一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片及其制備方法

專利名稱：：一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及鹽酸阿比朵爾藥物組合物，具體是一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸阿比朵爾(ArbidolHydrochloride)化學(xué)名為6-溴-4-二甲基氨甲基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物，是一種干擾素誘生劑，免疫增強(qiáng)劑和抗流感病毒藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下H3C0它對(duì)具有A，B型抗原的流感病毒的抗病毒活性最為顯著，能選擇性抑制A、B型流感病毒在細(xì)胞培養(yǎng)基中的復(fù)制。鹽酸阿比朵爾同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素，激活巨噬細(xì)胞，提高機(jī)體對(duì)病毒感染的抵抗力，是用于治療A、B型病毒引起的流感和急性呼吸道病毒性感染的新型抗病毒藥物。由全俄化學(xué)制藥研究所研發(fā)，于1993年經(jīng)俄羅斯藥理委員會(huì)批準(zhǔn)在俄羅斯上市，劑型為片劑，現(xiàn)已在28個(gè)國(guó)家獲許可證。動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，大鼠灌胃給予鹽酸阿比朵爾(150mg/kg)后吸收迅速，血漿t鵬ax為20min，tw為6.7h。由于鹽酸阿比朵爾半衰期較短，為了達(dá)到最佳治療效果，普通的鹽酸阿比朵爾片劑或膠囊在臨床用藥時(shí)，每日需給藥3-4次，每次200mg，給患者用藥帶來(lái)不便。因此，有必要研究鹽酸阿比朵爾的新劑型。中國(guó)專利ZL03159222.8公開(kāi)了一種鹽酸阿比朵爾的緩釋片。由于鹽酸阿比朵爾幾乎不溶于水，因此可以制備成親水凝膠骨架緩釋片和蠟質(zhì)骨架緩釋片。在親水凝膠骨架片中，親水凝膠骨架材料在組方中所占比例是1090%，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，在組方中所占重量比例優(yōu)選是1550%，采用普通濕法制粒工藝。在蠟質(zhì)骨架緩釋片中，蠟質(zhì)骨架材料在組方中所占比例是580%，優(yōu)選甘油山崳酸酯，在組方中所占重量比例優(yōu)選是1040%，采用直接壓片、濕法制粒、熔化或熔融制粒技術(shù)。但是由于鹽酸阿比朵爾難溶于水，吸收受其溶出限制，制成緩釋制劑并不一定有利。另外，臨床應(yīng)用緩釋制劑治療疾病，對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況(如出現(xiàn)較大副反應(yīng))，往往不能立刻停止治療；而且，緩釋制劑的設(shè)計(jì)往往是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)，當(dāng)疾病狀態(tài)，藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；此外，制備緩釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴?？梢?jiàn)，將鹽酸阿比朵爾制成緩釋制劑并非理想的選擇。"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質(zhì)量研究"(參見(jiàn)丁峰、李丹、徐成、周勤的"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質(zhì)量研究，《江蘇藥學(xué)與臨床研究》，2004年第12巻第5期)對(duì)阿比朵爾分散片的制劑工藝和質(zhì)量進(jìn)行了研究。其處方為阿比朵爾100g，2%乙基纖維素乙醇溶液適量，微晶纖維素65g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮80g，淀粉65g，甘露醇23g，甜菊素13g，阿司帕坦4g，苦味遮掩劑5g，微粉硅膠10g，硬脂酸鎂4g，水適量，制成1000片。但采用該處方制備的阿比朵爾分散片在6(TC條件下放置10天，片子外觀略黃，有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)；在相對(duì)濕度為92.5%條件下放置5天，增重超過(guò)5%，可見(jiàn)該阿比朵爾分散片的穩(wěn)定性不好。本發(fā)明人在進(jìn)行了大量的試驗(yàn)后，將其制備成分散片，并具有良好的分散性能和更高的溶出性，且穩(wěn)定性良好。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一目的在于提供一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，該藥物組合物分散片具有良好的分散性能和更高的溶出性，且穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，其中，所述的鹽酸阿比朵爾組合物分散片由以下組分制成1000片80-120重量份170-2IO重量份46-66重量份15-25重量份2-4重量份0.2-0.8重量份鹽酸阿比朵爾微晶纖維素乳糖淀粉甜菊甙枸櫞酸羧甲基淀粉鈉20-30重量份5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠l-3重量份硬脂酸鎂1-3重量份；優(yōu)選，本發(fā)明所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾微晶纖維素乳糖淀粉甜菊甙枸櫞酸羧甲基淀粉鈉5%聚維酮乙醇溶液微粉硅膠硬脂酸鎂90-110重量份180-200重量份50-62重量份18-22重量份2.5-3.5重量份0.3-0.7重量份22-28重量份適量1.5-2.5重量份1.5-2.5重量份;更優(yōu)選，本發(fā)明所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾微晶纖維素乳糖淀粉甜菊甙枸櫞酸羧甲基淀粉鈉5%聚維酮乙醇溶液微粉硅膠硬脂酸鎂為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第:ioo重量份190重量份56重量份20重量份3重量份0.5重量份25重量份2重量份2重量份。目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，該方法包括如下步驟1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過(guò)篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，干燥，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟l)中所述的過(guò)篩為過(guò)80-120目篩，優(yōu)選100目篩。