二芳基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]嘧啶雜環(huán)化合物及其制備方法和應用的制作方法

專利名稱：：二芳基-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]嘧啶雜環(huán)化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物
技術(shù)領域：
，具體涉及到雜環(huán)不氫化的含五、六節(jié)環(huán)，有四個氮原子作為環(huán)雜原子的雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
：1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶類化合物是自然界中不存在的化合物，此類化合物基本骨架1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶的合成方法大致可分為兩大類(1)3-氨基-1，2，4-三氮唑類化合物和1，3-二羰基化合物的環(huán)加成(2)3-氨基-l，2，4-三氮唑類化合物與a，e-不飽和羰基化合物的環(huán)加成。但這些方法在合成1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶類化合物時，因產(chǎn)產(chǎn)率較低并且取代位置較難控制等局限性限制了它們的合成。本發(fā)明以天然異黃酮及其衍生物為先導化合物，用微波反應方法合成二芳基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶類化合物，該方法具有以下優(yōu)點1.合成的路線短(一步即可得到目標化合物)，反應時間短，收率高。2.反應條件溫和，易于操作。3.原子利用率高，產(chǎn)品純化后處理工藝簡單。4.反應過程中不使用對環(huán)境有害的催化劑，反應溶劑為常用可回收溶劑。同時，我們在動物實驗中，發(fā)現(xiàn)一些二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶類化合物對心血管的舒張有著顯著作用，可以作為治療血管性疾病和高血壓的藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的在于提供一種二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶類化合物。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種以異黃酮及其衍生物為先導化合物，應用微波反應技術(shù)，高效的制備二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物的方法。本發(fā)明的進一步目的在于提供二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物用于篩選心血管用藥。本發(fā)明所涉及的二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物的化學結(jié)構(gòu)通式為式1，其中，取代基X為取代基&17為烷基、烷氧基、羥基、硝基、氫、鹵素中的任意一種。5R式l取代基X為羥基、氫中的一種，取代基&R7為羥基、QC6的烷基、QC6的烷氧基、硝基、氨基、氫、糖基中的任意一種，上述的鹵素包括氟、氯、溴。當式1中各取代基為下表所示的原子或基團時，化合物1化合物20的化學名稱分別為<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>所用堿性催化劑的量是異黃酮化合物摩爾量的0.7-4倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑(或5-羥基_3-氨基-1，2，4-三氮唑)的量是異黃酮化合物摩爾量的2-5倍，用微波反應器加熱，反應功率為80w-800w，反應10分鐘-60分鐘，得權(quán)利要求1中的一種二芳基_1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物與未反應物的混合物；將反應后混合物倒入為反應液總體積15倍量蒸餾水中，酸度調(diào)至中性，靜置片刻，待沉淀完全，減壓過濾，將該二芳基_1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物分離出來，得到粗品，粗品用柱層析或重結(jié)晶方法使其純化，得到二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物的純品。其反應機理在于堿性條件下，異黃酮的色元酮母體容易開環(huán)，形成1，3-二羰基中間體，3-氨基-l，2，4-三氮唑(或5-羥基-3-氨基-l，2，4-三氮唑)作為親核物質(zhì)與1，3-二酮中間體縮合關(guān)環(huán)形成新的六元環(huán)，即得到本發(fā)明的二芳基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶。本發(fā)明二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物的制備方法中，化學反應所用的溶劑是二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，甲醇、乙醇、乙二醇、正丁醇中的任意一種。本發(fā)明二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物的制備方法中，該反應的優(yōu)選微波功率為240w-400w，化學反應的優(yōu)選時間為10-15分鐘。本發(fā)明的化合物二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物具有較強的舒張血管作用，可以作為治療血管性疾病和高血壓的藥物。發(fā)明人從本發(fā)明的二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物中選取了化合物2，化合物4，化合物6，化合物7，化合物8，化合物12，化合物17和化合物20，由西安交通大學醫(yī)學院藥理學實驗室測試血管舒張活性，試驗方法如下大鼠斷頭處死，迅速取出腸系膜上動脈，浸入冷Krebs液中，顯微鏡下剝離血管周圍組織。將處理好的血管切成lmm長的圓筒段，將其套在匿T的金屬絲上，其中一個連接張力換能器，另一個連微調(diào)裝置(調(diào)節(jié)負荷張力)，通過張力換能器與Powlab系統(tǒng)相連，記錄血管收縮與舒張曲線。將安裝好的動脈環(huán)置入含有Krebs液5mL的37"恒溫浴槽，持續(xù)通入含95%02和5%C02的混合氣體，pH保持7.4。實驗前，動脈環(huán)靜息負荷3mN，每20min換液1次，穩(wěn)定1.5h，使血管恢復活性并適應離體環(huán)境。以K+-Krebs液(含60mmolL—^+)檢驗動脈環(huán)收縮性，兩次收縮幅度相差小于10%者用于實驗。再以以lC-Krebs液收縮血管，穩(wěn)定后分別加入受試藥物50yL，使浴槽內(nèi)在藥物濃度為10—4mol吃，觀察對收縮血管的作用，將血管的舒張作用表示為1(+收縮的百分率。實驗結(jié)果為認為這八種二芳基_1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物對舒張血管作用顯著。本發(fā)明制備的二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物是一類結(jié)構(gòu)近似的化合物，它們都是在l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶環(huán)的5位和6位分別有一個芳基，且6位苯環(huán)的2'位連接一個酚羥基，故本發(fā)明二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶類化合物均應可以作為血管性疾病和高血壓的候選藥物。具體實施例方式下面結(jié)合光譜數(shù)據(jù)和實施例對本發(fā)明進一步詳細說明，但本發(fā)明不限于這些實施例。