實(shí)施方式 中，可以針對這些具體的區(qū)設(shè)計(jì)套管或針。在各實(shí)施方式中，可以使用經(jīng)椎間孔入路方法 (transforaminalapproach)，例如沿著發(fā)炎的神經(jīng)根將套管或針插入椎孔間隙和在此部位 植入長效制劑，用于治療病癥。一般地，經(jīng)椎間孔入路方法包括通過椎間孔接近椎間隙。套管或針的長度的一些實(shí)例可以包括但不限于，大約50至150mm的長度，例如，用 于小兒硬膜外使用，大約65mm，用于標(biāo)準(zhǔn)成人，大約85mm，以及用于肥胖的成人患者，大約 110mm。套管或針的厚度也取決于植入的部位。在各實(shí)施方式中，厚度包括但不限于，大約 0. 05至大約1. 655。套管或針的規(guī)格可以是最寬或最小的直徑或在插入人或動物體之間的 直徑。最寬直徑一般為大約14號(gauge)，而最小直徑為大約22號。在各實(shí)施方式中，套 管或針的規(guī)格是大約18至大約22號。在各實(shí)施方式中，如同長效制劑和/或凝膠，套管或針包括劑量放射顯影標(biāo)記，其 指示在皮膚下的部位處或附近的位置，以便使用者可以利用多種診斷成像方法中的任一種 來精確地定位在該部位處或附近的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，X-射線成像 或熒光屏檢查。這種放射顯影標(biāo)記的實(shí)例包括但不限于，鋇、鈣和/或金屬珠或金屬顆粒。在各實(shí)施方式中，套管或針可以包括通過超聲、熒光屏檢查、X-射線或其它成像技 術(shù)能夠顯現(xiàn)的透明或半透明部分。在這種實(shí)施方式中，透明或半透明部分可以包括不透射 線的材料或超聲響應(yīng)圖像(ultrasoundresponsive topography)，相對于沒有該材料或圖 像的情況其增加了針或套管的對比。一種或多種成分和/或施用藥物的醫(yī)療器械在最后包裝中的最終消毒步驟中通過輻射滅 菌。與諸如無菌處理的過程——其要求單個(gè)產(chǎn)品成分單獨(dú)滅菌并且在無菌環(huán)境中裝配最后 包裝——相比，產(chǎn)品的最終消毒提供了更大的無菌保證。一般而言，在各實(shí)施方式中，、輻射被用于最終消毒步驟，所述、輻射包括利用 來自深深穿入裝置中的、射線的電離能。、射線在殺死微生物方面非常有效，它們既沒有 留下殘余也沒有足夠的能量賦予裝置放射能。當(dāng)裝置在包裝中時(shí)，可以使用Y射線，并且 Y滅菌不需要高壓或真空條件，因而，不強(qiáng)調(diào)包裝密封和其它部分。此外，Y輻射消除了對 于可透性包裝材料的需要。在各實(shí)施方式中，電子束(e_束)輻射可以用于對裝置的一個(gè)或多個(gè)組件進(jìn)行滅 菌。E-束輻射包括電離能的形式，其一般以低穿透和高劑量率為特征。E-束輻射類似于、 處理，原因在于其在接觸時(shí)改變了不同的化學(xué)和分子鍵，包括產(chǎn)生微生物的細(xì)胞。產(chǎn)生用于 e_束滅菌的束是集中的、高度充電的電子流，所述電子流由電流的加速和轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。E-束 滅菌可以在例如長效制劑包括在凝膠中時(shí)使用。其它方法也可以用于對長效制劑和/或裝置的一個(gè)或多個(gè)組件進(jìn)行滅菌，其包括 但不限于，氣體滅菌如例如，用環(huán)氧乙烷或蒸汽滅菌。在各實(shí)施方式中，提供了試劑盒，其包括另外部分連同長效制劑和/或組合的醫(yī) 療器械一起，用于植入長效制劑(例如，帶狀條)。試劑盒可以包括在第一室中的長效制劑 裝置。第二室可以包括保持長效制劑的罐和用于局部化藥物遞送所需要的任何其它器具。 第三室可以包括手套、消毒蓋布、傷口敷料和其它用于保持植入過程無菌的程序性供應(yīng)品， 以及用法說明冊。第四室可以包括另外的套管和/或針。每個(gè)工具可以單獨(dú)包裝在經(jīng)輻射 滅菌的塑料袋中。試劑盒的蓋子可以包括植入程序的說明，并且透明的塑料蓋可以放置在 室上以保持無菌。在各實(shí)施方式中，提供將布比卡因遞送入患者的靶組織部位的方法。所述方法包 括將套管或針插在靶組織部位處或附近并將含有布比卡因的長效制劑植入患者皮膚下的 靶部位。在各實(shí)施方式中，為了將長效制劑施用到期望的部位，首先，套管或針可以插入穿 過皮膚和軟組織向下到達(dá)靶部位，并且將長效制劑施用到靶部位處或附近(注射、植入、滴 注、或噴射等)。在長效制劑與凝膠分開的那些實(shí)施方式中，首先，套管或針可以插入穿過皮 膚和軟組織向下到達(dá)注射部位，可以將一層或多層凝膠基層施用給靶部位。在施用一層或 多層基層之后，長效制劑可以植入在基層(一層或多層)之上或之中，以便該凝膠能夠?qū)㈤L 效制劑保持在合適的地方或減少移動。如果需要，隨后的凝膠層或多個(gè)凝膠層可以被施加 在長效制劑上，以便包圍該長效制劑并且進(jìn)一步將其保持在合適的位置?？蛇x地，長效制劑 可以首先植入，然后將凝膠放置(例如，刷、滴注、注射或涂敷等)在長效制劑的周圍以將其 保持在適當(dāng)?shù)奈恢谩Ｍㄟ^使用凝膠，可以在對患者最小生理和心理傷害的情況下實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確 和精確的長效制劑植入。在各實(shí)施方式中，長效制劑可被縫合到靶部位或可選地可植入長 效制劑而沒有縫合。例如，在各實(shí)施方式中，長效制劑可以是條型或帶型長效制劑，并且在 手術(shù)之前、期間和之后置于靶部位。作為另一實(shí)例，長效制劑可以以凝膠形式在手術(shù)之前、 期間和之后，通過注射器或其他可直接注射到靶部位的遞送裝置進(jìn)行遞送。在各實(shí)施方式中，當(dāng)靶組織部位包括脊柱區(qū)時(shí)，一部分流體(例如，脊髓液等)可 以首先通過套管或針從靶部位收回，然后施用(例如，放置、滴注、注射或植入等)長效制劑。靶部位將重新水合(例如，重新裝滿流體)并且這種水環(huán)境將使藥物從長效制劑中釋 放。治療或處理疾病或病癥指執(zhí)行一項(xiàng)方案，其可以包括給予患者(人，正常的或其 它情況)一種或多種藥物，以努力緩解疾病的跡象或癥狀。緩解可以在疾病或病癥的跡象 或癥狀出現(xiàn)之前以及在其出現(xiàn)之后發(fā)生。因此，“治療”或“處理”可包括疾病或不良病癥 的“預(yù)防”或“防止”。另外，“治療”或“處理”不需要完全緩解跡象或癥狀，不需要治愈，并 且其特別包括僅對患者具有微小效果的方案?！皽p輕疼痛”包括疼痛減少，并且不需要疼痛 跡象或癥狀完全緩解，并且不需要治愈。在各實(shí)施方式中，減輕疼痛甚至包括疼痛的微小減 輕。舉例來說，施用一種或多種有效劑量的布比卡因可用于預(yù)防、治療或減輕伴隨手術(shù)發(fā)生 的術(shù)后痛的癥狀。“局部化”遞送包括其中一種或多種藥物被儲存在組織內(nèi)、組織處或組織附近。例 如，局部化遞送包括遞送到神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)根或腦部區(qū)域或在其附近(例如，在約10cm內(nèi)， 或優(yōu)選約5cm內(nèi)等)?！鞍羞f送系統(tǒng)”提供了一種或多種長效制劑(例如凝膠或分散于凝膠 中的長效制劑等)的遞送，其具有一定量的可以被儲存在靶部位或其附近的治療劑，可根 據(jù)需要治療伴隨手術(shù)的疼痛和/或炎癥。圖1圖解了在患者內(nèi)可以進(jìn)行手術(shù)的部位的很多常見位置。