專利名稱：甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有緩釋作用、肝靶向作用和抗腫瘤作用的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍
生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
甘草次酸廣泛分布于自然界，又稱甘草亭酸，是甘草有效成分甘草甜素的苷元，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，甘草次酸具有抗炎、抗?jié)?、抗病?肝炎病毒、艾滋病毒、非典病毒等)、抗腫瘤、抗過敏等多方面的作用，已作為抗炎藥治療多種炎癥和皮膚病。但是，甘草次酸類化合物一個(gè)普遍的缺點(diǎn)是體內(nèi)代謝過快，半衰期非常短，難以維持穩(wěn)定的血藥濃度和組織藥物濃度，影響此類藥物的療效。此外，甘草次酸在體內(nèi)各器官的分布以肺為最高，而肝中濃度相對(duì)較低，這也限制了此類藥物在肝病治療中的應(yīng)用。所以，通過改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，獲取具有緩釋效果和肝靶向性的甘草次酸類衍生物是急需解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有緩釋作用、肝靶向作用和抗腫瘤作用的甘草次酸環(huán)
磷酸酯衍生物及其制備方法，以彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的上述需求。 —種甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)通式為 式中&為氫時(shí)，1 2為3-氯苯基、苯基、3_溴苯基、4_溴苯基、3，4_ 二氯苯基、4-氟苯基、4_氯苯基、4_碘苯基或4-甲基苯基A為甲基時(shí)，R2為3-氯苯基。
上述甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物的制備方法，其特征在于用磷雜環(huán)的4位被不同取代基取代的反式_2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷，在N， N- 二異丙基胺基鋰催化下，分別與甘草次酸、甘草次酸甲酯發(fā)生酯交換反應(yīng)，生成磷雜環(huán)的4位被不同取代基取代的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物。 本發(fā)明的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物合成方便，動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明具有顯著的緩釋性能、肝靶向性能、抗病毒和抗腫瘤功效，在延長(zhǎng)甘草次酸的作用時(shí)間，提高藥效，預(yù)防或治療腫瘤和肝部疾病方面有著廣泛的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
環(huán)磷酸酯類前藥(又稱H印Direct前藥)是近年來發(fā)展的一類新型的肝靶向前藥。給藥后可全身分布并依靠肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450催化氧化分解反應(yīng)，在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬?，能增加肝臟藥物水平，減輕肝外毒性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的保留時(shí)間，以達(dá)到緩釋效果等作用。 甘草次酸類化合物是自然界中廣泛分布的一類重要的天然甾醇類化合物，具有多種藥理活性，特別是有良好的抗炎、保肝、抗病毒和抗腫瘤作用，對(duì)人體正常細(xì)胞毒性小。
本發(fā)明用不同取代基取代的環(huán)磷酸酯修飾甘草次酸類化合物，旨在獲得甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物，并對(duì)其中部分化合物進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)活性測(cè)試，獲得甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物的體內(nèi)緩釋作用結(jié)果。
實(shí)施例1 本發(fā)明的順式-3-0- [4- (R) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3 ， 2- 二氧磷雜環(huán)己基]-18 13 -甘草次酸甲酯(即&為甲基，R2為3-氯苯基，磷雜環(huán)4位為R型的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物)和順式_3-0-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2- 二氧磷雜環(huán)己基]-18 13 -甘草次酸甲酯(即&為甲基，R2為3-氯苯基，磷雜環(huán)4位為S型的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物)的制備 順式-3-0-[4- (R) - (3-氯苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草次酸甲酯 稱取甘草次酸甲酯0. 44g(0. 906mmol)，置于25mL茄形瓶中，加入無(wú)水四氫呋喃5mL溶解，加入2mol/L的N，N-二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液2. 3mL(4. 6mmo1)，室溫下攪拌lh。稱取已知的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷O. 5g(1. 35mmol)，加入上述反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)24h。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液5mL淬滅，減壓蒸干四氫呋喃，余物用乙酸乙酯各5mL萃取三次，合并乙酸乙酯相，依次用1M氫氧化鈉水溶液5mL和飽和食鹽水5mL洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，余物以石油醚乙酸乙酯體積比為3 : l的混合溶液作為流動(dòng)相，用硅膠柱層析分離，在除去未反應(yīng)的甘草次酸甲酯后，得到淡黃色粉末狀產(chǎn)物順式-3-0-[4-(R)-(3-氯苯基)_2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己基]-18 13 -甘草次酸甲酯0. 1 lg，收率為17 % ，熔點(diǎn)為139-142°C，比旋光度為+155. 5° (c 0. 660， CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13，僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 41-7. 