實施例中所用到的試劑均為化學純，微波反應使用MCR-3微波反應器，化合物結(jié)構(gòu)確定所用的核磁共振儀為BrukerAM-300超導核磁共振儀，TMS作為內(nèi)標；紅外光譜采用Nicolet170SXFT-IR紅外光譜儀測定；熔點采用WRS-113數(shù)字熔點測定儀測定。實施例1(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮和3-氨基-1，2，4-三氮唑，加入10ml二甲基亞砜，再加入甲醇鈉，所用甲醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的0.7倍，3_氨基-1，2，4-三氮唑的量是7-異丙氧基異黃酮摩爾量的3倍，微波功率為160w，加熱反應12min，得到5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后混合物倒入為反應液體積5倍量的蒸餾水中，調(diào)至中性，靜止沉淀，減壓過濾，得到粗品5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶，粗品用柱層析方法純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率62%)。采用本實施例制備的化合物1，經(jīng)測試，其理化性能如下白色粒狀晶體，熔點為228-23(TC;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。^NMR[300MHz，DMS0-d6/TMS，S(ppm)]:1.26(d，J=5.9Hz，6H，C4"_0CH(CH3)2)，4.56(m，1H，C4"-0CH_)，6.39(d，J=8.9Hz，2H，C3",5"_H)，7.03(d，J=8.2Hz，lH，C6"_H)，7.33(m，5H，C2',—6'_H)，8.60(s，lH，C4-H)，8.95(s，1H，C3_H)，9.86(s，1H，C2"_0H);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:21.8，69.4，102.6，106.4，118.7，125.0，127.8，128.3，129.4，131.6，134.4，144.2，154.3，155.5，155.9，156.9，160.2.IRvKBrmaxcm—1:3083，2982，2679，2586，1610，1504，1440，1381，1292，1264，1180，1115，989，921，846，791，757，703，652，573，506，461。(2)化合物2-20的制備在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7_二甲氧基異黃酮，5_甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基_6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例1中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率73%)，化合物3(產(chǎn)率68%)，化合物4(產(chǎn)率71%)，化合物5(產(chǎn)率46%)，化合物6(產(chǎn)率76%)，化合物7(產(chǎn)率48%)，化合物8(產(chǎn)率75%)，化合物9(產(chǎn)率78%)，化合物10(產(chǎn)率80%)，化合物11(產(chǎn)率52%)，化合物12(產(chǎn)66%)，化合物13(產(chǎn)率67%)，9化合物14(產(chǎn)率71%)，化合物15(產(chǎn)率63%)和化合物16(產(chǎn)率68%)，化合物17(產(chǎn)率71%)，化合物18(產(chǎn)率43%)，化合物19(產(chǎn)率78%)，化合物20(產(chǎn)率57%)。采用本實施例制備的化合物2，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為248-249°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:3.51(s，3H，C4'_OCH3)，3.74(s，6H，C4",5"-OCH3)，6.08(s，1H，C5"-H)，6.14(s，1H，C3"_H)，6.92(d，J=8.4Hz，2H，C3',5'_H)，7.26(d，J=8.4Hz，2H，C2',6'-H)，8.56(s，1H，C4_H)，8.91(s，1H，C3_H)，9.83(s，1H，C2"_OH);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:55.1，55.2，55.7，90.1，93.7，99.1，113.8，125.6，126.6，129.9，141.7，154.1，155.3，155.7，156.8，158.8，159.0，162.7;IRvKBrmaxcm—1:3314,2977，1684，1610，1519，1423，1386，1235，1113，993，837，796，699。采用本實施例制備的化合物3，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為201_203°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:3.74(s，6H，C4',4"_OCH3)，6.42(s，1H，C5"-H)，6.45(s，1H，C3")，6.91(d，J=8.2Hz，2H，C3',5')，7.07(d，J=8.2Hz，lH，C6,,)，7.25(d，J=8.2Hz，2H，C2',6')，8.58(s，1H，C4_H)，8.93(s，1H，C3_H)，9.93(s，1H，C2"_OH);13CNMR[75MHz，DMS0-d6/TMS，S(ppm)]:55.1，101.2，105.1，109.7，113.9，124.4，126.4，130.6，131.5，143.9，154.2，155.3，156.1，156.8，158.9，161.9;IRvKBrmaxcm—1:3247，2937，1614，1504，1438，1364，1292，1249，1201，1117，1026，940，881，834，790，744，666。采用本實施例制備的化合物4，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為243_245°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。4畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:1.73(s，3H，C6"_CH3)，3.72(s，3H，C4"-OCH3)，6.32(s，2H，C3",5"_H)，7.36(s，5H，C2'—6'_H)，8.62(s，1H，C4_H)，9.00(s，1H，C3_H)，9.87(s，lH，C2"-OH);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:19.1，54.9，98.7，106.4，109.6，125.3，128.1，128.4，128.8，134.2，138.2，143.7，154.3，155.7，155.9，156.6，161.4;IRvKBrmaxcm—1:2924，2852，1854，1609，1495，1436，1332，1280，1190，1155，1125，1060，980，924，868，823，791，753，701，663，577，548，494。