應(yīng)當(dāng)了解，在圖1中 圖解的位置僅僅示例了在患者內(nèi)可以進(jìn)行手術(shù)的很多不同位置。例如，手術(shù)可能在患者的 膝部21、臀部22、手指23、拇指24、頸部25和脊柱26處需要。因此，在這些手術(shù)期間和之 后，患者可能經(jīng)歷術(shù)后痛和/或炎癥。術(shù)語“疼痛”包括疼痛的傷害性知覺和感覺，使用疼痛得分和其它本領(lǐng)域熟知的方 法，都能夠客觀和主觀地評價(jià)兩者。在各實(shí)施方式中，疼痛可包括異常性疼痛(例如，最正 常的無毒刺激的反應(yīng)增加)或痛覺增敏(例如，最正常的無毒或令人厭惡的刺激的反應(yīng)增 加)，其本質(zhì)上又可是熱或機(jī)械(觸覺的)。在一些實(shí)施方式中，疼痛的特征為熱靈敏度、機(jī) 械靈敏度和/或靜止痛。在其他實(shí)施方式中，疼痛包括機(jī)械誘導(dǎo)的疼痛或靜止痛。在又另 一實(shí)施方式中，疼痛包括靜止痛。疼痛可以是原發(fā)痛或技法痛，如本領(lǐng)域熟知的。通過本文 公開的方法和組合物可減少、可預(yù)防或可治療的示例性類型的疼痛包括但不限于例如來自 腰區(qū)的背面(下腰痛)或頸區(qū)(頸痛)的術(shù)后痛，腿痛，神經(jīng)根痛(在腰椎手術(shù)中經(jīng)歷下腰 痛和腿痛，在頸手術(shù)中經(jīng)歷頸痛和臂痛)，來自腹部手術(shù)的腹痛，和臂、頸、背、下腰、腿的神 經(jīng)性疼痛，或由椎間盤或脊柱手術(shù)引起的相關(guān)疼痛分布。神經(jīng)性疼痛可包括源自對神經(jīng)根、 背根神經(jīng)節(jié)或外周神經(jīng)的手術(shù)的疼痛。在各實(shí)施方式中，疼痛源自“手術(shù)后痛”或“術(shù)后痛”或“手術(shù)誘導(dǎo)的疼痛”，其在本 文可相互交換使用，并且指在手術(shù)過程(例如，疝修復(fù)手術(shù)、矯形手術(shù)或脊柱手術(shù)等)之后 的數(shù)秒、數(shù)分、數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周的恢復(fù)時(shí)期內(nèi)出現(xiàn)的疼痛。手術(shù)過程包括穿透到皮膚下 并引起患者疼痛和/或炎癥的任何過程。手術(shù)過程也包括關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、團(tuán)塊切除、脊柱融合 術(shù)、胸手術(shù)、頸手術(shù)或腰手術(shù)、盆腔手術(shù)或其組合。術(shù)語“疼痛處理療法”包括一種或多種被施用以預(yù)防、減輕或完全去除疼痛的治療 劑。這些包括一種或多種單獨(dú)的或與抗炎劑、肌肉松弛劑、止痛劑、麻醉劑、麻醉藥等或其組合。在各實(shí)施方式中，手術(shù)后痛或術(shù)后痛或手術(shù)誘導(dǎo)的疼痛伴隨炎癥。炎癥可以是對創(chuàng)傷或手術(shù)的急性應(yīng)答。當(dāng)組織受損時(shí)，TNF-a粘附到細(xì)胞以使它們釋放引起炎癥的其他 細(xì)胞因子。炎癥級聯(lián)的目的是促進(jìn)受損組織愈合，但是在組織愈合之后，炎癥過程不必然中 止。留下未受抑制的，這可以導(dǎo)致周圍組織的降解和相關(guān)的疼痛。因此，疼痛本身可以成為 疾病狀態(tài)。也就是說，當(dāng)激活該通道時(shí)，炎癥和疼痛跟著發(fā)生。經(jīng)常，惡性的和看起來無盡 的周期的損傷、炎癥和疼痛開始。在圖2中，圖解了長效制劑適合用于疼痛和/或炎癥處理的(例如，術(shù)后痛和/或 炎癥處理)的一個(gè)示例性實(shí)施方式。在圖2中圖示顯示的是脊柱的背部視圖和利用注射 器、插管或針可以將長效制劑插入到皮膚34之下直至脊柱部位32的部位(例如，椎間盤間 隙、脊椎管、脊柱周圍的軟組織、神經(jīng)根等)，以及一個(gè)或多個(gè)長效制劑28和32被遞送至沿 著脊柱的不同部位。這樣，當(dāng)數(shù)種長效制劑待被植入時(shí)，它們以最優(yōu)化位置、精確間隔和藥 物分布的方式被植入。盡管如上所述顯示的是脊柱部位，但是長效制劑可以被遞送至皮膚下的任何部 位，包括但不限于肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、脊椎管間隙、脊神經(jīng)根附近或脊椎管的至少 一種。在各實(shí)施方式中，含有布比卡因的長效制劑可被手術(shù)中、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、連續(xù)或間歇 輸注、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、椎間盤內(nèi)、椎間盤周圍、硬膜外、脊髓周圍、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、 腸胃外、或它們的組合。在一些實(shí)施方式中，注射是鞘內(nèi)，是指注射入脊椎管(脊髓周圍的 鞘內(nèi)間隙)。注射還可以注射入肌肉或其它組織。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選布比卡因可以與拮抗劑共同施用以抵消不期望效果。示 例性拮抗劑包括但不限于酚妥拉明、育亨賓、妥拉蘇林和哌氧環(huán)烷。另外，也可以包括諸如 5_氟脫氧尿苷(FUDR)和3，4-dehydr0pr0lene的化合物。這些化合物可以預(yù)防或減少與一 些類型的手術(shù)相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)和成纖維樣疤痕形成。本發(fā)明的布比卡因基制劑可以以藥物制劑的形式用作藥物。該制劑可以以與具有 合適的藥學(xué)載體——其可以是固體或液體和有機(jī)或無機(jī)的——一起施用的形式形成，并且 根據(jù)需要以適當(dāng)形式放置，用于腸胃外或其它施用。如普通技術(shù)人員知道的，已知的載體包 括但不限于水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醇(sicaryl alcohol)、滑石、植物 油、苯甲醇、樹膠、蠟、丙二醇、聚(亞烷基)二醇(polyalkylene glycol)和用于藥物的其 他已知的載體。腸胃外施用可以另外包括，例如，通過脊柱或一個(gè)或多個(gè)炎癥關(guān)節(jié)附近的導(dǎo)管施 用藥物組合物(例如，麻醉劑和抗炎劑組合)的輸注泵，可以插入靶部位處或附近的可植入 迷你泵，可以每小時(shí)持續(xù)釋放或以間斷的單次給藥劑量釋放一定量的抑制素的可植入控釋 裝置或緩釋遞送裝置。適合使用泵的一個(gè)實(shí)例是SynchroMed (Medtronic,Minneapolis, Minnesota)泵。這種泵具有三個(gè)密封的室。一個(gè)室包含電子模塊和電池。第二室含有蠕動 泵和長效制劑。第三個(gè)室包含惰性氣體，其提供將藥物組合物壓入蠕動泵中所需要的壓力。 為了填充泵，注射藥物組合物通過儲庫填充口到可膨脹的儲庫。惰性氣體對儲庫產(chǎn)生壓力， 該壓力迫使藥物組合物通過濾器并進(jìn)入到泵室中。然后，將藥物組合物從泵室泵出裝置外 并進(jìn)入導(dǎo)管，這將引導(dǎo)其在靶部位沉積。藥物組合物的遞送速率由微處理器控制。這允許 泵用于在具體的時(shí)間或在遞送之間設(shè)定的時(shí)間間隔持續(xù)遞送相似或不同量的藥物組合物。