26 (m， 4H， Ar-H) ， 5. 65 (s， 1H， 12-H) ， 5. 38 (d，J = 11. 4Hz， 1H，4' -H) ，4. 53-4. 40(m，2H，6' -H) ，4. 26—4. 21 (m， 1H，3—H) ，3. 68(s，3H，31-H) ，2. 81-2. 77(m， 1H， 1-H) ，2. 33(s， 1H，9-H) ，2. 27-2. 22， 2. 09-2. 06(m，2H，5， -H)，2. 03-1. 79(m，6H， ) ， 1. 69-1. 63 (m， 2H) ， 1. 48-1. 44 (m， 1H，6-H) ， 1. 43-1. 38(m，2H，7-H，21-H) ， 1. 35 (s， 3H， 27-H) ， 1. 32-1. 29 (m， 2H， 6_H， 22-H) ， 1. 20-1. 18 (m， 1H， 22-H) ， 1. 16 (s，3H， 29-H) ， 1. 14 (s， 3H， 25—H) ， 1. 12 (s， 3H， 26—H) ， 1. 09 (s， 3H， 23-H) ， 1. 03—1. 01 (m， 3H， l-H，15-H，15-H)， 0. 92(s， 3H， 24-H)， 0. 80(s， 3H， 28-H)， 0. 79-0. 77(m，1H， 5-H)。
13C匪R(600MHz， CDC13) S : 199. 9 (11-C) ， 177. 0 (30-C) ， 169. 4 (13-C)，141. O(l"-C) ， 134. 8(3"-C) ， 130. 1 (5"_C) ， 128. 8(2" _C) ， 128. 4(12_C) ， 125. 7(4"_C)，123. 6(6"-C) ，86. 6 (3-C) ，79. 8(4' _C) ，67. 6(6' _C) ， 61. 6 (9_C) ， 54. 9 (5_C) ， 51. 8 (31-C)，4 (14-C) ， 44. 1 (20-C) ， 43. 2 (8_C) ， 41. 1 (19-C) ， 39. 2 (4_C) ， 39. 1 (1_C)，38. 7 (22-C) ， 37. 8 (10-C) ， 36. 7 (5' _C) ， 34. 0 (7_C) ， 32. 7 (17-C) ， 31. 9 (21-C) ， 31. 1 (29-C)，28. 5 (28-C) ， 28. 3 (23-C) ， 28. 2 (15-C) ， 26. 5 (16-C) ， 26. 4 (2_C) ， 25. 2 (24-C) ， 23. 3 (27-C)，18. 7 (26-C) ， 17. 5 (6-C) ， 16. 4 (25-C)。 順式-3-0-[4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草次酸甲酯 稱取甘草次酸甲酯0. 44g(0. 906mmol)，置于25mL茄形瓶中，加入無(wú)水四氫呋喃5mL溶解，加入2mol/L的N，N-二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液2. 3mL(4. 6mmo1)，室溫下攪拌lh。稱取已知的反式-4- (S) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷O. 5g(1.35mmol)，加入上述反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)24h。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液5mL淬滅，減壓蒸干四氫呋喃，余物用乙酸乙酯各5mL萃取三次，合并乙酸乙酯相，依次用1M氫氧化鈉水溶液5mL和飽和食鹽水5mL洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，余物以石油醚乙酸乙酯體積比為3 : l的混合溶液作為流動(dòng)相，用硅膠柱層析分離，在除去未反應(yīng)的甘草次酸甲酯后，得到淡黃色粉末狀產(chǎn)物順式-3-0-[4-(S)-(3-氯苯基)_2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己基]-18 13 -甘草次酸甲酯0. 17g，收率為26. 3 % ，熔點(diǎn)大于200°C，比旋光度為+66. 0° (c 1.00，CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600MHz，CDCl3，僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 41-7. 27(m，4H，Ar-H) ，5. 67(s， 1H， 12-H) ，5. 42(d， J = 9. 6Hz， 1H，4， -H) ，4. 50-4. 39(m，2H，6' -H) ，4. 25—4. 22 (m， 1H，3—H) ，3. 69 (s， 3H， 31—H) ， 2. 86—2. 83(m，1H， l-H) ，2. 34(s， 1H，9-H) ， 2. 28-2. 21， 2. 10-2. 06 (m， 2H，5' -H) ，2. 03-1. 91 (m， 5H)，1. 85-1. 79 (m， 1H) ， 1. 68—1. 61 (m， 2H) ， 1. 49—1. 44 (m， 1H， 6—H) ， 1. 43—1. 38 (m， 2H， 7_H， 21—H)，1. 36(s，3H，27-H) ， 1. 33-1. 30 (m， 2H， 6_H， 22-H) ， 1. 27-1. 24(m， 1H) ， 1. 18 (s， 3H， 29-H)，1. 15(s， 3H， 25-H)，1. 13(s， 3H， 26-H)，1. 05(s， 3H， 23-H)，1.04-0.99 (m， 3H， 1_H， 15_H，15-H)， 0. 91(s， 3H， 24-H)， 0. 80(s， 3H， 28—H)， 0. 79—0. 77(m，1H， 5-H)。 13C匪R(600MHz， CDC13) S :200. 0 (11-C) ， 177. 0 (30-C) ， 169. 4 (13-C)，141. 1 C) ， 134. 7(3"-C) ， 130. 0(5"-C) ， 128. 7(2"_C) ， 128. 4(12—C) ， 125. 7(4"_C)，123. 5(6"-C) ，86. 6(3-C) ，80. 1 (4' _C) ， 67. 2(6' _C) ， 61. 6 (9_C) ， 54. 9 (5_C) ， 51. 8 (31-C)，48. 4 (18-C) ， 45. 4 (14-C) ， 44. 1 (20-C) ， 43. 2 (8_C) ， 41. 1 (19-C) ， 39. 2 (4_C) ， 39. 1 (1_C)，38. 7 (22-C) ， 37. 8 (10-C) ， 36. 8 (5' _C) ， 34. 2 (7_C) ， 32. 7 (17-C) ， 31. 9 (21-C) ， 31. 1 (29-C)，28. 5 (28-C) ， 28. 3 (23-C) ， 28. 2 (15-C) ， 26. 5 (16-C) ， 26. 4 (2_C) ， 25. 3 (24-C) ， 23. 3 (27-C)，18. 7 (26-C) ， 17. 5 (6-C) ， 16. 4 (25-C)。 上述化合物順式-3-0- ((4R)-順式-4- (3_氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基)-18 13 -甘草次酸甲酯和順式-3-0- [4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己基]-18 13 -甘草次酸甲酯為本發(fā)明的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物的一種，是磷雜環(huán)4位被3-氯苯基取代的環(huán)磷酸酯直接與甘草次酸甲酯反應(yīng)的產(chǎn)物。