采用本實施例制備的化合物5，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為247.8-248.5°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力NMR[300MHz，DMS0-d6/TMS，S(ppm)]:3.74(s，3H，C4"_OCH3)，6.41(s，1H，C3"_H)，6.45(s，1H，C5"-H)，6.71(d，J=8.4Hz，2H，C3',5'_H)，7.04(d，J=8.4Hz，1H，C6"_H)，7.12(d，J=8.4Hz，2H，C2',6'-H)，8.56(s，1H，C4_H)，8.90(s，1H，C3_H)，9.60(s，1H，C2"_OH)，9.89(s，1H，C4'-OH);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:55.6，101.7，105.6，110.3，115.8，125.16，125.21，131.0，132.0，144.2，154.6，155.7，156.6，157.3，157.6，162.3;IRvKBrmaxcm—1:3134，1613，1499，1438，1269，1234，1172，1116，1030，966，838，739，660，563。采用本實施例制備的化合物6，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粉狀固體，熔點為171_172°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力NMR[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:0.87(t，J=6.9Hz，3H，C4"_OCH(CH3)(CH2CH3))，1.19(d，J=5.3Hz，3H，C4"_OCH(CH3)(CH2CH3))，1.56(m，2H，C4"_OCH(CH3)(CH2CH3))，3.70(s，3H，C4'_0CH3)，4.28(m，1H，C4"_OCH(CH3)(CH2CH3))，6.35(s，1H，C5"_H)，6.38(s，lH，C3"-H)，6.86(d，J=7.5Hz，2H，C3',5'_H)，6.99(d，J=7.9Hz，lH，C6"_H)，7.20(d，J=7.5Hz，2H，C2',6'_H)，8.53(s，1H，C4_H)，8.87(s，1H，C3_H)，9.81(s，1H，C2"_0H);13CNMR[75MHz，DMS0-d6/TMS，S(ppm)]:10.0，19.5，29.0，55.6，74.8，103.1，107.0，109.8，114.4，124.9，126.9，131.1，132.0，144.4，154.7，155.8，156.6，157.3，159.4，161.0;IRvKBrmaxcm—1:2968，1611，1495，1433，1375，1253，1181，1114，1028，996，903，833，793，735，655,569。采用本實例制備的化合物7，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為262_264°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力NMR[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:1.02(d，J=6.7Hz，12H，_CH(CH3)2)，3.20(m，2H，CH(CH3)2)，3.71(s，3H，C4"_OCH3)，6.40-6.49(m，2H，C3",5"_H)，6.94-7.01(m，3H，C2',6',6"-H)，8.21(s，lH，C4-H)，8.54(s，1H，C3_H)，9.00(s，1H，C4'-OH)9.92(s，1H，C2"_OH);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:23.2，26.4，55.6，101.8，105.6，110.8，124.8，125.5，125.6，131.6，135.5，144.0，151.0，154.5，155.7，156.5，157.4，162.3;IRvKBrmaxcm—1:3479,2958，1817，1735，1621，1594，1502，1465，1422，1384，1323，1262，1207，1098，1032，957，909，876，838，797，763，663，630，557。采用本實施例制備的化合物8，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為200_202°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。'HNMR[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:1.08(d，J=5.7Hz，12H，_CH(CH3)2)，3.18(m，2H，CH(CH3)2)，3.65(s，3H，C4'_0CH3)，3.73(s，3H，C4"_0CH3)，6.46-6.51(m，2H，C3",5"-H)，7.01-7.12(m，3H，C2',6',6"_H)，8.57(s，1H，C4_H)，9.04(s，1H，C3_H)，9.98(s，1H，C2"-0H);13CNMR[75MHz,DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:24.1，26.3，55.7，62.4，101.8，105.7，110.5，125.0，125.8，130.3，131.7，141.5，144.5，154.3，154.7，155.9，156.4，157.4，162.5;IRvKBrmaxcm—1:3115，2960，1808，1596，1501，1465，1422，1374，1319，1264，1207，1173，1099，1068，1008，956，909，878，837，794，712，664，635，559，464。采用本實施例制備的化合物9，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為247_249°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:1.32(d，J=4.4Hz，6H，OCH(CH3)2)，4.58(m，1H，C4"-0CH_)，6.59(s，1H，C5"_H)，7.36(s，5H，C2'—6'_H)，7.45(s，1H，C6"_H)，8.62(s，1H，C4-H)，8.96(s，1H，C3-H)，10.12(s，1H，C2"-OH);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:22.0，22.3，71.8，101.1，102.9，110.9，125.3，128.5，128.9，129.8，134.6，134.7，143.1，154.8，156.0，156.4，156.5，156.8;IRvKBrmaxcm—1:3051，2975，2596，1607，1488，1444，1405，1316，1267，1212，1131，1102，1027，949，918，878，838，794，760，700，654，599，568，456。采用本實施例制備的化合物10，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為199-201°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:3.71(s，3H，C4'_OCH3)，5.06(s，2H，C4"-OCH2(C6H5))，6.50(s，2H，C3",5"_H)，6.88(d，J=7.7Hz，2H，C3',5'_H)，7.04(d，J=8.4Hz，1H，C6"-H)，7.22(d，J=7.7Hz，2H，C2',6'_H)，7.37—7.43(m，5H，OCH2(C6H5))，8.55(s，1H，C4-H)，8.90(s，1H，C3-H)，9.91(s，1H，C2"_OH);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:55.6，69.7，102.6，106.4，110.4，114.4，124.9，126.9，128.2，128.4，128.9，131.1，132.1，137.3，144.3，154.7，155.8，156.6，157.3，159.4，161.5;IRvKBrmaxcm—1:3028，2926，2835,2630，1612，1501，1432，1392，1260，1217，1183，1102，1027，979，905，875，834，792，739，693，657，633，591，559，524，465。