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟2)中所述的過(guò)篩是過(guò)40-80目篩，優(yōu)選60目篩。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟3)中所述的干燥為在65-75。C干燥2.5-3.5小時(shí)。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其中，步驟2)中過(guò)篩前所述混合為在轉(zhuǎn)速3555轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選45轉(zhuǎn)/min的條件下混合5-15分鐘。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其中，步驟2)中過(guò)篩后所述混合的混合速度為在轉(zhuǎn)速2535轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選30轉(zhuǎn)/min的條件下混合l5min。以下為本發(fā)明的詳細(xì)描述首先，本發(fā)明提供一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，該分散片由以下組分制成IOOO片鹽酸阿比朵爾80-120重量份微晶纖維素170-210重量份乳糖46-66重量份淀粉15-25重量份甜菊甙2-4重量份枸櫞酸0.2-0.8重量份羧甲基淀粉鈉20-30重量份5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠l-3重量份硬脂酸鎂l-3重量份。"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質(zhì)量研究"(參見(jiàn)丁峰、李丹、徐成、周勤的"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質(zhì)量研究，《江蘇藥學(xué)與臨床研究》，2004年第12巻第5期)對(duì)阿比朵爾分散片的制劑工藝和質(zhì)量進(jìn)行了研究。其處方為阿比朵爾100g，2%乙基纖維素乙醇溶液適量，微晶纖維素65g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮80g，淀粉65g，甘露醇23g，甜菊素13g，阿司帕坦4g，苦味遮掩劑5g，微粉硅膠10g，硬脂酸鎂4g，水適量，制成1000片。但采用該處方制備的阿比朵爾分散片在6(TC條件下放置10天，片子外觀略黃，有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)；在相對(duì)濕度為92.5%條件下放置5天，增重超過(guò)5%，可見(jiàn)該阿比朵爾分散片的穩(wěn)定性不好。而采用本發(fā)明處方制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片在6(TC條件下放置10天以及在相對(duì)濕度為92.5%條件下放置5天，增重僅為2%，可見(jiàn)其穩(wěn)定性良好。"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質(zhì)量研究"(參見(jiàn)丁峰、李丹、徐成、周勤的"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質(zhì)量研究，《江蘇藥學(xué)與臨床研究》，2004年第12巻第5期)提供的阿比朵爾分散片的制備工藝為將阿比朵爾原料預(yù)先粉碎過(guò)100目篩，用適量2%乙基纖維素(7cp)乙醇溶液作粘合劑制軟材，過(guò)30目篩制粒，6(TC烘干，過(guò)30目篩整粒，為顆粒l;另取微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甘露醇、甜菊素、阿司帕坦、苦味遮掩劑混勻，過(guò)100目篩，用適量水作粘合劑制軟材，過(guò)30目篩制粒，6(TC烘干，過(guò)30目篩整粒，為顆粒2。將顆粒1和顆粒2混合均勻，再與外加的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，測(cè)定含量，合格后根據(jù)含量計(jì)算片重，壓片即得。本發(fā)明所提供的鹽酸阿比朵爾分散片，平均時(shí)間2分20秒內(nèi)完全崩解，并能過(guò)2號(hào)篩(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IA)，2分鐘時(shí)累積溶出百分率可達(dá)100%(采用中國(guó)藥典附錄XC溶出度測(cè)定方法第二法)。為了清楚地說(shuō)明本發(fā)明，以下先就本發(fā)明的思路進(jìn)行一些說(shuō)明。本發(fā)明所述的分散片(dispersibletablets)，又稱7K分散片(waterdis-persibletablets)，系指遇水迅速崩解形成均勻黏性混懸液的一種片劑，分散片兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，S卩服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反應(yīng)小等。分散片的活性成分，一般是有規(guī)定的，因此，本發(fā)明就整體配方對(duì)所述分散片的溶出和分散效果進(jìn)行成分組配的研究，本發(fā)明所述的分散片，要求遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，所以組分設(shè)計(jì)是重要的。首先，崩解劑的種類及用量對(duì)分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要，從成分上看，最常用的有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等?，F(xiàn)有技術(shù)表明，崩解劑用量上的差異也可能會(huì)對(duì)分散片的崩解行為產(chǎn)生截然相反的效果。如作為一種高效的快速崩解的CMS-Na，其用量為1%-2%時(shí)對(duì)片劑崩解的影響不明顯；3%-7%時(shí)可明顯加快崩解，8%-10%反而延遲了崩解。研究表明，幾種具有不同性能的崩解劑聯(lián)合使用，針對(duì)活性成分調(diào)整其成分或者各自的用量，可以達(dá)到更好的崩解效果。《中國(guó)藥用輔料》提到微晶纖維素溶脹度低，不適合于作為崩解劑使用。然而，本發(fā)明卻意外發(fā)現(xiàn)，使用溶脹度高的羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素組合搭配使用，可以很好的提高分散均勻性和溶出速度。