實(shí)施例2 本發(fā)明的順式-3-0- [4- (R) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3 ， 2- 二氧磷雜環(huán)己基]-18 13 _甘草次酸(即&為氫，&為3-氯苯基，磷雜環(huán)4位為R型的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物)和順式-3-0- [4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘
5草次酸(即&為氫，&為3-氯苯基，磷雜環(huán)4位為S型的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物)的制備 順式-3-0-[4- (R) - (3-氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草次酸 稱取甘草次酸1. 26g(2. 68mmol)，置于lOOmL茄形瓶中，加入無(wú)水四氫呋喃30mL溶解，加入2mol/L的N，N- 二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液6. 7mL(13. 4mmo1)，室溫下攪拌反應(yīng)2h。稱取已知的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷1.5g(4.06mmol)，加入上述反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)48h。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液30mL淬滅，減壓蒸干四氫呋喃，余物在冰浴冷卻下用lmol/L的鹽酸酸化至pH小于3，用二氯甲烷各30mL萃取三次，合并二氯甲烷相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，余物以二氯甲烷乙酸乙酯體積比為4 : l的混合溶液作為流動(dòng)相，用硅膠柱層析分離，得到淡黃色粉末狀產(chǎn)物順式-3-0-[4- (R) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己基]-18P -甘草次酸0. 87g，收率為46. 4%，熔點(diǎn)大于200°C，比旋光度為+102. 4° (c2. 900， CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13，僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 41-7. 25(m，4H， Ar-H) ， 5. 69 (s， 1H， 12-H) ， 5. 38 (d， J=10. 2Hz， 1H， 4， -H) ， 4. 52—4. 40 (m， 2H， 6' -H) ， 4. 26—4. 21 (m， 1H， 3—H) ， 2. 81—2. 76 (m， 1H，l-H) ，2. 33(s， 1H，9-H) ，2. 27—2. 17(m，2H) ， 1. 36 (s， 3H， 27—H) ， 1. 21 (s，3H，29—H) ， 1. 16(s，3H， 25-H) ，1. 12(s， 3H， 26—H)，1. 08(s， 3H， 23-H)， 0. 92(s， 3H， 24—H)， 0.82 (s， 3H， 28—H)。
13C匪R(600MHz， CDC13) S :200. 1 (11-C) ， 181. 2 (30-C) ， 169. 7 (13-C)，140. 9(1"-C) ， 134. 8(3"-C) ， 130. 1 (5"_C) ， 128. 8(2" _C) ， 128. 4(12_C) ， 125. 7(4"_C)，123. 6(6"-C) ，86. 7 (3-C) ，79. 8(4' _C) ，67. 6(6' _C) ， 61. 6 (9_C) ， 54. 9 (31-C) ， 48. 2 (18-C)，45. 4 (14-C) ， 43. 8 (20-C) ， 43. 2 (8_C) ， 40. 9 (19-C) ， 39. 1 (4_C) ， 39. 0 (1_C) ， 38. 6 (22-C)，37. 7(10-C) ，36. 7(5' _C) ， 34. 0 (7_C) ， 32. 7 (17-C) ， 31. 9 (21-C) ， 30. 9 (29-C) ， 28. 5 (28-C)，28. 4 (23-C) ， 28. 1 (15-C) ， 26. 5 (16-C) ， 26. 4 (2_C) ， 25. 2 (24-C) ， 23. 4 (27-C) ， 18. 7 (26-C)，17. 5(6-C) ， 16. 4(25-C)。
31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.40。 順式-3-0-[4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草次酸 稱取甘草次酸1.26g(2.68mmol)，置于100mL茄形瓶中，加入無(wú)水四氫呋喃30mL溶解，加入2mol/L的N，N- 二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液6. 7mL(13. 4mmo1)，室溫下攪拌反應(yīng)2h。稱取已知的反式-4- (S) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷1.5g(4.06mmol)，加入上述反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)48h。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液30mL淬滅，減壓蒸干四氫呋喃，余物在冰浴冷卻下用lmol/L的鹽酸酸化至pH小于3，用二氯甲烷各30mL萃取三次，合并二氯甲烷相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，余物以二氯甲烷乙酸乙酯體積比為4 : l的混合溶液作為流動(dòng)相，用硅膠柱層析分離，得到淡黃色粉末狀產(chǎn)物順式-3-0-[4- (S) - (3-氯苯基)-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己基]-18 13 -甘草次酸0. 88g，收率為46. 8%，熔點(diǎn)大于200°C，比旋光度為+55. 3° (c2. 900， CHC13)。