采用本實施例制備的化合物11，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為271_273°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:3.84(s，3H，C4'_0CH3)，3.85(s，3H，C4"-0CH3)，6.59(s，1H，C6"_H)，7.12(d，J=8.5Hz，1H，C5'_H)，7.07(d，J=8.5Hz，1H，C6'_H，)，7.56(s，1H，C2'-H)，7.59(s，1H，C3"_H)，8.61(s，1H，C4_H)，8.96(s，1H，C3_0H)，10.26(s，1H，C2"-0H);13C畫R[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:56.6，56.8，99.8，101.0，110.9，113.0，123.9，128.2，130.5，131.0，134.0，134.5，142.9，154.8，155.6，156.1，156.5，156.7，158.1;IRvKBrmaxcm—1:3145，3009，2942，1604，1545，1492，1449，1398，1344，1312，1263，1210，1132，1048，1007，884，825，669，603，552，457。采用本實施例制備的化合物12，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粉狀固體，熔點為173_174°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:3.49(s，3H，C4'_0CH3)，3.80(s，6H，C4",6"-0CH3)，6.14(s，1H，C5"-H)，6.19(s，1H，C3"_H)，6.97(d，J=8.4Hz，2H，C3',5'_H)，7.31(d，J=8.4Hz，2H，C2',6'-H)，8.60(s，1H，C4_H)，8.96(s，1H，C3_0H)，9.83(s，1H，C2"_0H);13CNMR[75MHz，DMS0-d6/TMS，S(ppm)]:55.58，55.64，56.2，90.5，94.2，99.6，114.3，126.1，127.1，130.4，142.2，154.6，155.8，156.2，157.3，159.3，159.5.163.2;IRvKBrmaxcm—1:2940,2839，1612，1502，1461，1424，1359，1252，1209，1162，1106，1030，935，879，829，740，660,606,564。采用本實施例制備的化合物13，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為202_203°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:3.79(s，6H，C4',4"_OCH3)，6.47(s，1H，C5"-H)，6.50(s，1H，C3"-H)，6.96(d，J=8.3Hz，2H，C3',5'_H)，7.ll(d，J=8.2Hz，1H，C6"_H)，7.29(d，J=8.3Hz，2H，C2',6'-H)，8.62(s，1H，C4_H)，8.97(s，1H，C3_0H)，9.97(s，1H，C2"_0H);13CNMR[75MHz，DMS0-d6/TMS，S(ppm)]:55.1，101.2，105.1，109.7，113.9，124.4，126.4，130.6，131.5，143.9，154.2，155.3，156.1，156.8，158.9，161.9;IRvKBrmaxcm—1:3067，2956,2837,2726，1613，1500，1438，1370，1293，1251，1207，1174，1117，1031，969，874，835，796，734，656，602，566，465。采用本實施例制備的化合物14，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為244_246°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。4畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:1.21(s，3H，C6"_CH3)，3.73(s，3H，C4"-OCH3)，6.33(s，2H，C3",5"-H)，7.37(m，5H，C2'—6'-H)，8.63(s，1H，C4_H)，9.01(s，1H，C3_OH)，9.87(s，lH，C2"-OH);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:19.6，55.4，99.2，106.9，110.1，125.8，128.6，128.9，129.3，134.7，138.7，144.2，154.8，156.2，156.4，157.1，161.9;IRvKBrmaxcm—1:3098，2935，2847，2691，2626，1965，1901，1854，1731，1612，1512，1439，1334，1280，1202，1156，1064，980，953，926，869，826，792，756，703，666，580，552.12采用本實施例制備的化合物15，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為239-241°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:3.73(s，3H，C4"_0CH3)，6.41(s，1H，C5"-H)，6.45(s，1H，C3"-H)，7.07(d，J=7.9Hz，lH，C6"_H)，7.34(s，5H，C2'—6'_H)，8.61(s，1H，C4-H)，8.96(s，1H，C3-0H)，9.95(s，1H，C2"-0H);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:55.6，101.6，105.6，109.9，125.1，128.3，128.9，129.9，132.1，134.9，144.8，154.8，156.0，156.5，157.3，162.4;IRvKBrmaxcm—1:2961，2732，2594，1613，1500，1435，1370，1318，1267，1211，1098，970，913，838，795，705，653，567，466。采用本實施例制備的化合物16，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為250_252°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:1.33(s，6H，OCH(CH3)2)，4.59(m，1H，C4"-OCH_)，6.60(d，J=10.2Hz，lH，C5"_H)，7.38(m，5H，C2'—6'，_H)，7.48(s，1H，C6"_H)，8.66(s，lH，C4-H)，9.OO(s，1H，C3_OH)，10.19(s，1H，C2"_OH);13C畫R[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:22.0，22.3，71.8，101.1，102.9，110.9，125.3，128.5，128.9，129.8，134.6，134.7，143.1，154.8，156.0，156.4，156.5，156.8;IRvKBrmaxcm—1:3050，2976，2757，2601，1726，1607，1488，1445，1405，1316，1268，1213，1133，1103，1029，950，919，874，839，796，761，702，656，601，571，464。