在各實(shí)施方式中，當(dāng)靶組織部位包括血管時(shí)，血管收縮藥可用于長效制劑中。當(dāng)釋 放血管收縮藥時(shí)，其延長麻醉反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和減少麻醉劑的系統(tǒng)攝取。麻醉劑可以是例如布比卡因，并且血管收縮藥可以是例如腎上腺素或去氧腎上腺素。術(shù)語“患者”指來自分類學(xué)分類“哺乳動物”的生物體，其包括但不限于人、其它靈 長類諸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、貓、狗、牛、馬等。制備布比卡因長效制劑的方 法在各實(shí)施方式中，包含布比卡因的長效制劑可通過組合生物相容的聚合物和治療 有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽并從該組合形成可植入長效制劑制備。多種技術(shù)可用于從生物相容性聚合物(一種或多種)、治療劑(一種或多種) 和任選的材料形成至少一部分長效制劑，其包括溶劑加工技術(shù)和/或熱塑加工技術(shù) (thermoplastic processing techniques)。在使用溶液力口工技術(shù)時(shí),通常選擇含有一種或 多種溶劑種類的溶劑體系。該溶劑體系通常是至少一種感興趣組分例如，生物相容性聚合 物和/或治療劑的優(yōu)良溶劑。構(gòu)成溶劑體系的具體溶劑種類也可以基于包括干燥速率和表 面張力在內(nèi)的其它特征進(jìn)行選擇。溶液加工技術(shù)包括溶劑澆鑄技術(shù)、旋涂技術(shù)、網(wǎng)涂布技術(shù)、溶劑噴涂技術(shù)、浸漬技 術(shù)、涉及經(jīng)由機(jī)械懸浮——包括空氣懸浮(例如流化涂布)——進(jìn)行涂布的技術(shù)、噴墨技術(shù) 和靜電技術(shù)。適當(dāng)?shù)那闆r下，可以重復(fù)或組合如上所列的那些技術(shù)，以便構(gòu)建長效制劑而獲 得期望的釋放率和期望的厚度。在各實(shí)施方式中，組合含有溶劑的溶液和生物相容性聚合物，并使其置于期望大 小和形狀的模內(nèi)。這樣，可以形成聚合區(qū)，其包括阻擋層、潤滑層等。如果需要，溶液可以進(jìn) 一步包含一種或多種下述物質(zhì)布比卡因和其它治療劑(一種或多種)和其它任選的添加 劑諸如射線照相劑(一種或多種)等，其處于溶解或分散形式。在去除溶劑之后，這產(chǎn)生了 含有這些種類的聚合物基體區(qū)。在其它實(shí)施方式中，將含有溶劑與溶解或分散的治療劑的 溶液施用事先存在的聚合區(qū)，其可以利用多種技術(shù)形成，所述技術(shù)包括溶液加工和熱塑加 工技術(shù)，由此治療劑被滲入聚合區(qū)中。用于形成長效制劑或其部分的熱塑加工技術(shù)包括模塑技術(shù)(例如，注射成型、旋 轉(zhuǎn)模塑等)、擠壓技術(shù)(例如，擠壓、共擠壓、多層擠壓等)和澆鑄。按照各種實(shí)施方式的熱塑加工包括在一個(gè)或多個(gè)階段將生物相容性聚合物(一 種或多種)和一種或多種下述物質(zhì)混合或配合布比卡因、任選的其它治療劑(一種或多 種)、射線照相劑(一種或多種)等。然后將得到的混合物成形為可植入長效制劑?；旌虾?成形操作可以利用本領(lǐng)域中用于此類目的的任何常規(guī)裝置進(jìn)行。在熱塑加工期間，存在著治療劑(一種或多種)發(fā)生降解的可能性，這是由于例如 與此類加工相關(guān)的升高的溫度和/或與機(jī)械剪切。例如，布比卡因在常規(guī)熱塑加工條件下 可經(jīng)歷重大的降解。因此，加工優(yōu)選在改良的條件下進(jìn)行，這些條件預(yù)防治療劑(一種或多 種)發(fā)生重大降解。盡管應(yīng)當(dāng)理解，在熱塑加工期間一些降解可能是不可避免的，但是降解 通常限于10%或更少。屬于在加工期間可以被控制以避免治療劑(一種或多種)重大降解 的加工條件之列的是溫度、施加的剪切速率、含有治療劑的混合物的停留時(shí)間以及混合高 分子材料和治療劑(一種或多種)的技術(shù)。將生物相容性聚合物和治療劑(一種或多種)以及任意其它添加劑混合或配合以 形成其基本均勻的混合物可以用本領(lǐng)域已知的并且常規(guī)用于混合高分子材料和添加劑的 任何裝置進(jìn)行。
在采用熱塑性材料時(shí)，聚合物熔體可以通過加熱生物相容性聚合物來形成，該生 物相容性聚合物可以與各種添加劑(例如治療劑(一種或多種)、無活性成分等)混合形成 混合物。進(jìn)行該操作的一種普通方法是向生物相容性聚合物(一種或多種)和添加劑(一 種或多種)的混合物施加機(jī)械剪切?？梢砸源朔N方式混合生物相容性聚合物(一種或多 種)和添加劑(一種或多種)的裝置包括裝置諸如單螺桿壓出機(jī)、雙螺桿壓出機(jī)、班伯里密 煉機(jī)、高速混合機(jī)、羅斯釜(ross kettles)等。如果需要(例如，防止治療劑的重大降解，以及其它)，任意生物相容性聚合物(一 種或多種)和各種添加劑可以在最終熱塑性混合和成形工藝之前預(yù)混合。例如，在各實(shí)施方式中，生物相容性聚合物與射線照相劑(例如，不透射線劑)在 將導(dǎo)致治療劑重大降解——如果其存在的話——的溫度和機(jī)械剪切條件下預(yù)配合。這種預(yù) 配合材料然后與治療劑在較低溫度和機(jī)械剪切的條件下混合，并且得到的混合物被成形為 含有布比卡因的長效制劑。相反地，在另一實(shí)施方式中，生物相容性聚合物可以與治療劑在 降低的溫度和機(jī)械剪切條件下預(yù)配合。這種預(yù)配合材料然后與例如不透射線劑同樣在降低 的溫度和機(jī)械剪切條件下混合，并且得到的混合物被成形為長效制劑。用于獲得生物相容性聚合物和治療劑及其它添加劑的混合物的條件將取決于很 多因素，其包括例如特定的生物相容性聚合物(一種或多種)和所使用的添加劑(一種或 多種)以及所使用的混合裝置的類型。作為實(shí)例，不同的生物相容性聚合物通常將軟化以便于在不同溫度下的混合物。 例如，當(dāng)形成包含PLGA或PLA聚合物、不透射線劑(例如堿式碳酸鉍)和易于由于熱和/或 機(jī)械剪切而降解的治療劑的長效制劑時(shí)，在各實(shí)施方式中，PGLA或PLA可以與不透射線劑 在例如約150°C至170°C的溫度下預(yù)混合。治療劑然后與該預(yù)混合成分結(jié)合，并在充分低于 PGLA或PLA成分典型的溫度和機(jī)械剪切條件下經(jīng)歷進(jìn)一步的熱塑加工。例如，當(dāng)使用壓出 機(jī)時(shí)，筒溫度、體積輸出通常被控制，以限制剪切并因此防止治療劑(一種或多種)的重大 降解。例如，治療劑和預(yù)混合成分可與預(yù)混合成分利用雙螺桿壓出機(jī)在充分低的溫度(例 如，100-105°C)下并使用充分降低的體積輸出(例如，小于全部容量的30%，這通常對應(yīng)于 小于200CC/min的體積輸出)進(jìn)行混合/配合。應(yīng)當(dāng)注意，這種加工溫度充分在布比卡因 的熔點(diǎn)之下，原因在于在這些溫度或其上進(jìn)行的處理將導(dǎo)致重大的治療劑降解。此外還要 注意，在一些實(shí)施方式中，加工溫度將在組合物內(nèi)的包括治療劑在內(nèi)的所有生物活性化合 物的熔點(diǎn)之下。配合后，得到的長效制劑同樣在降低的溫度和剪切下被成形為期望的形狀。在其它實(shí)施方式中，生物可降解聚合物(一種或多種)和一種或多種治療劑利用 非熱塑技術(shù)進(jìn)行預(yù)混合。例如，生物相容性聚合物可以溶解在含有一種或多種溶劑種類的 溶劑體系中。