6
制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600MHz，CDCl3，僅 列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 41-7. 26(m，4H， Ar-H) ， 5. 71 (s， 1H， 12-H) ， 5. 42 (dd， J =
1. 8， 11. 4Hz， 1H，4' -H) ，4. 51—4. 38(m，2H，6' -H) ，4. 27—4. 22 (m， 1H， 3-H) ， 2. 86—2. 82 (m， 1H)，
2. 35 (s， 1H) ， 2. 29-2. 18 (m， 2H， 5' -H) ， 1. 36 (s， 3H， 27-H) ， 1. 23 (s， 3H， 29-H) ， 1. 18 (s， 3H， 25-H) ，1. 13(s， 3H， 26-H)，1. 05(s， 3H， 23-H)， 0. 90(s， 3H， 24—H)， 0.83 (s， 3H， 28—H)。 13C匪R(600MHz， CDC13) S :200. 2 (11-C) ， 181. 1 (30-C) ， 169. 7 (13-C)， 141. 2(1"—C) ， 134. 7(3"-C) ， 130. 0(5" _C) ， 128. 7(2"_C) ， 128. 4(12—C) ， 125. 7(4"_C)， 123. 5(6"-C) ，86. 6(3-C) ，80. 1 (4' _C) ， 67. 2(6' _C) ， 61. 6 (9_C) ， 54. 9 (5_C) ， 48. 2 (18-C)， 45. 4 (14-C) ， 43. 8 (20-C) ， 43. 2 (8_C) ， 40. 9 (19-C) ， 39. 1 (4_C) ， 39. 0 (1_C) ， 38. 7 (22-C)， 37. 7 (10-C) ， 36. 7 (5' _C) ， 34. 1 (7_C) ， 32. 7 (17-C) ， 31. 9 (21-C) ， 30. 9 (29-C) ， 28. 5 (28-C)， 28. 4 (23-C) ， 28. 1 (15-C) ， 26. 5 (16-C) ， 26. 4 (2_C) ， 25. 2 (24-C) ， 23. 4 (27-C) ， 18. 7 (26-C)，
17. 5(6-C) ， 16. 4(25-C)。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.16。 上述化合物順式-3-0-[4-(1 )-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己 基]-18P-甘草次酸 (GA16R)和順式_3-0-[4_ (S) - (3_氯苯基)_2_氧代_1， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己 基]-18P-甘草次酸 (GA16S)為本發(fā)明的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物的一種，是磷雜環(huán)4位被3_氯苯基
取代的環(huán)磷酸酯直接與甘草次酸反應(yīng)的產(chǎn)物。
實(shí)施例3 本發(fā)明的不同取代基取代的甘草次酸的制備 順式-3-0-[4- (R)-苯基-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草次酸
以已知的反式-4- (R)-苯基-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己 烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉末狀產(chǎn) 物O. 82g，收率為43. 0X，熔點(diǎn)大于20(TC，比旋光度為+93. 0° (c 1. 000，CHC13) 。 MS(ES+): m/z = 667. 6 [M+H+]。 制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13， 僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 41-7. 34(m，5H)，5. 71(s，lH)，5. 41(dd， J = 1. 8， 11. 4Hz， 1H) ，4. 54-4. 40(m，2H) ，4. 26-4. 21 (m， 1H) ，2. 80-2. 76(m， 1H) ， 2. 35-2. 27 (m， 2H) ， 2. 21-2. 17 (m， 1H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 21 (s， 3H) ， 1. 17 (s， 3H) ， 1. 12 (s， 3H) ， 1. 09 (s， 3H)， 0. 92(s，3H) ，0. 82(s，3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 3， 181. 4， 169. 8， 139. 1 ， 128. 8， 128. 8， 128. 7， 128. 4， 125. 7， 125. 7， 86. 4， 80. 8， 67. 9， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 9， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 1，32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 2， 23. 5，
18. 8， 17. 6， 16. 5。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-6.91。 順式-3-0-[4- (S)-苯基-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草次酸
以已知的反式-4- (S)-苯基-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1 ， 3， 2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉末狀產(chǎn) 物1.05g，收率為55. 5%，熔點(diǎn)大于200"，比旋光度為+50. 3° (c 1. 000，CHC13) 。 MS(ES+): m/z = 667. 5 [M+H+]。 制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600MHz， CDC13，僅 列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 40-7. 33(m，5H)，5. 71(s，lH)，5. 45(dd， J = 1.8,12. OHz， 1H) ， 4. 51-4. 37 (m， 2H) ， 4. 26—4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 82 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 32—2. 18 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H) ， 1. 05 (s， 3H) ， 0. 91 (s， 3H) ， 0. 84 (s，