采用本實施例制備的化合物17，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為201_203°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力NMR[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:1.04(d，J=5.2Hz，12H，_CH(CH3)2)，3.18(m，2H，-CH(CH3)2)，3.64(s，3H，C4'_0CH3)，3.73(s，3H，C4"_0CH3)，6.46-6.51(m，2H，C3",5"-H)，7.00-7.11(m，3H，C2',6',6"_H)，8.57(s，lH，C4_H)，9.03(s，lH，C3_OH)，9.97(s，lH，C2"-OH);13C畫R[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:24.1，24.1，26.3，55.7，62.4，101.8，105.7，110.4，125.0，125.8，130.3，131.7，141.5，144.5，154.3，154.6，155.9，156.4，157.4，162.5;IRvKBrmaxcm—1:3109，2960，1807，1737，1620，1596，1502，1466，1422，1374，1320，1264，1207，1173，1099，1068，1008，956，909，879，836，795，712，664，635，558，463。采用本實施例制備的化合物18，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粉狀固體，熔點為179-180°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。'HNMR[300MHz，DMS0-d6/TMS，S(ppm)]:3.74(s，3H，C4"_OCH3)，6.42(s，1H，C5"_H)，6.46(s，1H，C3"-H)，6.72(d，J=8.3Hz，2H，C2',6'_H)，7.04(d，J=8.3Hz，1H，C6"_H)，7.12(d，J=8.3Hz，2H，C3',5'-H)，8.56(s，1H，C4_H)，8.90(s，1H，C3_0H)，9.61(s，1H，C2"_0H)，9.90(s，lH，C4'-OH);13C畫R[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:55.6，101.7，105.6，110.3，115.8，125.22，125.17，131.0，132.0，144.2，154.5，155.7，156.6，157.3，157.6，162.3;IRvKBrmaxcm—1:3178，1701，1613，1497，1435，1369，1268，1210，1171，1114，1033,966,877，836，794，737，658，563，465。采用本實施例制備的化合物19，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為202_204°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力畫R[300MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:3.74(s，3H，C4'_OCH3)，5.08(s，2H，C4"-0CH2(C6H5))，6.54(s，2H，C3",5"_H)，6.91(d，J=6.8Hz，2H，C3',5'_H)，7.08(d，J=7.2Hz，1H，C6"-H)，7.26(d，J=6.8Hz，2H，C2',6'_H)，7.41—7.44(m，5H，C4"_0CH2(C6H5))，8.58(s，1H，C4-H)，8.93(s，1H，C3-0H)，9.98(s，1H，C2"-0H);13CNMR[75MHz，DMS0_d6/TMS，S(ppm)]:55.6，69.7，102.6，106.4，110.4，114.4，124.9，126.9，128.2，128.4，128.9，131.1，132.1，137.2，144.3，154.6，155.9，156.6，157.3，159.4，161.4;IRvKBrmaxcm—1:3059，2930，1613，1497，1431，1369，1289，1254，1178，1113，1021，909，837，793，738，698，651，573。采用本實施例制備的化合物20，經(jīng)測試，其理化性能如下淺黃色粒狀晶體，熔點為248-250°C;易溶于乙醇，甲醇等有機溶劑。力NMR[300MHz，CDC13/TMS，S(ppm)]:1.25(d，J=5.7Hz，6H，0CH(CH3)2)，4.48(m，1H，C4"-0CH_)，6.25(d，J=8.6Hz，lH，C5"_H)，6.65(s，1H，C3"_H)，6.76(d，J=8.7Hz，1H，C6"-H)，7.20-7.26(m，5H，C2'—6'_H)，8.33(s，1H，C4_H)，8.44(s，1H，C3_0H)，8.80(s，1H，C2"-0H);13CNMR[75MHz，CDC13/TMS，S(ppm)]:21.4，69.7，105.2，108.8，121.2，124.9，127.7，128.4，129.3，132.6，133.9，144.7，154.3，155.5，156.4，156.9，161.5;IRvKBrmaxcm—1:3048，2977，2931，2712，2593，2286，1610，1500，1438，1381，1293，1266，1185，1116，991，922，847，793，758，705，654，576，509，461。實施例2(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮10倍重量的甲醇，再加入甲醇鈉，3-氨基-1，2，4_三氮唑，所用甲醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的2倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑的量是異黃酮化合物摩爾量的3倍，用320w功率加熱，反應20min，得到5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積3倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，減壓過濾，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用體積比為99%丙酮水溶液重結(jié)晶純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率72%)。(2)化合物2化合物20的制備在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7_二甲氧基異黃酮，5_甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基-6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例2中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例2中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率61%)，化合物3(產(chǎn)率56%)，化合物4(產(chǎn)率62%)，化合物5(產(chǎn)率31%)，化合物6(產(chǎn)率63%)，化合物7(產(chǎn)率33%)，化合物8(產(chǎn)率61%)，化合物9(產(chǎn)率62%)，化合物10(產(chǎn)率67%)，化合物11(產(chǎn)率41%)，化合物12(產(chǎn)53%)，化合物13(產(chǎn)率56%)，化合物14(產(chǎn)率59%)，化合物15(產(chǎn)率56%)和化合物16(產(chǎn)率54%)，化合物17(產(chǎn)率62%)，化合物18(產(chǎn)率30%)，化合物19(產(chǎn)率63%)，化合物20(產(chǎn)率51%)。