任何需要的試劑(例如，不透射線劑、治療劑或不透射線劑和治療劑兩者)也 可以溶解或分散在該溶劑體系中。然后將溶劑從得到的溶液/分散體中去除，形成固體材 料。如果需要，得到的固體材料然后可以被制粒用于進(jìn)一步的熱塑加工(例如，擠出)。作為另一實(shí)例，治療劑可以溶解或分散在溶劑體系中，其然后被施加至預(yù)存在的 長效制劑中(該預(yù)存在的長效制劑可以利用包括溶液和熱塑加工技術(shù)在內(nèi)的多種技術(shù)形 成，并且其可以包括多種添加劑，包括不透射線劑和/或粘度增強(qiáng)劑)，由此治療劑被滲透 到長效制劑上或其中。如上，如果需要，得到的固體物質(zhì)然后可以被制粒用于進(jìn)一步加工。 通常，擠出工藝被用于形成包含生物相容性聚合物(一種或多種)、治療劑(一種或多種)和不透射線劑(一種或多種)的長效制劑。也可以使用共擠出，其是可以被用于 生產(chǎn)包含相同或不同層或區(qū)域(例如，包含一個(gè)或多個(gè)聚合物基體層或區(qū)域的結(jié)構(gòu)，所述 聚合物基體層或區(qū)域具有流體滲透性，以允許速釋和/或緩釋)的成形工藝。多區(qū)長效制 劑也可以通過其它加工和成形技術(shù)諸如共注入或順序注射成型技術(shù)形成。
在各實(shí)施方式中，冷卻可從熱塑加工形成的長效制劑(例如，帶、丸劑、條等)。冷 卻工藝的實(shí)例包括空氣冷卻和/或浸入冷卻浴中。在一些實(shí)施方式中，水浴用于冷卻擠出 的長效制劑。然而，當(dāng)治療劑為水溶性時(shí)，浸入時(shí)間應(yīng)當(dāng)保持最小，以避免治療劑不必要地 損失到浴中。在各實(shí)施方式中，在離開水浴后通過使用環(huán)境或溫空氣噴射立刻去除水和水分也 將阻止藥物在長效制劑表面的重結(jié)晶，因此控制或最小化植入或插入后高藥物劑量的“初 始爆發(fā)”或“單次給藥劑量”，如果這是不期望的釋放曲線的話。在各實(shí)施方式中，長效制劑可以通過混合或噴射藥物與聚合物然后將長效制劑模 制成期望形狀來制備。在各實(shí)施方式中，使用布比卡因并與PLGA或聚(D，L-丙交酯-己內(nèi) 酯)聚合物和/或聚(D，L-丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)聚合物混合或噴射，得到的長效制 劑可以通過擠壓和干燥形成。在各實(shí)施方式中，在一些示例性制劑中，可以具有55-65 %的布比卡因、25-35 %的PLGA和5_15 %的 mPEG。這些制劑的一些將在第1天釋放10和30%之間的活性成分，并到第10天釋放所有 的或基本上所有的活性成分。這些制劑的一些將在第1天釋放15和25%之間的活性成分， 并到第10天釋放所有的或基本上所有的產(chǎn)物。在其他示例性制劑中，可以具有55-65 %的布比卡因、25-35 %的DL_G_CL、6 %的 PEG 300和13%的NMP。這些制劑的一些將在第1天釋放10和30%之間的活性成分，并 到第10天釋放所有的或基本上所有的活性成分。這些制劑的一些將在第1天釋放10%和 15%之間的活性成分，并到第10天釋放所有的或基本上所有的產(chǎn)物。在另一示例性實(shí)施方式中，提供可用于減輕、預(yù)防或治療需要這種治療的患者中 的術(shù)后痛的可植入長效制劑。該可植入長效制劑包含治療有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可 接受的鹽。所述長效制劑在皮膚下部位處可植入，以減輕、預(yù)防或治療術(shù)后痛，其中所述長 效制劑包括(i)在長至48小時(shí)的第一時(shí)間段、長至24小時(shí)的第一時(shí)間段或大約24到48小 時(shí)的第一時(shí)間段，能釋放相對于裝填在長效制劑中的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽的總 量的大約5%到大約50%的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽的一層或多層速釋層，和(ii) 在長至4到30天或4到10天的隨后時(shí)間段內(nèi)，能釋放相對于裝填在長效制劑中的布比卡 因或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量的大約50%到大約95%的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的 鹽的一層或多層緩釋層。一層或多層速釋層包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交 酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi) 酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合的一種或多種，并且 一層或多層緩釋層包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D， L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙 交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合的一種或多種。在又一示例性實(shí)施方式中，提供可植入長效制劑。所述可植入長效制劑包括(i) 治療有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽；(ii)能在皮膚下部位釋放單次給藥劑量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽的一層或多層速釋層；和(iii)能在長至4到30天、4到10天或5到7天的時(shí)期內(nèi)釋放有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽的一層或多層緩釋 層。一層或多層速釋層包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交 酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯 /乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合的一種或多種，并且一層或多層緩釋層包括 丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙 交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚 己酸內(nèi)酯或其組合的一種或多種。長效制劑在緩釋期間能釋放相對于裝填在長效制劑中的 布比卡因的總量的大約40%到大約70%的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽?，F(xiàn)在已經(jīng)概括地描述了本發(fā)明，通過參考下述實(shí)施例的下述內(nèi)容，可以更容易地 理解本發(fā)明，這些實(shí)施例通過例證的方式提供并且并非意圖限定本發(fā)明，除非明確指出。實(shí) 施例實(shí)施例1根據(jù)下面的過程制備包含布比卡因的植入物材料具有25 75的丙交酯比己內(nèi)酯摩爾比(25 75DL-CL)、0. 