3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 3， 181. 4， 169. 8， 139. 3， 128. 8， 128. 8， 128. 7， 128. 5， 125. 5， 125. 5， 86. 5， 81. 2， 67. 4， 61. 7， 55. 0，48. 3， 45. 5， 43. 9， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 8， 37. 8， 36. 8， 34. 4， 32. 8， 32. 0，29. 8， 28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 6， 26. 5， 25. 3， 23. 5， 18. 8， 17. 6， 16. 5。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-6.91。 順式-3-0-[4- (R) - (3-溴苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (R) - (3-溴苯基)-2- (4-硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-l，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉 末狀產(chǎn)物O. 24g，收率為40. 3%，熔點(diǎn)大于200"，比旋光度為+115. 8° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13， 僅列出特征氫的化學(xué)位移值)5:7. 57-7. 55 (m， 1H) ， 7. 50-7. 46 (m， 1H) ， 7. 33-7. 30 (m， 1H)， 7. 29-7. 25 (m， 1H) ， 5. 69 (s， 1H) ， 5. 37 (d， J = 12. OHz， 1H) ， 4. 53-4. 39 (m， 2H) ， 4. 27-4. 21 (m， 1H) ， 2. 82-2. 76 (m， 1H) ， 2. 33 (s， 1H) ， 2. 28—2. 17 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ，1.21 (s， 3H) ， 1. 16 (s， 3H) ， 1. 12 (s， 3H) ， 1. 09 (s， 3H) ， 0. 92 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 181. 0， 169. 4， 141. 2， 131. 7， 130. 3， 128. 6， 128. 4， 124. 1， 122. 8， 86. 7， 79. 7， 67. 5， 61. 6， 54. 9， 48. 2， 45. 4， 43. 7， 43. 2， 40. 9， 39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 7， 36. 8， 34. 0，32. 7， 31. 9， 30. 9，2g. 5， 28. 4， 28. 1，26. 5， 26. 4， 25. 2， 23. 3， 18. 7， 17. 5， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.21。 順式-3-0-[4- (S) - (3-溴苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (3-溴苯基)-2- (4-硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉 末狀產(chǎn)物O. 19g，收率為31.9^，熔點(diǎn)大于20(TC，比旋光度為+59.4。 (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13， 僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 56(s，lH)，7. 48(d， J = 9. 6Hz， 1H) ， 7. 34-7. 30 (m， 1H)， 7. 29-7. 24 (m， 1H) ， 5. 71 (s， 1H) ， 5. 42 (d， J = 13. 8Hz， 1H) ， 4. 51—4. 38 (m， 2H) ， 4. 28—4. 22 (m，1H) ， 2. 88-2. 81 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 27—2. 19 (m， 2H) ， 1. 37 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H) ， 1. 05 (s， 3H) ， 0. 90 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 8， 169. 5， 141. 4， 131. 6， 130. 3， 128. 6， 128. 4， 123. 9， 122. 8， 86. 7， 80. 1，67. 1，61. 6， 54. 9， 48. 2， 45. 4， 43. 8， 43. 3， 41. 0,39.1， 39. 0，38. 7， 37. 7， 36. 8， 34. 2， 32. 7， 31. 9， 31. 0，28. 5， 28. 4， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 7， 17. 5， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.17。 順式-3-0-[4- (S) - (4-溴苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-溴苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉 末狀產(chǎn)物O. 18g，收率為30. 3%，熔點(diǎn)大于200"，比旋光度為+57. 1° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為,H NMR(600MHz， CDC13，僅 列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7.52(d， J = 9. 0Hz，2H)，7. 27(d， J = 9. OHz， 2H) ， 5. 71 (s， 1H) ，5. 41 (d， J = 13. 2Hz， 1H) ，4. 51—4. 36(m，2H) ，4. 27—4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 81 (m， 1H)， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 29-2. 18 (m， 2H) ， 1. 3 S (s， 3H) ， 1. 22 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H)， 1. 04(s，3H) ，0. 90(s，3H) ，0. 83(s，3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 181. 0， 169. 5， 138. 2， 131. 9， 131. 9， 128. 4，