實施例314(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的乙醇，再加入甲醇鈉，3-氨基-1，2，4_三氮唑，所用甲醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的2倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑的量是異黃酮化合物摩爾量的5倍，用480w功率加熱，反應20min，得到5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積3倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，減壓過濾，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用甲醇重結(jié)晶使其純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率61%)。(2)化合物2化合物20的制備在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基-6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例3中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例3中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率56%)，化合物3(產(chǎn)率52%)，化合物4(產(chǎn)率54%)，化合物5(產(chǎn)率23%)，化合物6(產(chǎn)率57%)，化合物7(產(chǎn)率26%)，化合物8(產(chǎn)率55%)，化合物9(產(chǎn)率57%)，化合物10(產(chǎn)率62%)，化合物11(產(chǎn)率34%)，化合物12(產(chǎn)47%)，化合物13(產(chǎn)率53%)，化合物14(產(chǎn)率51%)，化合物15(產(chǎn)率50%)和化合物16(產(chǎn)率47%)，化合物17(產(chǎn)率55%)，化合物18(產(chǎn)率24%)，化合物19(產(chǎn)率53%)，化合物20(產(chǎn)率43%)。實施例4(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的乙二醇，再加入甲醇鈉，3-氨基-1，2，4_三氮唑，所用甲醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的2倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑的量是異黃酮化合物摩爾量的5倍，用640功率加熱，反應15min，得到5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積4倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，減壓過濾，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用乙醇重結(jié)晶使其純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率75%)。(2)化合物2化合物20的制備在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基-6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例4中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例4中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率61%)，化合物3(產(chǎn)率56%)，化合物4(產(chǎn)率62%)，化合物5(產(chǎn)率31%)，化合物6(產(chǎn)率63%)，化合物7(產(chǎn)率33%)，化合物8(產(chǎn)率61%)，化合物9(產(chǎn)率62%)，化合物10(產(chǎn)率67%)，化合物11(產(chǎn)率41%)，化合物12(產(chǎn)53%)，化合物13(產(chǎn)率56%)，化合物14(產(chǎn)率59%)，化合物15(產(chǎn)率56%)和化合物16(產(chǎn)率54%)，化合物17(產(chǎn)率62%)，化合物18(產(chǎn)率30%)，化合物19(產(chǎn)率63%)，化合物20(產(chǎn)率43%)。實施例5(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮5倍重量的甲醇，再加入乙醇鈉，3-氨基-1，2，4-三氮唑，所用乙醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的2倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑的量是異黃酮化合物摩爾量的3倍，用560w功率加熱，反應30min，得到5-苯基-6-(2-羥基+異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積4倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，減壓過濾，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用丙酮重結(jié)晶使其純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率70%)。(2)化合物2化合物20的制備方法如下在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基-6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例5中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例5中化合物1的制備相同，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例5中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率58%)，化合物3(產(chǎn)率52%)，化合物4(產(chǎn)率61%)，化合物5(產(chǎn)率27%)，化合物6(產(chǎn)率61%)，化合物7(產(chǎn)率32%)，化合物8(產(chǎn)率56%)，化合物9(產(chǎn)率60%)，化合物10(產(chǎn)率65%)，化合物11(產(chǎn)率37%)，化合物12(產(chǎn)49%)，化合物13(產(chǎn)率53%)，化合物14(產(chǎn)率55%)，化合物15(產(chǎn)率51%)和化合物16(產(chǎn)率52%)，化合物17(產(chǎn)率59%)，化合物18(產(chǎn)率27%)，化合物19(產(chǎn)率58%)，化合物20(產(chǎn)率41%)。實施例6(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的正丁醇，再加入乙醇鈉，3-氨基-l，2，4-三氮唑，所用乙醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的2倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑的量是異黃酮化合物摩爾量的5倍，用240w功率加熱，反應30min，得到5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積5倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，減壓過濾，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用體積比為70%乙醇水溶液重結(jié)晶使其純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率71%)。