專利名稱：：熊果酸口服分散劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥品的制備方法，具體涉及一種熊果酸口服制劑的制備方法及熊果酸口服制劑。
背景技術(shù)：
：熊果酸是一種不溶于水的化合物，它屬于生物藥劑學(xué)的第IV類藥物，即藥物的吸收受溶解度的限制?，F(xiàn)有文獻有公開熊果酸的固體分散的制備，但按照現(xiàn)有的工藝很難將熊果酸的固體分散體做到粒徑小于300nm的固體分散體并使之能夠形成穩(wěn)定分散體適用于制備熊果酸口服制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的熊果酸口服分散劑及其制備方法，以解決上述問題。實現(xiàn)本發(fā)明目的之一的熊果酸口服分散劑，它是熊果酸分散劑，包括有效物質(zhì)熊果酸，表面活性劑豆磷脂，固體分散載體聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯，熊果酸，豆磷脂，聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯的重量比為1:68:68:715。所述優(yōu)選為熊果酸，豆磷脂，聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯的重量比為i:7:7:13。它是熊果酸分散劑片劑、熊果酸分散劑膠囊劑和熊果酸分散劑顆粒劑中的一種。實現(xiàn)本發(fā)明目的之二的熊果酸口服分散劑，它是將熊果酸用無水乙醇在55-60°C溫度條件下溶解后，加入豆磷脂溶解，加入聚乙烯比咯烷酮K30溶解，在55-6(TC保溫；減壓濃縮至原體積的1/3，加入蔗糖酯攪拌均勻后，利用超聲波震蕩后，直接在-e(TC進行冷凍8小時然后昇化干燥粉粹得到熊果酸分散劑，所述熊果酸，豆磷脂，聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯的重量比為i:68:68:ioi5。所述超聲波震蕩時間為1020分鐘，功率為100瓦。本發(fā)明采用豆磷脂做為載體，以聚乙烯比咯烷酮K30為固體分散載體，以蔗糖酯為表面活性劑，在超聲波震蕩后，直接在-e(TC進行冷凍干燥，得到的粒徑小于300nm的固體分散體。在水中的溶解速度快，并且穩(wěn)定性好，在水中最短的析出的時間為72小時。固體分散體中的豆磷脂與熊果酸之間有分子間的相互作用，形成了一種新的組合物。圖1熊果酸口服分散體差熱掃描圖。圖2熊果酸口服分散體X-射線衍射圖。具體實施方式實施例1將10克的熊果酸用7倍其重量的無水乙醇在55-6(TC溫度條件水浴下溶解后，加入60克豆磷脂溶解后，再加入60克聚乙烯比咯烷酮K30攪拌溶解，在55-6(TC保溫20分鐘，減壓(壓力<0.09MPa)濃縮至原體積的l/3后，加入蔗糖酯100克攪拌均勻呈糊狀，采用IOO瓦的超聲波震蕩10分鐘，然后將樣品直接放入-6(TC冷凍干燥機中凍干5小時，昇化干燥，粉碎過80目篩，即得熊果酸固體分散體。實施例2將10克的熊果酸用8倍其重量的無水乙醇在55-6(TC溫度條件水浴下溶解后，加入70克豆磷脂溶解后，再加入70克聚乙烯比咯烷酮K30攪拌溶解，在55-6(TC保溫10分鐘，減壓(壓力<0.09MPa)濃縮至原體積的l/3后，加入蔗糖酯130克攪拌均勻呈糊狀，采用IOO瓦的超聲波震蕩10分鐘，然后將樣品直接放入-6(TC冷凍干燥機中凍干8小時，昇化干燥，粉碎過80目篩，即得熊果酸固體分散體。實施例3將10克的熊果酸用8倍其重量的無水乙醇在55-6(TC溫度條件水浴下溶解后，加入70克聚乙烯比咯烷酮K30攪拌溶解，再加入80克豆磷脂溶解后，在55-6(TC保溫50分鐘，減壓(壓力<0.09MPa)濃縮至原體積的l/3后，加入蔗糖酯150克攪拌均勻呈糊狀，采用IOO瓦的超聲波震蕩10分鐘，然后將樣品直接放入-6(TC冷凍干燥機中凍干8小時，昇化干燥，粉碎過80目篩，即得熊果酸固體分散體。將上述得到的熊果酸固體分散體進行檢測1、溶解度的測定取上述的熊果酸固體分散體的粉末，精密稱定每分含熊果酸約400mg，按中國藥典2005年版二部附錄XC第二傳將法，以0.5%的十二烷基硫酸鈉的水溶液900ml為溶示介質(zhì)，37。