8dL/ g的固有粘度和95kDa的分子量的D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物購自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, Alabama) 具有30 20 50的丙交酯比乙交酯比己內(nèi)酯摩 爾比(30 20 50DL-G-CL)、0. 05dL/g到0. 15dL/g的固有粘度和IOkDa的分子量的D， L-丙交酯 / 乙交酯 / 己內(nèi)酯共聚物購自 LakeshoreBiomaterials (Birmingham，Alabama)。 布比卡因堿基購自O(shè)rgamol (Switzerland)。具有300_400g/mol的平均分子量的聚乙二醇 (PEG)購自Spectrum Chemicals，具有99g/mol的平均分子量的η-甲基吡咯烷酮(NMP)購 自Fisher，并且丙酮也購自Sigma-Aldrich。方法制備布比卡因堿基/25 75的DL-CL條植入物將25 75的DL-CL聚合物加入 到玻璃瓶中，并且加熱至。c IOOoC (藥物熔融溫度下)或110°C (藥物熔融溫度上)。將布 比卡因堿基加入到熔融聚合物中，并且用鏟混合直到視覺上均勻。所形成的混合物從玻璃 瓶中移出，并且使用Carver Press壓制成薄膜(0. 4-0. 6mm厚)。Carver Press在45°C和 6000-8000psi壓力下操作。用鋒利的刀片將該薄膜切成期望寬度的條。植入物的尺寸為長 9mm，厚0. 4到Imm和寬1. 5到3mm。選擇植入物的大小以在大鼠術(shù)后痛模型中進(jìn)行體內(nèi)檢 測。制備布比卡因堿基/30 20 50的DL-G-CL可注射糊劑/凝膠制劑將聚合物 (318mg)、PEG 300 (92mg)和NMP(199mg)加入到玻璃瓶中，并且加熱至93°C持續(xù)大約10分 鐘。將布比卡因(911mg)加入到混合物中，并且將其保持在93°C 20分鐘，同時(shí)攪拌/旋轉(zhuǎn) 以使藥物溶解。從加熱中移出玻璃瓶，并且攪拌混合物直到其冷卻至室溫。從玻璃瓶中收 集制劑，并加入到ImL注射器。當(dāng)加熱到40°C時(shí)，混合物容易沖該注射器中排出(沒有連接 針頭)。布比卡因堿基/25 75的DL-CL帶植入物和布比卡因堿基/30 20 50的 DL-G-CL可注射凝膠制劑的體外藥物釋放檢測該過程的目的是測量從聚合物植入物和凝 膠制劑釋放進(jìn)入PH 7. 4的接收液PBS緩沖液的布比卡因。體外釋放過程由將已知質(zhì)量的 植入物或凝膠置于含有接收液的儀器中構(gòu)成。體外釋放儀器由60ml玻璃瓶組成。將30ml量的接收液加入到每個(gè)樣品瓶中。在釋放研究期間，將該儀器置于保持在37士2°C的培養(yǎng)箱 中。以預(yù)確定的間隔，移去接收液的樣品，并通過HPLC分析布比卡因濃度。釋放曲線和體內(nèi)數(shù)據(jù)這些布比卡因制劑的植入物在Brerman大鼠中檢測以確定 它們體外釋放和體內(nèi)性能。圖3和4示出這些布比卡因制劑的平均累積釋放曲線。同樣地， 這些制劑的釋放曲線和體內(nèi)數(shù)據(jù)在下面表1中總結(jié)表1 對于布比卡因1制劑，具有如此擔(dān)憂(concern)共聚物可以繼續(xù)6_8個(gè)月以完全 地降解。不需要賦形劑，因?yàn)椴急瓤ㄒ蛟谄渑c聚合物混合之前熔化。延展性是準(zhǔn)許擠出成 條或帶狀劑型的充分的撓性。作為初步評估，在切割后疼痛的Brerman大鼠模型中檢測該 制劑的效力。機(jī)械異常性疼痛用作評估在用這些制劑治療后的動物模型中存在/不存在疼 痛的行為終點(diǎn)。Brerman大鼠切割在大鼠爪的足底方面上進(jìn)行。切割的深度和長度是該模 型的限制因素，因?yàn)橹踩胛锍叽鐚τ谠撉懈顏碚f有一點(diǎn)大，并且在植入后在大鼠爪中變得 龐大。這又影響傷口愈合。一些植入物在施用后在不同的時(shí)間點(diǎn)從切割的爪消失。由于這 個(gè)問題，因?yàn)橹踩胛锏氖ヒ恍﹦游飶脑撗芯颗懦⑶覂H用保留在該研究中的少量大鼠 完全評估這些制劑的效力是不可能的。然而，在完成該研究的少量大鼠中，在施用布比卡因 1制劑后，注意到在逆轉(zhuǎn)機(jī)械異常性疼痛中的一些效力。對于布比卡因2制劑，聚合物的降解小于一個(gè)月。由于可注射制劑的處理性能在 施用時(shí)變化的事實(shí)，布比卡因2制劑的作用不能被證明。該制劑穩(wěn)定性在運(yùn)輸期間受到影 響。在體內(nèi)檢測中，盡管僅見到一些一些(例如使用布比卡因1制劑的那些)，但是應(yīng)該理 解在Brerman大鼠模型中，在該模型中切割成適合切割的制劑條大小中不存在有效藥物劑 量影響效力。實(shí)施例2根據(jù)下面的過程制備包含布比卡因的大量植入物材料具有50 50的丙交酯比乙交酯摩爾比(PLGA 50501A)、0. 12的固 有粘度和酸端封端的聚合物鏈端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物購自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, Alabama)。布比卡因堿基購自 Orgamol(Switzerland)0 鹽酸布比卡因購自Spectrum Chemicals (Gardena，CA)。具有550的平均分子量的甲氧基聚乙二醇(mPEG)購自 Sigma-Aldrich。甲醇和丙酮也購自 Sigma-Aldrich。方法制備噴霧干燥的布比卡因堿基/PLGA50501A 將布比卡因堿基和PLGA50501A都溶 于丙酮以產(chǎn)生10% (w/w)溶液。65. 2%布比卡因堿基溶液和34. 8% PLGA50501A溶液的混 合物在Buchi噴霧干燥機(jī)(Buchi SprayDryer)中噴霧干燥。加工參數(shù)如下設(shè)定進(jìn)口溫度 (700C )，抽吸器(80% )，氮進(jìn)口(50mm)，噴霧流速(80mL/hr)和超聲發(fā)生器(0. 8瓦)。收 集噴霧干燥粉末并在30°C和15mmHg真空下干燥另外24小時(shí)。制備噴霧干燥的鹽酸布比卡因?qū)Ⅺ}酸布比卡因溶于甲醇以產(chǎn)生10% (w/w)溶 液，并且將該溶液Buchi噴霧干燥機(jī)中噴霧干燥。加工參數(shù)如下設(shè)定進(jìn)口溫度(70°C)，抽 吸器(80 % )，氮進(jìn)口(50mm)，噴霧流速(80mL/hr)和超聲發(fā)生器(0. 8瓦)。收集噴霧干燥 粉末并在30°C和15mmHg真空下干燥另外24小時(shí)。制備熔融擠出的柱制備三種制劑用于熔融擠出。所有三種制劑含有使用具有80 微米篩過濾器的Retsch (Retsch GmbH, Germany)轉(zhuǎn)子破碎機(jī)研磨成粉末的PLGA50501A。第 一個(gè)這類制劑含有30% (w/w)磨碎的PLGA50501A、60% (w/w)噴霧干燥的鹽酸布比卡因和 10% (w/w)的mPEG(60%鹽酸布比卡因)。第二制劑含有90% (w/w)的噴霧干燥的布比卡 因堿基/PLGA50501A和10% (w/w)的mPEG(60%布比卡因堿基)。最后一個(gè)制劑含有90% (w/w)磨碎的PLGA50501A和10% (w/w)的mPEG (載體聚合物)。最后的制劑沒有檢測。前兩種制劑在填充入Haake Mini-Lab雙螺桿擠出機(jī)(ThermoFischer Scientific, ffaltham, MA)之前，用鏟干燥混合。該擠出機(jī)設(shè)置如下對于60%鹽酸布比卡 因制劑，105°C和30RPM ；和對于60%布比卡因堿基制劑，85°C和30RPM。這前兩種制劑被擠 出成1. 