(2)化合物2化合物20的制備在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基-6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例6中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例6中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率58%)，化合物3(產(chǎn)率52%)，化合物4(產(chǎn)率59%)，化合物5(產(chǎn)率27%)，化合物6(產(chǎn)率63%)，化合物7(產(chǎn)率32%)，化合物8(產(chǎn)率56%)，化合物9(產(chǎn)率61%)，化合物10(產(chǎn)率62%)，化合物11(產(chǎn)率37%)，化合物12(產(chǎn)51%)，化合物13(產(chǎn)率53%)，化合物14(產(chǎn)率57%)，化合物15(產(chǎn)率51%)和化合物16(產(chǎn)率51%)，化合物17(產(chǎn)率59%)，化合物18(產(chǎn)率24%)，化合物19(產(chǎn)率58%)，化合物20(產(chǎn)率45%)。實施例7(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的二甲基甲酰胺，再加入乙醇鈉，3-氨基-l，2，4-三氮唑，所用乙醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的1倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑的量是異黃酮化合物摩爾量的1倍，用80w功率加熱，反應60min，得到5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積3倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用體積比為乙酸乙酯石油醚=7:2的溶劑重結(jié)晶使其純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率60%)。(2)化合物2化合物20的制備在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基-6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例7中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例7中化合物1的制備相同，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例1中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率56%)，化合物3(產(chǎn)率55%)，化合物4(產(chǎn)率53%)，化合物5(產(chǎn)率27%)，化合物6(產(chǎn)率56%)，化合物7(產(chǎn)率31%)，化合物8(產(chǎn)率58%)，化合物9(產(chǎn)率60%)，化合物10(產(chǎn)率61%)，化合物11(產(chǎn)率32%)，化合物12(產(chǎn)51%)，化合物13(產(chǎn)率52%)，化合物14(產(chǎn)率55%)，化合物15(產(chǎn)率52%)和化合物16(產(chǎn)率46%)，化合物17(產(chǎn)率51%)，化合物18(產(chǎn)率28%)，化合物19(產(chǎn)率52%)，化合物20(產(chǎn)率43%)。實施例817(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮20倍重量的乙醇，再加入3mo1/1氫氧化鈉，3-氨基-1，2，4-三氮唑，所用氫氧化鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的1倍，3-氨基_1，2，4-三氮唑的的量是異黃酮化合物摩爾量的3倍，用800w功率加熱，反應10min，得到5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積4倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，減壓過濾，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用70X丙酮水溶液(V:V)重結(jié)晶使其純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率57%)。(2)化合物2化合物20的制備在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基-6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例8中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例8中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率55%)，化合物3(產(chǎn)率53%)，化合物4(產(chǎn)率52%)，化合物5(產(chǎn)率24%)，化合物6(產(chǎn)率56%)，化合物7(產(chǎn)率23%)，化合物8(產(chǎn)率57%)，化合物9(產(chǎn)率52%)，化合物10(產(chǎn)率63%)，化合物11(產(chǎn)率35%)，化合物12(產(chǎn)49%)，化合物13(產(chǎn)率51%)，化合物14(產(chǎn)率53%)，化合物15(產(chǎn)率52%)和化合物16(產(chǎn)率45%)，化合物17(產(chǎn)率52%)，化合物18(產(chǎn)率24%)，化合物19(產(chǎn)率52%)，化合物20(產(chǎn)率45%)。實施例9(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮15倍重量的乙醇，再加入乙醇鈉，3-氨基-l，2，4-三氮唑，所用乙醇鈉的量是異黃酮化合物摩爾量的3倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑的量是異黃酮化合物摩爾量的2倍，用80w加熱，反應60min，得到5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積2倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，減壓過濾，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用體積比為99%甲醇水溶液重結(jié)晶方法使其純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率71%。(2)化合物2化合物20的制備在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基-6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例9中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其18投料比，反應條件及工藝流程與實施例9中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率52%)，化合物3(產(chǎn)率46%)，化合物4(產(chǎn)率58%)，化合物5(產(chǎn)率24%)，化合物6(產(chǎn)率56%)，化合物7(產(chǎn)率27%)，化合物8(產(chǎn)率52%)，化合物9(產(chǎn)率56%)，化合物10(產(chǎn)率60%)，化合物11(產(chǎn)率33%)，化合物12(產(chǎn)42%)，化合物13(產(chǎn)率51%)，化合物14(產(chǎn)率54%)，化合物15(產(chǎn)率46%)和化合物16(產(chǎn)率48%)，化合物17(產(chǎn)率53%)，化合物18(產(chǎn)率27%)，化合物19(產(chǎn)率56%)，化合物20(產(chǎn)率35%)。