C，50rpm，分別于5、10、20、30、45、60分鐘吸取10ml，過濾(0.8y微孔濾膜)取濾液1.Oml，加9ml甲醇定容于10ml容量瓶中搖勻，作為供試品溶液，另精度稱取熊果酸對比品約10mg，用甲醇配成每毫升30iig的溶液作為對比品溶液，分別取供試品、對比品溶液20iU注入液相色譜中，記錄色譜圖，計算熊果酸的溶解度。色譜條件為色譜柱為G18流動相為甲醇水(9:1)，柱溫室溫，檢測波長為210nm。按以上方法測得熊果酸固體分散體在0.5%十二烷硫酸鈉中溶解度見表1<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>平均粒徑測定取熊果酸固體分散體適量(約100mg)，加水20ml溶解，用激光粒度儀測定平均粒徑，結(jié)果表明，平均粒徑為274.7nm。熊果酸固體分散體的差熱掃描如圖1所示固體分散體中沒有象全輔料和物理混合物中出現(xiàn)的47.09t:—個吸熱峰，說明固體分散體中的豆磷脂與熊果酸之間有分子間的相互作用，形成了一種新的組合物熊果酸固體分散體的X-射線衍射如圖2所示在固體分散劑中不存在衍射峰值。穩(wěn)定性的測試取熊果酸固體分散體適量(約lg)，加蒸餾水50ml溶解，在2(TC下放置，觀察出現(xiàn)絮凝的時間。三批樣品均在72小時以后出現(xiàn)絮凝。.熊果酸片劑的制備處方組成上述制備的體分散體30克微粉硅膠重量是熊果酸分散劑重量的1018%滑石粉重量是熊果酸分散劑重量的12%優(yōu)選的微粉硅膠的重量是熊果酸分散劑重量的13%，滑石粉的重量是熊果酸分散劑重量的1.5%共制成1000片。制法取熊果酸的固體分散體30克。加入1.5%(重量比)滑石粉，混合均勻，采用10mm的沖頭壓片。2.熊果酸膠囊的制備實例2:處方組成上述制備的體分散體20g微粉硅膠重量是熊果酸分散劑重量的12%優(yōu)選微粉硅膠的重量是熊果酸分散劑重量的1.5%共制成1000片制法取熊果酸的固體分散體20克，加入1.5%(重量比)的微粉硅膠，混勻，填充于O號膠囊中制得成品。3.熊果酸顆粒劑的制備實例3:處方組成上述制備的體分散體30g微粉硅膠重量是熊果酸分散劑重量的12%優(yōu)選微粉硅膠的重量是熊果酸分散劑重量的1.5%共制成1000片制法取熊果酸的固體分散體30克。加入1.5%(重量比)微粉硅膠，混勻，裝于塑料袋中制得成品。熊果酸固體分散體口服生物利用度(1).色譜條件.(1)色譜條件手用美國DionexP680A高效液相色譜儀.色譜柱為流動相為乙胰磷酸緩沖液(8:2)，柱溫為3(TC，流速為lml/分鐘。(2)動物及血樣處理家兔18只，分成3組，每組6只。耳緣靜脈取血，再次lml于肝素管中，離心，精密吸取血漿500ia，加入內(nèi)粉物(齊墩果酸)30iil，加入乙醋5ml，渦旋3分鐘，離心(3000r/min)10分鐘，取乙醋4ml于另一個離心臺4(TC加熱條件下，氧氣吹干，殘渣用200iil甲醇溶解，離心，(10000r/min)5分鐘，取上清液40iil進樣.(2).標準曲線精密稱取熊果配對照品，用甲醇溶解并定容至10ml再用甲醇配成60，100，150，200，300，400，500，700，900g/ml的溶液，分別取100ii1加入30ii1濃度50iig/min的內(nèi)標溶液，再按上述血樣處理方法處理，取20iil血樣測定峰面積Al內(nèi)標物峰面積A2，以Al/A2為橫座標，血為濃度為縱坐標繪制曲線。得標度曲線方程為=o.0206X-0.0049.R=0.995.表明白漿中藥物濃度在12-180iig/ml范圍線性良好。表2，標準曲線濃度(ug/ml)1220304060801001401800.2650.4290.6660.8241.0911.6342.1033.0253.622(3).提取回收率精密稱稱取熊果酸對照品適量，配成20.14，38.57，176.14yg/ml的熊果酸對照只溶液，加入30iU內(nèi)標溶液，用氮氣吹干后，用甲醇200iU溶液殘渣，離心，取上渣液20iU注入液如色譜儀中，記錄色譜用計算樣品和內(nèi)標物峰的比值F1。另配制含熊果酸濃度為20.1138.49176.08yg/ml的家兔血漿。按樣處理后，每個樣品要行測定6次計算樣品和內(nèi)標物峰面積ieeF2，并計算提取回收率。結(jié)果表明高，中，低三個濃度中熊果酸提取加收率均在80%以上。符合實驗要求。(4).