5mm直徑磨具。diffii^^i 50 0C ^ Carver Laboratory Heat Press (Carver, Inc., Wabash, IN)將擠出的制劑壓制成期望厚度的片。通過保險(xiǎn)刀片將該片切割以形成期望大 小的條(或帶)或植入物。每一植入物的大小如下(長度乘以寬度乘以高度或LXWXH) 對于60 %布比卡因堿基制劑，植入物為9mmX 3mmX Imm ；和對于60 %鹽酸布比卡因制劑，植 入物為 9mmX 3mmX 1mm。體外藥物釋放檢測每個(gè)條或植入物檢測三次，并將其置于20mL蒸餾瓶中進(jìn)行藥 物釋放檢測。在37°C輕柔攪拌下，60%的鹽酸布比卡因和60%布比卡因堿基條(或帶)在 IOmL磷酸鹽緩沖液中溫育，所述磷酸鹽緩沖液具有pH 7. 4的0.5% (w/w)十二烷基硫酸 鈉。在預(yù)選擇的時(shí)刻，移出緩沖液進(jìn)行分析，替換新鮮緩沖介質(zhì)。通過Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)平板讀數(shù)器，在260nm下，量化布比卡因的藥物含量。釋放曲線和體內(nèi)數(shù)據(jù)布比卡因的植入物在Brerman大鼠中檢測以確定它們體外 釋放和體內(nèi)性能。圖7和8示出以微克和百分比表示的表2的布比卡因3植入物(在圖中 標(biāo)記為鹽酸布比卡因)和布比卡因4植入物(在圖中標(biāo)記為布比卡因堿基)的平均釋放速 率。圖9示出手術(shù)后以克/天計(jì)的布比卡因3和4的植入物的熱縮足閾值。結(jié)果也在下面 表2中總結(jié)表2 對于布比卡因3和4的植入物，聚合物在少于1個(gè)月的時(shí)間內(nèi)降解。處理性能是能 擠出成條狀(帶)劑型的可延展和可成形的制劑產(chǎn)品的性質(zhì)。作為初步評估，在切割后疼 痛的Brerman大鼠模型中檢測這些植入物制劑的效力。機(jī)械痛覺增敏用作評估在用這些藥 物制劑治療后的動物模型中存在/不存在疼痛的行為終點(diǎn)。Brerman大鼠切割在大鼠爪的 足底方面上進(jìn)行。切割的深度和長度是該模型的限制因素，因?yàn)橹踩胛飳τ谇懈顏碚f有一 點(diǎn)大，并且在植入后在大鼠爪中變得龐大。這又影響傷口愈合。一些植入物在施用后在不 同的時(shí)間點(diǎn)從切割的爪消失。由于這個(gè)問題，因?yàn)橹踩胛锏氖ィ恍﹦游飶脑撗芯颗懦?并且僅用保留在該研究中的少量大鼠完全評估這些植入物的效力是不能進(jìn)行的。然而，注 意到在通過該研究的少量大鼠中，在施用布比卡因4植入物后，在手術(shù)后第2天，機(jī)械痛覺 增敏統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著減少，而施用布比卡因3植入物，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)作用。對于布比卡因5植入物，聚合物的降解進(jìn)行至少幾個(gè)月。實(shí)施例3制備大量包含布比卡因堿基的植入物，并且測量它們的累積體外釋放曲線。材料具有25 75的丙交酯比己內(nèi)酯摩爾比(25 75DL-CL)、0. 8dL/ g的固有粘度和95kDa的分子量的D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物購自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, Alabama) 具有30 20 50的丙交酯比乙交酯比己內(nèi)酯摩 爾比(30 20 50DL-G-CL)、0. 05dL/g到0. 15dL/g的固有粘度和IOkDa的分子量的D， L-丙交酯 / 乙交酯 / 己內(nèi)酯共聚物購自 LakeshoreBiomaterials (Birmingham，Alabama)。 布比卡因堿基購自O(shè)rgamol (Switzerland)。具有300，1，500and 8，000的平均分子量的PEG 聚合物購自Spectrum Chemicals，具有99g/mol的平均分子量的η-甲基吡咯烷酮(NMP) 購自Fisher，并且丙酮也購自Sigma-Aldrich。由PEG-8辛酸甘油酯/癸酸甘油酯構(gòu)成的 Labrosol購自Gattefosse，USA (Paramus，NJ)。具有324g/mol的平均分子量的海藻糖購自 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)。方法
制備布比卡因堿基/DL-CL條植入物10 90,25 75或65 35的DL-CL聚合 物每一個(gè)被加入到玻璃瓶中，并加熱至100°c (藥物熔融溫度下)或110°c (藥物熔融溫度 上)。將布比卡因堿基加入到熔融聚合物中，并且用鏟混合直到視覺上均勻。所形成的混合 物從玻璃瓶中移出，并且使用Carver Press壓制成薄膜(0. 4-0. 6mm厚)。Carver Press在 45°C和6000-8000psi壓力下操作。用鋒利的刀片將該薄膜切成期望寬度的條(帶)。植入 物的尺寸為長9_，寬1. 5到3_和厚0. 5到1_。布比卡因堿基/25 75DL-CL的帶植入物的體外藥物釋放檢測該過程的目的是 測量從聚合物植入物釋放進(jìn)入PH 7. 4的接收液PBS緩沖液的布比卡因。體外釋放過程由 將已知質(zhì)量的植入物或凝膠置于含有接收液的儀器中構(gòu)成。體外釋放儀器由60ml玻璃瓶 組成。將30ml量的接收液加入到每個(gè)樣品瓶中。在釋放研究期間，將該儀器置于保持在 37士2°C的培養(yǎng)箱中。以預(yù)確定的間隔，移去接收液的樣品，并通過HPLC分析布比卡因濃 度。用于這些植入物裝填的藥物在下面表3中總結(jié)。另外，表3提供對這些布比卡因植入 物每一個(gè)的描述。表3 制備數(shù)種布比卡因凝膠制劑。制備PLA凝膠用十二烷醇展開聚乳酸將聚乳酸(5. 71的固有粘度和15. 0克的重量)、4_ 二甲基氨基吡啶(9. 16克的重 量)和十二烷醇(5. 59克的重量)加入到IOOmL圓底燒瓶中，裝滿，用橡膠隔片加蓋并置于 140°C的油浴中。在所有物質(zhì)熔化后，在該溫度下加熱該材料30分鐘，并用磁攪拌棒自由地 攪拌。冷卻后，將15mL的四氫呋喃加入到燒瓶中以溶解該材料，并通過加入庚烷進(jìn)行沉淀。 在到出溶劑后，將材料溶于氯仿(30mL)中，并且用氫氯化物(1摩爾，20mL，3遍)和鹽水洗 滌一次。通過無水硫酸鈉干燥該溶液。在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，獲得黃色油狀物。(通 過H-NMR的末端基團(tuán)分析，Mn大約800g/mol)。布比卡因凝膠制劑的制備方法制備該制劑含有70% (w/w)的PLA凝膠和30% (w/w)噴霧干燥的布比卡因。對于每種制劑，將兩種組分加入到2cc轉(zhuǎn)移杯中，并且在 Flacktek, Inc. Speedmixer DAC 150FVZ中混合2分鐘。然后，每種混合的制劑充填入具有 18G 1.5鈍尖針頭的ImL BD注射器中。體外藥物釋放檢測將IOOuL的每種凝膠制劑注射入20mL蒸餾瓶中，進(jìn)行藥物釋 放檢測。每種制劑檢測三次，并且在37°C輕柔攪拌下，在IOmL磷酸鹽緩沖液中溫育，所述磷 酸鹽緩沖液具有PH 7. 4的0.5% (w/w)十二烷基硫酸鈉。在預(yù)選擇的時(shí)刻，移出緩沖液進(jìn) 行分析，替換新鮮緩沖介質(zhì)。通過 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)平 板讀數(shù)器，量化布比卡因的藥物含量。所形成的制劑包括30%的布比卡因。圖10-12示出 下面表4中列出的制劑每天的布比卡因平均體外累積釋放百分比。表4