分析可能是羧甲基淀粉鈉等高溶脹物質(zhì)在水溶液中崩解后，形成的膠狀液包裹在藥物顆粒的外面，阻礙了顆粒中藥粉的進(jìn)一步溶出。而本發(fā)明使用微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉組合搭配，不但分散均勻性時(shí)間短，而且藥物有效成分溶出速度快。此外，還需注意控制微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的比例，當(dāng)比例較大時(shí)，不能達(dá)到很好的分散效果，分散時(shí)間超出了國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)。另外，粘合劑以及其它填充劑的合適組成與比例對(duì)分散片的崩解是有影響的。本發(fā)明中，選用5%聚維酮乙醇溶液作為粘合劑，其用量只要能滿足原輔料能達(dá)到制軟材的量即可，這一點(diǎn)為本領(lǐng)域技術(shù)都能想到的。根據(jù)本發(fā)明的鹽酸阿比朵爾組合物分散片的具體處方所用的5。/。聚維酮乙醇溶液的用量為30-60ml。基于所述考慮，本發(fā)明為了得到所述分散片的最佳處方組合，以基片外觀、硬度、分散均勻性和溶出為指標(biāo)采用正交、均勻等設(shè)計(jì)方法篩選崩解劑的種類及最佳配比或用量。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾80-120重量份、微晶纖維素170-210重量份、乳糖46-66重量份、淀粉15-25重量份、甜菊甙2-4重量份、枸櫞酸0.2-0.8重量份、羧甲基淀粉鈉20-30重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠l-3重量份和硬脂酸鎂l-3重量份時(shí)，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都好。當(dāng)所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾90-110重量份、微晶纖維素180-200重量份、乳糖50-62重量份、淀粉18-22重量份、甜菊甙2.5-3.5重量份、枸櫞酸O.3-0.7重量份、羧甲基淀粉鈉22-28重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠l.5-2.5重量份和硬脂酸鎂1.5-2.5重量份時(shí)，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都較好。當(dāng)所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾100重量份、微晶纖維素190重量份、乳糖56重量份、淀粉20重量份、甜菊甙3重量份、枸櫞酸0.5重量份、羧甲基淀粉鈉25重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠2重量份和硬脂酸鎂2重量份時(shí)，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都良好。本發(fā)明所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片可以參考現(xiàn)有技術(shù)任何分散片的制備方法制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本發(fā)明后，能夠結(jié)合自身掌握的現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)簡(jiǎn)單試驗(yàn)來(lái)制備這種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片。但為了進(jìn)一步提高這種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的質(zhì)量，進(jìn)一步提高分散溶出效果，本發(fā)明同時(shí)提供了一種優(yōu)選的制備方法1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過(guò)篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，干燥，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟l)中所述的過(guò)篩為過(guò)80-120目篩，優(yōu)選100目篩。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟2)中所述的過(guò)篩是過(guò)80-120目篩，優(yōu)選60目篩。粉碎后所得物質(zhì)是不同大小粒子的集合體，過(guò)篩的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對(duì)制劑質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。本發(fā)明對(duì)不同步驟中所涉及的過(guò)篩進(jìn)行了嚴(yán)格的控制，確保了產(chǎn)品的質(zhì)量。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟3)中所述的干燥為在65-75。C干燥2.5-3.5小時(shí)。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其中，步驟2)中過(guò)篩前所述混合為在轉(zhuǎn)速3555轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選45轉(zhuǎn)/min的條件下混合5-15分鐘。根據(jù)前述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其中，步驟2)中過(guò)篩后所述混合的混合速度為在轉(zhuǎn)速2535轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選30轉(zhuǎn)/min的條件下混合l5min?；旌喜僮饕院烤鶆蛞恢聻槟康模谥苿┥a(chǎn)過(guò)程中應(yīng)用非常廣泛。混合結(jié)果直接影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。本發(fā)明對(duì)混合時(shí)的轉(zhuǎn)速以及混合時(shí)間進(jìn)行了試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在對(duì)制備方法中的混合轉(zhuǎn)速和混合時(shí)間進(jìn)行一定的控制，即采用本發(fā)明上述的轉(zhuǎn)速和混合時(shí)間后，產(chǎn)品的溶出度得到了相應(yīng)地提高，而當(dāng)進(jìn)一步對(duì)混合轉(zhuǎn)速和混合時(shí)間進(jìn)行優(yōu)選后，其溶出度達(dá)到最好。