熊果酸固體與散體的血藥濃度測定(1)實驗設(shè)計和方法家兔18只分為三組，即原料藥組、固體與散體組和包合物組。實驗前一天上午8點開始禁食，次日上午8點空腹采血作為空白對照，隨即給予受試制劑，按10mg/kg熊果酸及制劑灌胃給藥，在給藥后4小時內(nèi)禁食，2小時內(nèi)禁水，給藥后0.5，1.0，1.5，2，3，4，6，8，10，12，24小時取耳血于肝素管中，3000r/min，離心10分鐘，取上清于-15t:保存，3天內(nèi)完成熊果酸血藥濃度測定。表3受試家兔口服熊果酸原料藥后血藥濃度時間數(shù)據(jù)時間(h)0.51.01.52346810121524血藥濃度ndndndndndndndndndndndnd(yg/ml)表4受試家兔口服熊果酸固體分散體后血藥濃度-時間數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上的研究結(jié)果說明，熊果酸原料藥口服后不易吸收，而本專利技術(shù)的熊果酸口服分散劑，吸收良好。權(quán)利要求一種熊果酸口服分散劑的制備方法，它是將熊果酸用無水乙醇在55-60℃溫度條件下溶解后，加入豆磷脂溶解，加入聚乙烯比咯烷酮K30溶解，在55-60℃保溫；減壓濃縮至原體積的1/3，加入蔗糖酯攪拌均勻后，利用超聲波震蕩后，在-60℃進行冷凍8小時然后昇化干燥粉粹得到熊果酸分散劑，所述熊果酸，豆磷脂，聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯的重量比為1∶6～8∶6～8∶10～15。2.如權(quán)利要求1所述熊果酸口服分散劑的制備方法，其特征在于所述熊果酸，豆磷脂，聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯的重量比為i:7:7:13。3.如權(quán)利要求1所述熊果酸口服分散劑的制備方法，其特征在于所述在55-6(TC保溫2050分鐘。4.如權(quán)利要求1所述熊果酸口服分散劑的制備方法，其特征在于超聲波震蕩時間為1020分鐘，功率為100瓦。5.—種熊果酸口服分散劑，它是熊果酸分散劑，其特征在于包括有效物質(zhì)熊果酸，表面活性劑豆磷脂，固體分散載體聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯，熊果酸，豆磷脂，聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯的重量比為1:68:68:1015。6.如權(quán)利要求5所述熊果酸口服分散劑，其特征在于熊果酸，豆磷脂，聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯的重量比為i:7:7:13。7.如權(quán)利要求5或6所述熊果酸口服分散劑，其特征在于它是熊果酸分散劑片劑、熊果酸分散劑膠囊劑和熊果酸分散劑顆粒劑中的一種。8.如權(quán)利要求7所述熊果酸口服分散劑，其特征在于它是熊果酸分散劑片劑，它還包括微粉硅膠和滑石粉，其中微粉硅膠的重量是熊果酸分散劑重量的1018%，滑石粉的重量是熊果酸分散劑重量的12%。9.如權(quán)利要求7所述熊果酸口服分散劑，其特征在于它是熊果酸分散劑膠囊劑，它還包括微粉硅膠，微粉硅膠的重量是熊果酸分散劑重量的12%。10.如權(quán)利要求7所述熊果酸口服分散劑，其特征在于它是熊果酸分散劑顆粒劑，它還包括微粉硅膠，微粉硅膠的重量是熊果酸分散劑重量的12%。全文摘要本發(fā)明公開了一種熊果酸口服分散劑及其制備方法。它是將熊果酸用無水乙醇在55-60℃溫度條件下溶解后，加入豆磷脂溶解，加入聚乙烯比咯烷酮K30溶解，在55-60℃保溫；減壓濃縮至原體積的1/3，加入蔗糖酯攪拌均勻后，利用超聲波震蕩后，在-60℃進行冷凍8小時后昇化干燥粉粹得到熊果酸分散劑，所述熊果酸，豆磷脂，聚乙烯比咯烷酮K30和蔗糖酯的重量比為1∶6～8∶6～8∶10～15。該熊果酸口服分散劑粒徑小于300nm，穩(wěn)定性好。文檔編號A61P3/00GK101716154SQ20091027274公開日2010年6月2日申請日期2009年11月10日優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日發(fā)明者易以木,楊唐玉申請人:易以木;楊唐玉