實(shí)施例5根據(jù)下面的過程制備大量包含布比卡因的植入物材料具有50 50的丙交酯比乙交酯摩爾比(DLG 50501A)、0. 12的固有粘度和酸端封端的聚合物鏈末端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物購自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, Alabama)。布比卡因喊基購自 Orgamol(Switzerland)0 具 有550的平均分子量的甲氧基聚乙二醇(mPEG)購自Sigma-Aldrich。甲醇和丙酮也購自 Sigma-Aldricho方法制備噴霧干燥的布比卡因堿基/DLG50501A 將布比卡因堿基和DLG50501A都溶于 丙酮以產(chǎn)生10% (w/w)溶液。65. 2%布比卡因堿基溶液和34.8%的DLG50501A溶液的混合 物在Buchi噴霧干燥機(jī)中噴霧干燥。加工參數(shù)如下設(shè)定進(jìn)口溫度(70°C)，抽吸器(80%)， 氮進(jìn)口(50mm)，噴霧流速(80mL/hr)和超聲發(fā)生器(0. 8瓦)。收集噴霧干燥粉末并在30°C 和15mmHg真空下干燥另外24小時(shí)。制備熔融擠出的柱制備數(shù)種制劑用于熔融擠出。所有制劑含有使用具有80微米 篩過濾器的Retsch (Retsch GmbH, Germany)轉(zhuǎn)子破碎機(jī)研磨成粉末的DLG 50501A。所有 制劑含有60% (w/w)噴霧干燥的布比卡因堿基/PLGA50501A。每種制劑在填充入Haake Mini-Lab 雙螺桿擠出機(jī)(ThermoFischer Scientific, ffaltham,MA)之前，用鏟干燥混合。該擠出機(jī)設(shè)置如下對于60%鹽酸布比卡因制劑，105°C 禾口 30RPM ；和對于60%布比卡因堿基制劑，85°C和30RPM。制劑被擠出成1. 5mm直徑磨具。條制備使用設(shè)定在 50 °C 的 Carver Laboratory Heat Press (Carver, Inc.， Wabash, IN)將擠出的制劑壓制成期望厚度的片。通過保險(xiǎn)刀片將該片切割以形成期望大 小的條。每一植入物或條的大小為長度9mmX寬度3mmX高度1mm。體外藥物釋放檢測每個(gè)條或植入物檢測三次，并將其置于20mL蒸餾瓶中進(jìn)行 藥物釋放檢測。在37°C輕柔攪拌下，60%布比卡因堿基條(或帶)在IOmL磷酸鹽緩沖 液中溫育，所述磷酸鹽緩沖液具有PH 7. 4的0.5% (w/w)十二烷基硫酸鈉。在預(yù)選擇的 時(shí)刻，移出緩沖液進(jìn)行分析，替換新鮮緩沖介質(zhì)。通過Molecular Devices SpectraMaxM2 (Sunnyvale, CA)平板讀數(shù)器，在260nm下，量化布比卡因的藥物含量。圖13和14示出 下面表5中列出的植入物每天的布比卡因平均體外累積釋放百分比。表5
實(shí)施例6根據(jù)上面實(shí)施例5中描述的方法制備布比卡因植入物。用于制備該植入物的制劑 在下面表6中描述。具體而言，該制劑含有50wt%的布比卡因堿基、42wt. %的5050DLG IA 和8wt. %&mPEG。5050DLG的固有粘度為0 05-0. 15，并且其具有酸端基。表6 在滅菌之前，使用來自表6描述的制劑的3個(gè)條植入物檢測體外累積和日釋放曲 線。圖15A和15B是三個(gè)滅菌的布比卡因條的體外累積釋放百分比的圖示。如在這些圖中 容易明白的，在14天內(nèi)，每種制劑釋放65%和85%的布比卡因，其每天平均釋放的藥物為 5% -10%。3個(gè)條的平均累積藥物釋放在圖15B中示出，其中在14天內(nèi)，釋放75%的藥物。圖16A和16B是3個(gè)滅菌的布比卡因條的體外日釋放曲線和以克計(jì)每天它們的累 積平均日釋放的圖示。如在這些圖中容易明白的，每個(gè)長效制劑具有初始爆發(fā)作用，其在2 天內(nèi)釋放大約3500mcg劑量的布比卡因。2天后，每個(gè)長效制劑每天釋放大約500-1000mcg， 直到在第14天，長效制劑耗盡。實(shí)施例7 在豬手術(shù)模型中的布比卡因植入物的體內(nèi)活力評估小豬中術(shù)后痛的誘導(dǎo)通過異氟烷/氧混合物麻醉小豬，所述混合物通過面罩遞送。對腹股溝處的右股骨進(jìn)行5cm長的皮和筋膜切割，保持肌肉完整。皮膚切口用金屬夾 閉合。保持麻醉的持續(xù)時(shí)間小于10分鐘。在切割后立刻對動物切割間隙內(nèi)施用對照或植 入藥。在作為陽性對照的嗎啡組中的動物中，皮下施用嗎啡(Mor)。麻醉評估使用疼痛行為得分評估布比卡因植入物的麻醉作用。疼痛得分系統(tǒng) 是3個(gè)主要分類的總和1.動物單獨(dú)行為(走路和發(fā)聲)2.動物社會行為3.豬保持懸掛 (sling)的時(shí)間長度在基線(手術(shù)前3天)和術(shù)后(第O研究日)1和3小時(shí)觀察所有動物。然后，每 天評估疼痛行為，再進(jìn)行4天(第1、2、3和4研究日)。在第O研究日在手術(shù)后立刻將植入 物施用入手術(shù)創(chuàng)面床。在嗎啡組動物中(Mor)在疼痛估價(jià)前一小時(shí)，施用嗎啡。結(jié)果制劑和布比卡因低劑量(250mcg裝填到長效制劑里，設(shè)計(jì)為每天釋放 12. 5mcg)制劑的體內(nèi)效力，如通過術(shù)后第1小時(shí)、第3小時(shí)、第1天、第2天、第3天和第 4天的疼痛得分測量的。疼痛行為得分的增加在第O研究日第3小時(shí)達(dá)到頂點(diǎn)(對照組 7.83 士 0.9分)。在第1研究日，也觀察到對照處理的動物的高平均組疼痛得分。在第2研 究日，觀察到疼痛行為的自然恢復(fù)，并且在術(shù)后第4天，疼痛行為得分與基準(zhǔn)值沒有統(tǒng)計(jì)上 不同。使用高水平劑量的布比卡因植入物治療在術(shù)后3小時(shí)和術(shù)后1天減少疼痛是有效 的。該作用不是劑量相關(guān)的。結(jié)論鑒于在該研究條件下獲得的并且限于活體數(shù)據(jù)的發(fā)現(xiàn)，用高水平布比卡因 植入物治療在減少豬的術(shù)后痛方面是有效的。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，對本文描述的各種實(shí)施方式可以進(jìn) 行各種更改和改變，而不背離本文教導(dǎo)的精神或范圍。因而，擬使各種實(shí)施方式將各種實(shí)施 方式的其它更改和改變覆蓋在本教導(dǎo)的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