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果(1)本發(fā)明的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的分散均勻性、溶出度較現(xiàn)有技術(shù)中的阿比朵爾分散片優(yōu)良；(2)本發(fā)明的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法簡(jiǎn)單可行，適合大規(guī)模生產(chǎn)具體實(shí)施例方式以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例l1、處方鹽酸阿比朵爾100g微晶纖維素190.0g乳糖56.0g淀粉20.0g甜菊甙3.0g枸櫞酸0.5g羧甲基淀粉鈉25g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.0g制成IOOO片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過(guò)篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，干燥，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例21、處方鹽酸阿比朵爾80g微晶纖維素170g乳糖46g淀粉15g甜菊武2g枸櫞酸0.2g羧甲基淀粉鈉20g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠lg硬脂酸鎂lg制成iooo片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過(guò)60目篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，在75。C干燥3.5小時(shí)，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例31、處方鹽酸阿比朵爾120g微晶纖維素210g乳糖66g淀粉25g甜菊甙4g枸櫞酸0.8g羧甲基淀粉鈉30g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠3g硬脂酸鎂3g制成iooo片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過(guò)60目篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，在65。C干燥2.5小時(shí)，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例41、處方鹽酸阿比朵爾110g微晶纖維素200g乳糖58g淀粉23g甜菊甙2.8g枸櫞酸0.6g羧甲基淀粉鈉28g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠1.8g硬脂酸鎂1.8g制成iooo片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過(guò)60目篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時(shí)，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例51、處方鹽酸阿比朵爾90g微晶纖維素180g乳糖50g淀粉18g甜菊甙2.5g枸櫞酸0.3g羧甲基淀粉鈉22g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠1.5g硬脂酸鎂1.5g制成iooo片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉在轉(zhuǎn)速45轉(zhuǎn)/min的條件下混合10分鐘，混合均勻，過(guò)60目篩，再在轉(zhuǎn)速45轉(zhuǎn)/min的條件下混合3分鐘，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時(shí)，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例61、處方鹽酸阿比朵爾100g微晶纖維素190.0g乳糖56.0g淀粉20.0g甜菊甙3.0g枸櫞酸0.5g羧甲基淀粉鈉25g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.0g制成IOOO片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉在轉(zhuǎn)速35轉(zhuǎn)/min的條件下混合15分鐘，混合均勻，過(guò)60目篩，再在轉(zhuǎn)速25轉(zhuǎn)/min的條件下混合5分鐘，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時(shí)，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例71、處方鹽酸阿比朵爾100g微晶纖維素190.0g乳糖56.0g淀粉20.0g甜菊甙3.0g枸櫞酸0.5g羧甲基淀粉鈉25g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.0g制成IOOO片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉在轉(zhuǎn)速55轉(zhuǎn)/min的條件下混合5分鐘，混合均勻，過(guò)60目篩，再在轉(zhuǎn)速35轉(zhuǎn)/min的條件下混合l分鐘，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時(shí)，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例81、處方鹽酸阿比朵爾100g微晶纖維素190.0g乳糖56.0g淀粉20.0g甜菊甙3.0g枸櫞酸0.5g羧甲基淀粉鈉25g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.0g制成IOOO片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉在轉(zhuǎn)速45轉(zhuǎn)/min的條件下混合10分鐘，混合均勻，過(guò)60目篩，再在轉(zhuǎn)速45轉(zhuǎn)/min的條件下混合3分鐘，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時(shí)，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。