127. 1， 127. 1， 122. 5， 86. 6， 80. 3， 67. 2， 61. 6， 54. 9， 48. 3， 45. 4， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 7， 36. 8， 34. 1，32. 7， 31. 9， 30. 9， 28. 5， 28. 4， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 7， 17. 5， 16. 4。 31PNMR(600MHz， CDC13) S :-7.13。 順式-3-0-[4- (R) - (3， 4-二氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘 草次酸 以已知的反式-4-(R)-(3，4-二氯苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-l，3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧 基)-2-氧代-l，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到 淡黃色粉末狀產(chǎn)物O. 25g，收率為41.7^，熔點(diǎn)大于200。C，比旋光度為+109.4。 (c 1.000， CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13， 僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 51 (d， J = 2. 4Hz， 1H) ， 7. 48 (d， J = 9. 6Hz， 1H)， 7. 23(dd， J = 2. 4Hz，9. 6Hz， 1H) ， 5. 69 (s， 1H) ， 5. 37 (d， J = 12. OHz， 1H) ，4. 53—4. 39 (m， 2H)， 4. 27-4. 21 (m， 1H) ， 2. 82—2. 76 (m， 1H) ， 2. 33 (s， 1H) ， 2. 25—2. 17 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 21 (s， 3H) ， 1. 16 (s， 3H) ， 1. 12 (s， 3H) ， 1. 08 (s， 3H) ， 0. 91 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。
13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 9， 169. 5， 139. 2， 133. 1 ， 132. 8， 130. 8，
128. 4， 127. 6， 124. 8， 86. 8， 79. 2， 67. 5， 61. 6， 54. 9， 48. 3， 45. 4， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 7， 36. 8， 34. 0，32. 7， 31. 9， 31. 0，28. 5， 28. 4， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 7， 17. 6， 16. 4。
31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.34。 順式-3-0-[4- (S) - (3， 4-二氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘 草次酸 以已知的反式-4-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-l，3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧 基)_2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得 到淡黃色粉末狀產(chǎn)物O. 24g，收率為40.0%，熔點(diǎn)為185-190°C，比旋光度為+58. 1° (c 1. 000， CHC13)。 制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13， 僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 50 (d， J = 2. 4Hz， 1H) ， 7. 47 (d， J = 10. 2Hz， 1H)， 7. 23(dd， J = 2. 4Hz， 10. 2Hz， 1H) ， 5. 71 (s， 1H) ， 5. 40(d， J = 13. 8Hz， 1H) ，4. 51-4. 38 (m， 2H)，
4. 28-4. 22 (m， 1H) ， 2. 88—2. 82 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 27—2. 18 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H) ， 1. 04 (s， 3H) ， 0. 90 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 9， 169. 5， 139. 3， 133. 0， 132. 7， 130. 8， 128. 4， 127. 6， 124. 7， 86. 9， 79. 6， 67. 1，61. 7， 55. 0，48. 3， 45. 5， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 1，32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 8， 17. 6， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.30。 順式-3-0-[4- (R) - (4-氟苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (R) - (4-氟苯基)-2- (4_硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉 末狀產(chǎn)物O. 15g，收率為23. 4%，熔點(diǎn)大于200"，比旋光度為+102. 6° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13， 僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7.37(dd， J = 3. 6，4. 8Hz，2H)，7. 08(t， J = 8. 4Hz，lH)，