可植入長效制劑，其可用于減輕、預(yù)防或治療需要這種治療的患者中的術(shù)后痛，所述可植入長效制劑包含聚合物和治療有效量的局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述長效制劑可植入皮膚下部位，以減輕、預(yù)防或治療術(shù)后痛，其中所述長效制劑能(i)在皮膚下部位釋放單次給藥劑量的所述局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)在至少4天的期間釋放緩釋劑量的有效量的所述局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述局部麻醉藥是布比卡因、羅哌卡 因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡鐵卡因或阿替卡因中至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述局部麻醉藥是布比卡因，并且所 述布比卡 因?yàn)辂}的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述局部麻醉藥是布比卡因，并且所 述布比卡因?yàn)閴A的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述聚合物包括丙交酯/乙交酯共聚 物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D， L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合中 一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述聚合物能在所述部位施用所述長 效制劑后30天或更少天內(nèi)降解。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述局部麻醉藥在4到10天期間，以 每天50和800mg之間的量釋放。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述局部麻醉藥以所述可植入長效制 劑的大約30至大約90wt. %的量存在，并且所述聚合物以所述長效制劑的大約10至大約 80wt. %的量存在，并且所述長效制劑進(jìn)一步包含大約0. 5至大約20wt. %的賦形劑。
9.治療或預(yù)防需要這種治療的患者中的術(shù)后痛的方法，所述方法包括在手術(shù)之前、期 間或之后，將包含治療有效量的局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種 或多種生物可降 解的長效制劑施用到皮膚下靶組織部位，其中所述長效制劑能在皮膚下部位釋放最初單次 給藥劑量的所述局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，然后在至少4天的期間釋放緩釋劑量 的有效量的所述局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療或預(yù)防術(shù)后痛的方法，其中所述局部麻醉藥是布比卡 因、羅哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡鐵卡因或阿替卡因中至少一 種。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療或預(yù)防術(shù)后痛的方法，其中所述長效制劑能在將所述 長效制劑施用到所述靶組織部位之后的4到10天的期間，相對于裝填在所述長效制劑中的 所述局部麻醉藥的總量，釋放大約40%到大約70%的所述局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受 的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療或預(yù)防術(shù)后痛的方法，其中所述長效制劑能在4到10 天期間，釋放50和SOOmg/天之間的所述局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療或預(yù)防術(shù)后痛的方法，其中所述長效制劑包含聚合物， 其包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D， L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合中一種或多種。
14.可植入長效制劑，其可用于減輕、預(yù)防或治療需要這種治療的患者中的術(shù)后痛，所 述可植入長效制劑包含治療有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽以及聚合物；其中所 述長效制劑可植入皮膚下部位，以減輕、預(yù)防或治療術(shù)后痛，并且所述長效制劑能(i)在上 至48小時(shí)的第一時(shí)期內(nèi)，相對于裝填在所述長效制劑中的所述布比卡因或其藥學(xué)上可接 受的鹽的總量，釋放大約2%到大約50%的所述布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii) 在上至3到10天的隨后期間，相對于裝填在所述長效制劑中的所述布比卡因或其藥學(xué)上可 接受的鹽的總量，釋放大約50%到大約 98%的所述布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的可植入長效制劑，其中所述聚合物包括丙交酯/乙交酯共 聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、 D，L-丙交酯/己內(nèi)酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯共聚物、聚己酸內(nèi)酯或其組合 中一種或多種。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的可植入長效制劑，其中所述聚合物占所述長效制劑的總量 wt. %的大約15%至大約55%。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑能釋放50和SOOmg/ 天之間的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的可植入長效制劑，其中所述聚合物能在所述部位施用所述 長效制劑后30天或更少天內(nèi)降解。
19.制造權(quán)利要求14所述的可植入長效制劑的方法，所述方法包括組合生物相容的聚 合物和治療有效量的布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且從該組合物形成所述可植入長 效制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于減輕、預(yù)防或治療需要這種治療的患者中的術(shù)后痛的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含聚合物和治療有效量的局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述長效制劑可植入皮膚下部位，以減輕、預(yù)防或治療術(shù)后痛，并且所述長效制劑能(i)在皮膚下部位釋放單次給藥劑量的所述局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)在至少4天的期間釋放緩釋劑量的有效量的所述局部麻醉藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號A61K47/34GK101842099SQ200980100909
公開日2010年9月22日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者A·沃哈布瑞比, C·M·霍博特, D·D·比吉斯, K·肖, P·E·麥克唐納德, V·M·金, W·F·麥克凱 申請人:華沙整形外科股份有限公司;麥德托尼克公司