具有CB₁-拮抗活性的1，3，5-三取代的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物的制作方法

專利名稱：：具有CB₁-拮抗活性的1，3，5-三取代的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為CBi拮抗劑的1，3，5-三取代的4，5_二氫_1H_吡唑衍生物，制備這些化合物的方法以及適用于合成所述吡唑衍生物的新型中間體。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物在生產(chǎn)給出有益效果的藥物中的應(yīng)用。有益效果公開于本文中或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員從本說明書和本領(lǐng)域一般知識顯而易見的。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防疾病或病況的藥物中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明涉及治療本文公開的或者本領(lǐng)域技術(shù)人員從本說明書和本領(lǐng)域一般知識顯而易見的疾病或病況的新用途。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本文公開的特定化合物被用來生產(chǎn)這樣的藥物，即，適用于治療涉及大麻素(cannabinoid)受體的障礙，或者可通過控制這些受體來治療的障礙。
背景技術(shù)：
：在W08805046中，已將N_芳基-4，5_二氫_1H_吡唑_3_甲酰胺衍生物描述為殺蟲劑，但沒有描述為大麻素受體拮抗劑。3，4-二芳基-4，5-二氫吡唑-1-甲脒衍生物被稱為CBi受體拮抗劑(參見W00170700、W00276949,W00326647和WO026648)。然而，本發(fā)明中描述的所述4，5_二氫吡唑衍生物具有顯著不同的1，3，5_取代方式，所以必須通過完全不同的合成途徑制備。現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)了，大麻素_CBi受體的有效的和選擇性的拮抗作用或逆興奮作用存在于式(I)的新型1，3，5-三取代的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、其互變異構(gòu)體及其鹽中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中和R2獨(dú)立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，這些基可被1，2或3個可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y選自下組基支化或線形烷基或烷氧基，苯基，羥基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者隊(duì)和/或R2表示萘基，-X表示亞組⑴或(ii)之一，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>⑴(ii)0其中-R3表示氫原子或者支化或線形Ci_3烷基，-R4表示支化或線形(V8烷基或c3_8-環(huán)烷基-cv2-烷基，支化或線形(V8烷氧基，C3_8環(huán)烷基，C5_1Q雙環(huán)烷基，C6_1Q三環(huán)烷基，這些基可包含一個或多個選自組(0，N,S)的雜原子，而且這些基可被一個羥基，1-3個甲基，一個乙基或1-3個氟原子取代，或者R4表示苯基，苯氧基，芐基，苯乙基或苯丙基，在它們的苯基環(huán)上任選被1-3個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中R5和R6-與它們連接的氮原子一起_形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或兩個選自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜環(huán)基可被支化或線形Ci_3烷基，苯基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，或者R3和R4_與它們連接的氮原子一起_形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或兩個選自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜環(huán)基可被支化或線形Ci_3烷基，苯基，氨基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，-R7表示芐基，苯基，噻吩基或吡啶基，這些基在它們的芳環(huán)上可被1，2，3或4個取代基Y取代，其中Y具有前述含義，它們可相同或不同，或者R7表示(V8支化或線形烷基，C3_8鏈烯基，C3_1(1環(huán)烷基，C5_1(1雙環(huán)烷基，C6_10三環(huán)烷基或C5_8環(huán)烯基，或