試驗(yàn)例l該試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明的鹽酸阿比朵爾分散片組合物的處方進(jìn)行了篩選。篩選結(jié)果見(jiàn)表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>從上述篩選試驗(yàn)可以看出，當(dāng)所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾80-120重量份、微晶纖維素170-210重量份、乳糖46-66重量份、淀粉15-25重量份、甜菊甙2-4重量份、枸櫞酸O.2-0.8重量份、羧甲基淀粉鈉20-30重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠l-3重量份和硬脂酸鎂l-3重量份時(shí)，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都好。當(dāng)所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾90-110重量份、微晶纖維素180-200重量份、乳糖50-62重量份、淀粉18-22重量份、甜菊甙2.5-3.5重量份、枸櫞酸O.3-0.7重量份、羧甲基淀粉鈉22-28重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠l.5-2.5重量份和硬脂酸鎂1.5-2.5重量份時(shí)，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都較好。當(dāng)所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾100重量份、微晶纖維素190重量份、乳糖56重量份、淀粉20重量份、甜菊甙3重量份、枸櫞酸0.5重量份、羧甲基淀粉鈉25重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠2重量份和硬脂酸鎂2重量份時(shí)，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都良好。試驗(yàn)例2該試驗(yàn)例在于考察本發(fā)明制備工藝中的混合轉(zhuǎn)速和混合時(shí)間對(duì)溶出度的影響。溶出度測(cè)定方法取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以O(shè).lmol.L—、依法操作，30min時(shí)，取溶液濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液lml，置10ml量瓶中，加O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取已測(cè)定水份的鹽酸阿比朵爾對(duì)照品約ll.lmg，精密稱定，置100ml量瓶中，加適量O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml置10ml量瓶中，加O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)在314nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算，并將結(jié)果乘以1.035即得每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。檢査結(jié)果見(jiàn)表2。表2、鹽酸阿比朵爾分散片檢査試驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例編號(hào)分散均勻性溶出度(％)實(shí)施例l平均時(shí)間2分20秒內(nèi)完全崩解，并能通過(guò)2號(hào)篩101.5實(shí)施例8平均時(shí)間2分15秒內(nèi)完全崩解，并能通過(guò)2號(hào)篩102.5實(shí)施例7平均時(shí)間2分10秒內(nèi)完全崩解，并能通過(guò)2號(hào)篩102.0實(shí)施例6平均時(shí)間2分8秒內(nèi)完全崩解，并能通過(guò)2號(hào)篩102.1從上表可以看出，本發(fā)明鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法對(duì)藥物的溶出度有一定的影響，本發(fā)明實(shí)施例1的產(chǎn)品的溶出度為99.3%，在對(duì)制備方法中的混合轉(zhuǎn)速和混合時(shí)間進(jìn)行一定的控制后，產(chǎn)品的溶出度相應(yīng)地提高，而對(duì)混合轉(zhuǎn)速和混合時(shí)間進(jìn)行優(yōu)選后，其溶出度最好。試驗(yàn)例3本試驗(yàn)例涉及鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的影響因素試驗(yàn)。1、光照試驗(yàn)按照實(shí)施例l的方法制備一批樣品(批號(hào)080115)除去外包裝，以4500Lx±500Lx的光度照射，分別于第5天和第10天取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，均符合規(guī)定。2、高溫試驗(yàn)按照實(shí)施例l的方法制備一批樣品(批號(hào)080115)除去外包裝，分別于4crc、6crc恒溫烘箱中放置，分別于第5天和第io天取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果4o。c、6crc條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。3、高濕度試驗(yàn)按照實(shí)施例l的方法制備一批樣品(批號(hào)080115)除去外包裝，于25°C、相對(duì)濕度為75%和251\相對(duì)濕度為92.5%的條件下放置，分別于第5天和第10天取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果相對(duì)濕度75%條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定；在相對(duì)濕度為92.5%條件下放置5天，增重2%，故本品應(yīng)于密閉容器中貯存。4、加速試驗(yàn)按照實(shí)施例1的方法制備3批樣品(批號(hào)080115、080116、080117)按模擬上市包裝，于溫度40士2。C，相對(duì)濕度75±5%放置，分別于第l、2、3、6個(gè)月取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，結(jié)果見(jiàn)下表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的產(chǎn)品也進(jìn)行了上述相同的試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。