5. 69 (s， 1H) ，5. 38 (d， J = 11. 4Hz， 1H) ，4. 53-4. 40(m，2H) ，4. 26-4. 20 (m， 1H) ， 2. 81-2. 76 (m， 1H) ， 2. 33 (s， 1H) ， 2. 31-2. 17 (m， 2H) ， 1. 35 (s， 3H) ， 1. 20 (s， 3H) ， 1. 16 (s， 3H) ， 1. 12 (s， 3H)， 1. 08 (s， 3H) ， 0. 92 (s， 3H) ， 0. 82 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 3， 181. 1， 163. 6， 162. 0， 135. 0， 128. 4， 127. 6， 127. 5， 115. 9115. 7， 86. 5， 80. 2， 67. 8， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 9， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1， 38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 1，32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 6， 26. 5， 25. 3， 23. 4， 18. 7， 17. 6， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.08。 順式-3-0-[4- (S) - (4-氟苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-氟苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉
10末狀產(chǎn)物O. 22g，收率為34. 4%，熔點(diǎn)為183-186"，比旋光度為+67. 1° (c 1. 000，CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13， 僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7.37(dd， J = 3. 6，5. 4Hz，2H)，7. 08(t， J = 8. 4Hz，lH)， 5. 71 (s， 1H) ， 5. 43 (d， J = 11. 4Hz， 1H) ， 4. 50—4. 38 (m， 2H) ， 4. 27—4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 82 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 31-2. 19 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H)，
1. 05 (s， 3H) ， 0. 91 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 3， 181. 3， 163. 6， 162. 0， 135. 1 ， 128. 4， 127. 5，
127. 4， 115. 8115. 7， 86. 6， 80. 6， 67. 4， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 9， 43. 3， 41. 0，39. 2， 39. 1，
38. 8， 37. 8， 36. 8， 34. 3， 32. 8， 32. 0，31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 6， 26. 5， 25. 3， 23. 4， 18. 7，
17. 6， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-7.06。 順式-3-0-[4- (S) - (4-氯苯基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉 末狀產(chǎn)物O. 20g，收率為32. 0%，熔點(diǎn)大于200"，比旋光度為+58. 6° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13， 僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7.35(dd， J = 10. 2，12. 6Hz， 4H)， 5.71 (s，lH)， 5.43 (d， J = 13. 8Hz， 1H) ， 4. 51-4. 37 (m， 2H) ， 4. 27-4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 81 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H)，
2. 29-2. 19(m，2H) ， 1. 36(s，3H) ， 1. 22(s，3H) ， 1. 18(s，3H) ， 1. 13(s，3H) ， 1. 04(s，3H)，
0. 91(s，3H)，0. 83(s，3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 8， 169. 5， 137. 7， 134. 5， 128. 9， 128. 9，
128. 4， 126. 8， 126. 8， 86. 6， 80. 3， 67. 2， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2，
39. 1，38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 2， 32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4，
18. 7， 17. 6， 16. 4。 31PNMR(600MHz， CDC13) S :-7.13。 順式-3-0-[4- (S) - (4-碘苯基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己基]-18 P -甘草 次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-碘苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷 雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉 末狀產(chǎn)物O. 22g，收率為38. 6%，熔點(diǎn)大于200"，比旋光度為+44. 5° (c 1. 000， CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為,H NMR(600MHz， CDC13，僅 列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7. 72(d，J = 10. 2Hz，2H)，7. 14(d，J = 10. 2Hz，2H)，5. 70 (s， 1H) ，5. 39(dd， J = 1. 8， 13. 8Hz， 1H) ，4. 50—4. 36(m，2H) ，4. 27—4. 21 (m， 1H) ， 2. 87—2. 82 (m， 1H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 27-2. 17 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 22 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H) ， 1. 13 (s， 3H)，