實施例10(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮15倍重量的甲醇，再加入3mo1/1氫氧化鉀，3-氨基-1，2，4-三氮唑，所用氫氧化鉀的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑的量是異黃酮化合物摩爾量的4倍，用240w功率加熱，反應30min，5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積2倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，減壓過濾，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用體積比為70%甲醇水溶液重結(jié)晶使其純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率61%)。實施例11(1)化合物15-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3_a]嘧啶的制備在本實施例中，先在反應釜中加入7-異丙氧基異黃酮，攪拌下加入7-異丙氧基異黃酮15倍重量的乙二醇，再加入3mo1/1的氫氧化鈉，3-氨基-1，2，4-三氮唑，所用氫氧化鉀的量是異黃酮化合物摩爾量的2倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑的量是異黃酮化合物摩爾量的1倍，用320w加熱，反應30min，得到5-苯基-6-(2-羥基+異丙氧基苯基)-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶與未反應物的混合物；將反應后的混合物加入到為反應液總體積1倍量的蒸餾水中，調(diào)制中性，靜置沉淀，減壓過濾，將該5-苯基-6-(2-羥基-4-異丙氧基苯基)-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶分離出來，得到粗品，粗品用體積比為99%乙醇水溶液重結(jié)晶使其純化，得到化合物1的純品(產(chǎn)率53%)。(2)化合物2化合物20的制備在本實施例中，以4'，5，7-三甲氧基異黃酮，4'，7-二甲氧基異黃酮，5-甲基-7-甲氧基異黃酮，4'-羥基-7-甲氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-芐氧基異黃酮，4'-甲氧基-7-仲丁基異黃酮，7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'-羥基_7-甲氧基異黃酮，3'，5'-二異丙基_4'，7-二甲氧基異黃酮，7-異丙氧基-8-溴異黃酮，4'，7_二甲氧基-6，3'-二溴異黃酮分別代替實施例11中化合物1的制備中的7-異丙氧基異黃酮，其投料比，反應條件及工藝流程與實施例11中化合物1的制備相同，可分別得到化合物2(產(chǎn)率51%)，化合物3(產(chǎn)率48%)，化合物4(產(chǎn)率48%)，化合物5(產(chǎn)率21%)，化合物6(產(chǎn)率53%)，化合物7(產(chǎn)率20%)，化合物8(產(chǎn)率54%)，化合物9(產(chǎn)率48%)，化合物10(產(chǎn)率59%)，化合物11(產(chǎn)率31%)，化合物12(產(chǎn)43%)，化合物13(產(chǎn)率47%)，化合物14(產(chǎn)率49%)，化合物15(產(chǎn)率48%)和化合物16(產(chǎn)率43%)，化合物17(產(chǎn)率51%)，化合物18(產(chǎn)率24%)，化合物19(產(chǎn)率46%)，化合物20(產(chǎn)率42%)。20權(quán)利要求一種二芳基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物，其特征在于具有如下述通式式(1)式中，取代基R1～R7為烷基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、氫、鹵素中的任意一種。F2009102195107C00011.tif2.按照權(quán)利要求l所述的二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物，其特征在于所說的取代基&R7為羥基、QC6的烷基、QC6的烷氧基、硝基、氨基、氫、糖基中的任意一種；所說的鹵素包括氟、氯、溴。3.按照權(quán)利要求l所述的二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物，當通式(1)中各取代基為下表所示的原子或基團時，化合物1-20具體物質(zhì)化學名稱如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>4.在反應釜中加入一種異黃酮化合物，加入5-20倍的溶劑，再加入堿性催化劑和3-氨基-1，2，4-三氮唑(或5-羥基-3-氨基-1，2，4-三氮唑)，所用堿性催化劑的量是異黃酮化合物摩爾量的0.7-4倍，3-氨基-1，2，4-三氮唑(或5-羥基-3-氨基-1，2，4-三氮唑)的量是異黃酮化合物摩爾量的2-5倍，用微波反應器加熱，微波反應器的功率從80w-800w，反應10分鐘-60分鐘，得權(quán)利要求1中的一種二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物與未反應物的混合物，將未反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>物與二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物的混合物倒入為反應液總體積15倍量的蒸餾水中，酸度調(diào)至中性，靜置片刻，待沉淀完全，減壓過濾，將該二芳基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物分離出來，得到粗品，粗品用柱層析或重結(jié)晶方法使其純化，得到二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶化合物的純品。5.按照權(quán)利要求4所述得權(quán)利要求1中二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶的制備方法，其特征在于所說的反應溶劑是二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、正丁醇中的任意一種；堿性催化劑是3mo1/1的氫氧化鈉、氫氧化鉀水溶液、固體乙醇鈉和甲醇鈉中的任意一種；重結(jié)晶使用的溶劑是甲醇或99%_70%甲醇水溶液(V:V)、乙醇或99%-70%乙醇水溶液(V:V)、丙酮或99X-70%丙酮水溶液(V:V)、乙酸乙酯、石油醚中的任意一種。6.權(quán)利要求l二芳基-l，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶作為可以作為治療血管性疾病和高血壓的藥物。全文摘要本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物
技術(shù)領域：
，具體涉及到雜環(huán)不氫化的含五、六節(jié)環(huán)，有四個氮原子作為環(huán)雜原子，且其它苯環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。本發(fā)明提供了一類符合通式1的二芳基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]嘧啶類化合物，其工藝包括在溶劑中加入反應物異黃酮，再加入堿性催化劑和3-氨基-1，2，4-三氮唑(或5-羥基3-氨基-1，2，4-三氮唑)，反應物與3-氨基-1，2，4-三氮唑(或5-羥基3-氨基-1，2，4-三氮唑)進行化學反應，得到本發(fā)明化合物與未反應物的混合物，用柱層析或重結(jié)晶方法使其純化，得到本發(fā)明的化合物純品。又可以作為治療血管性疾病和高血壓的藥物。式(1)文檔編號A61P9/12GK101735221SQ200910219510公開日2010年6月16日申請日期2009年12月16日優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日發(fā)明者劉謙光,張尊聽,祝木林,薛東,謝娟申請人:陜西師范大學