比較例l對(duì)本發(fā)明實(shí)施例l所制備的鹽酸阿比朵爾組合物分散片和按照"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質(zhì)量研究"(參見(jiàn)《江蘇藥學(xué)與臨床研究》，2004年第12巻第5期)的方法制備的阿比朵爾分散片(稱對(duì)照品)的累積溶出度進(jìn)行了比較。方法取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以O(shè).lmol*L—、依法操作，30min時(shí)，取溶液濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液lml，置10ml量瓶中，加O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取已測(cè)定水份的鹽酸阿比朵爾對(duì)照品約ll.lmg，精密稱定，置100ml量瓶中，加適量O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml置10ml量瓶中，加O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)在314nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算，并將結(jié)果乘以1.035即得每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。比較結(jié)果見(jiàn)表5:表5、比較結(jié)果樣品分散均勻性溶出度(％)本發(fā)明平均時(shí)間2分20秒內(nèi)完全崩解，并能通過(guò)2號(hào)篩102.4對(duì)照品平均時(shí)間3分內(nèi)完全崩解，并能通過(guò)2號(hào)篩100.3從上表可以看出，采用本發(fā)明的處方和制備方法制備的鹽酸阿比朵爾分散片的分散均勻性和溶出度都要優(yōu)于對(duì)照品。對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的產(chǎn)品也進(jìn)行了該試驗(yàn)，其結(jié)果相似。權(quán)利要求1.一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，其特征在于，所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾80-120重量份微晶纖維素170-210重量份乳糖46-66重量份淀粉15-25重量份甜菊甙2-4重量份枸櫞酸0.2-0.8重量份羧甲基淀粉鈉20-30重量份5％聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠1-3重量份硬脂酸鎂1-3重量份。2根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，其特征在于，所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾微晶纖維素乳糖淀粉甜菊甙枸櫞酸羧甲基淀粉鈉5%聚維酮乙醇溶液微粉硅膠硬脂酸鎂90-110重量份180-200重量份50-62重量份18-22重量份2.5-3.5重量份0.3-0.7重量份22-28重量份適量1.5-2.5重量份1.5-2.5重量份。3根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，其特征在于，所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾ioo重量份微晶纖維素190重量份乳糖56重量份淀粉20重量份甜菊甙3重量份枸櫞酸0.5重量份羧甲基淀粉鈉25重量份5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2重量份硬脂酸鎂2重量份。4一種權(quán)利要求1或2或3所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過(guò)篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，干燥，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。5根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟l)中所述的過(guò)篩為過(guò)80-120目篩，優(yōu)選100目篩。6根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的過(guò)篩是過(guò)40-80目篩，優(yōu)選60目篩。7根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的干燥為在65-75。C干燥2.5-3.5小時(shí)。8根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟2)中過(guò)篩前所述混合為在轉(zhuǎn)速3555轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選45轉(zhuǎn)/min的條件下混合5-15分鐘。9根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟2)中過(guò)篩后所述混合的混合速度為在轉(zhuǎn)速2535轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選30轉(zhuǎn)/min的條件下混合l5min。全文摘要本發(fā)明涉及一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片及其制備方法。本發(fā)明所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾80-120重量份、微晶纖維素170-210重量份、乳糖46-66重量份、淀粉15-25重量份、甜菊甙2-4重量份、枸櫞酸0.2-0.8重量份、羧甲基淀粉鈉20-30重量份、5％聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠1-3重量份和硬脂酸鎂1-3重量份。本發(fā)明所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都較好。文檔編號(hào)A61K9/20GK101653425SQ20091030701公開(kāi)日2010年2月24日申請(qǐng)日期2009年9月15日優(yōu)先權(quán)日2009年9月15日發(fā)明者張兆勇,李明華,陸華美申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司