1. 04 (s， 3H) ， 0. 90 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 180. 9， 169. 5， 139. 0， 137. 8， 137. 8， 128. 4，127. 3， 127. 3，94. 2，86. 7，80. 4，67. 2，61. 7，54. 9，48. 3，45. 4，43. 8，43. 3，41. 0，39. 2，39. 1，
38. 7， 37. 8， 36. 8， 34. 2， 32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4， 18. 7，
17. 6， 16. 4。 31PNMR(600MHz， CDC13) S :-7.15。 順式-3-0-[4-(S)_(4-甲基苯基)_2_氧代_1，3，2_ 二氧磷雜環(huán)己基]_18 P -甘 草次酸 以已知的反式-4- (S) - (4-甲基苯基)-2- (4-硝基苯氧基)_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧 磷雜環(huán)己烷為原料，代替實(shí)施例2中的反式-4- (R) - (3-氯苯基)-2- (4-硝基苯氧基)-2-氧 代-1， 3， 2-二氧磷雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，其它反應(yīng)試劑及實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例2，得到淡黃色粉 末狀產(chǎn)物O. 09g，收率為14. 0%，熔點(diǎn)為192-195°C，比旋光度為+66. 1° (c 1. 000，CHC13)。
制得的化合物的核磁共振氫譜、碳譜和磷譜數(shù)據(jù)分別為NMR(600腿z， CDC13， 僅列出特征氫的化學(xué)位移值)S :7.27(d， J = 10. 2Hz，2H)，7. 20(d， J = 10. 2Hz，2H)， 5. 71 (s， 1H) ， 5. 42 (d， J = 13. 8Hz， 1H) ， 4. 50-4. 36 (m， 2H) ， 4. 26-4. 20 (m， 1H) ， 2. 87-2. 81 (m， 1H) ， 2. 36 (s， 3H) ， 2. 35 (s， 1H) ， 2. 30-2. 19 (m， 2H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 26 (s， 3H) ， 1. 18 (s， 3H)， 1. 13 (s， 3H) ， 1. 05 (s， 3H) ， 0. 90 (s， 3H) ， 0. 83 (s， 3H)。 13C NMR(600MHz， CDC13) S :200. 0， 181. 0， 169. 5， 138. 5， 136. 4， 129. 3， 129. 3，
128. 4， 125. 5， 125. 5， 86. 4， 81. 1，67. 3， 61. 7， 54. 9， 48. 3， 45. 5， 43. 8， 43. 3， 41. 0，39. 2，
39. 1，38. 8， 37. 8， 36. 8， 34. 3， 32. 8， 31. 9， 31. 0，28. 6， 28. 5， 28. 2， 26. 5， 26. 4， 25. 3， 23. 4，
18. 7， 17. 6， 16. 4。 31P NMR(600MHz， CDC13) S :-6.87。 上述化合物為本發(fā)明的多種甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物，是磷雜環(huán)4位被不同芳香 基團(tuán)取代的環(huán)磷酸酯直接與甘草次酸反應(yīng)的產(chǎn)物。 本發(fā)明人通過藥理學(xué)動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物具有 顯著的緩釋作用，在血液中能夠以穩(wěn)定的速率釋放出原藥甘草次酸，說明具有良好的緩釋 作用。 動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，此類環(huán)磷酸酯衍生物在延長(zhǎng)甘草次酸類化合物的代謝時(shí)間， 維持穩(wěn)定的血藥濃度和組織藥物濃度方面有著廣泛的應(yīng)用前景。
1權(quán)利要求
一種甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)通式為式中R1為氫時(shí)，R2為3-氯苯基、苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-碘苯基或4-甲基苯基；R1為甲基時(shí)，R2為3-氯苯基。F200910256534XC00011.tif
2.權(quán)利要求1所述的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物的制備方法，其特征在于用磷雜環(huán)的4位被不同取代基取代的反式_2- (4-硝基苯氧基)-2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷，在N，N-二異丙基胺基鋰催化下，分別與甘草次酸或甘草次酸甲酯發(fā)生酯交換反應(yīng)，生成磷雜環(huán)4位被不同取代基取代的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開一種甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物及其制備方法。制備時(shí)，用磷雜環(huán)的4位被不同取代基取代的反式-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷，在N，N-二異丙基胺基鋰催化下，分別與甘草次酸或甘草次酸甲酯發(fā)生酯交換反應(yīng)，生成磷雜環(huán)4位被不同取代基取代的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物。本發(fā)明的甘草次酸環(huán)磷酸酯衍生物合成方便，動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明具有顯著的緩釋性能、肝靶向性能、抗病毒和抗腫瘤功效，在延長(zhǎng)甘草次酸的作用時(shí)間，提高藥效，預(yù)防或治療腫瘤和肝部疾病方面有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101747404SQ20091025653
公開日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者孫偉之, 彭維兵, 李國(guó)強(qiáng), 江濤 申請(qǐng)人:中國(guó)海洋大學(xué)