者R7表示萘基，或者R7表示氨基，或者R7表示(V8二烷基氨基，(V8單烷基氨基或具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含1或2個氮原子，而且該雜環(huán)基可包含1個選自組(0，S)的雜原子，并且該雜環(huán)基可被支化或線形烷基，苯基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，-R8表示氫原子或者支化或線形(V3烷基，-R9表示氫原子或者支化或線形Ci_8烷基，C3_8環(huán)烷基或C2_1(l雜烷基，這些基可被酮基，三氟甲基或氟原子取代，或者r9表示氨基，羥基，苯氧基或芐氧基，或者R9表示支化或線形Ci_8烷氧基，它可被羥基，三氟甲基或氟原子取代，或者R9表示苯基，芐基，吡啶基，噻吩基，吡啶基甲基或苯乙基，其中所述芳環(huán)可被取代基Y中的1，2或3個取代，其中Y具有前述含義，或者R9表示基NR1(1Rn，但須R8表示氫原子或甲基，而且其中R1(1和Rn相同或不同并且表示cv4烷基或C2_4三氟烷基，或者R1(l和Rn_與它們連接的氮原子一起-形成一個具有48個環(huán)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分包含一個或兩個選自組(0，N,S)的原子，該飽和或不飽和的雜環(huán)部分可被烷基取代，或者&和19-與它們連接的氮原子一起-形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分包含一個或兩個選自組(0，N,S)的原子或酮基或-so2-基，該部分可被(V2烷基，羥基，苯基，甲氨基，二甲氨基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或六氫-1H-氮雜$基取代。式(I)的化合物中存在至少一個手性中心(在4，5-二氫-IH-吡唑部分的(5位)。本發(fā)明既涉及式(I)的化合物的外消旋物，非對映體的混合物，又涉及式(I)的化合物的單個立體異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物的E異構(gòu)體，Z異構(gòu)體和E/Z混合物。前體藥物是本身無活性但被轉(zhuǎn)化為一種或多種活性代謝物的治療劑。前體藥物是用來克服利用母體藥物分子時某些障礙的、藥物分子的生物可逆的衍生物。這些障礙包括但不限于溶解度，滲透性，穩(wěn)定性，系統(tǒng)前代謝(presystemicmetabolism)和尋靶的限制(MedicinalChemistry=PrinciplesandPractice,1994,ISBN0-85186-494-5，Ed.:F.D.King,p.215；J.Stella,"Prodrugsastherapeutics，，，ExpertOpin.Ther.Patents,14(3),277-280,2004；P.Ettmayeretal.,"Lessonslearnedfrommarketedandinvestigationalprodrugs",J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前體藥物，即，當(dāng)通過任何已知途徑對人給藥時被代謝為式(I)化合物的化合物，屬于本發(fā)明。特別是這涉及具有伯氨基或仲氨基或羥基的化合物。這樣的化合物可與有機(jī)酸反應(yīng)而生成式(I)化合物，其中，存在給藥后容易除去的另外的基，例如，但不限于脒，烯胺，曼尼希堿，羥基-亞甲基衍生物，0-(酸基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯胺酮。本發(fā)明尤其涉及式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中-R1和R2獨(dú)立地表示苯基，該苯基可被1，2或3個可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y選自下組基支化或線形Ci_3-烷基或烷氧基，苯基，羥基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙?；?，或者R1和/或R2表示萘基，噻吩基或吡啶基，-X表示亞組⑴或(ii)之一，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中-R3表示氫原子，-R4表示支化或線形CV8烷基，支化或線形C"烷氧基，或C3_8環(huán)烷基，這些基可被一個羥基，1-3個甲基，一個乙基或1-3個氟原子取代，或者R4表示苯氧基，吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中R5和R6-與它們連接的氮原子一起_形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或兩個選自組(0，N，S)的雜原子，或者R3和R4-與它們連接的氮原子一起_形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或兩個選自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜環(huán)基可被甲基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，-R7表示苯基，該苯基在它的芳環(huán)上可被1，2，3或4個取代基Y取代，其中Y具有前述含義，它們可相同或不同，或者R7表示CV8支化或線形烷基，C3_10環(huán)烷基或C5,雙環(huán)烷基，或者R7表示萘基，或者R7表示氨基，或者R7表示CV8二烷基氨基，C1^8單烷基氨基或具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含1或2個氮原子，而且該雜環(huán)基可包含1個選自組(0，S)的雜原子，而且該雜環(huán)基可被支化或線形Ch烷基或羥基取代，-R8表示氫原子或者支化或線形CV3烷基，-R9表示氫原子或者支化或線形CV8烷基或C3_8環(huán)烷基，這些基可被三氟甲基或氟原子取代，或者R9表示氨基，羥基，苯氧基或芐氧基，或者R9表示支化或線形CV8烷氧基，或者R9表示苯基，其中所述芳環(huán)可被取代基Y中的1，2或3個取代，其中Y具有前述含義，或者R9表示基NRltlR11，但須R8表示氫原子或甲基，而且其中Rltl和R11相同或不同并且表示CV4烷基或C2_4三氟烷基，或者Rltl和R11-與它們連接的氮原子一起_形成一個具有48個環(huán)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分包含一個或兩個選自組(0，N,S)的原子，或者R8和R9-與它們連接的氮原子一起_形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分包含一個或兩個選自組(0，N,S)的原子或酮基或-SO2-基，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前體藥物和鹽。還發(fā)現(xiàn)了，通式(I)的化合物，其中R4的含義是苯基，即，WO8805046中描述的化合物，作為CB1受體拮抗劑具有活性。由于有效的CB1拮抗活性，本發(fā)明的化合物適用于治療精神病學(xué)障礙，例如精神病，焦慮，抑郁，注意缺陷，記憶障礙，認(rèn)知障礙，食欲障礙，肥胖癥，特別是幼年肥胖癥和藥物引起的肥胖癥，癖嗜，沖動控制障礙，肉欲，藥物依賴性和神經(jīng)障礙例如神經(jīng)變性障礙，癡呆，張力障礙，肌肉強(qiáng)直，震顫，多發(fā)性硬化，外傷性腦損傷，帕金森病，早老性癡呆，癲癇，亨廷頓舞蹈病，圖雷特綜合征，腦缺血，大腦卒中，顱腦創(chuàng)傷，中風(fēng)，脊髓損傷，神經(jīng)炎性障礙，噬斑硬化，病毒性腦炎，脫髓鞘相關(guān)的障礙，以及用于治療疼痛障礙，包括神經(jīng)病性疼痛障礙，還有涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其它疾病，包括下列疾病的治療敗血癥性休克，青光眼，癌癥，糖尿病，嘔吐，惡心，哮喘，呼吸疾病，胃腸障礙，胃潰瘍，腹瀉，心血管障礙，動脈粥樣硬化，肝硬變和性障礙。本發(fā)明的化合物的大麻素受體調(diào)節(jié)活性使它們在與脂肪酶抑制劑結(jié)合使用時特別適用于治療肥胖癥、幼年肥胖癥和藥物引起的肥胖癥。可用于這種結(jié)合制劑的化合物的具體實(shí)例是(但不限于)合成脂肪酶抑制劑奧利司他(orlistat)，從微生物分離的脂肪酶抑制劑，例如里卜斯他丁(Iipstatin)[得自毒三素鏈霉菌(Str印tomycestoxytricini)]、抑脂酶免疫酮B(ebelactoneB)[得自阿布拉鏈霉菌(Sti^ptomycesaburaviensis)],這些化合物的合成衍生物，以及已知具有脂肪酶抑制活性的植物提取物，例如良姜(Alpiniaofficinarum)的提取物或者從這樣的提取物分離的化合物，例如3-甲基醚高良姜精(得自良姜)。合成的一般方面圖解1中概述了其中X表示亞組(i)的式⑴化合物的合成。具有通式(VII)的中間體可根據(jù)已知方法獲得，參見例如W088/05046和其中引述的參考文獻(xiàn)。式(V)的中間體可根據(jù)已知方法獲得，例如Shawali等，J.HeterocyclicChem.2003，40(2)，207和其中引述的參考文獻(xiàn)。通過在酸性條件(HCl)下用NaNO2處理，式(II)的化合物重氮化可給出式(III)的氯化重氮。(III)與2-氯-3-氧代丁酸烷基酯衍生物，例如2-氯-3-氧代丁酸乙酯(IV)偶聯(lián)可給出通式(V)的2-氯(亞胼基)乙酸酯衍生物。(V)與式(VI)的烯衍生物的反應(yīng)可給出通式(ΥΠ)的1，5-二取代的-4，5-二氫-IH-吡唑-3-甲酸酯類似物。通式(ΥΠ)的化合物可與胺R3R4NH優(yōu)選在三甲基鋁(Me3Al)存在下反應(yīng)，給出式(I)的化合物，其中，X表示亞組(i)，而且R3和R4具有前文第2頁上給出的含義。關(guān)于三甲基鋁Al(CH3)3促進(jìn)的酯的酰胺化反應(yīng)的更多信息可見于J.I.Levin,Ε.Turos,S.Μ.ffeinreb,SynthCommun.(1982)，12，989-993。備選地，可將通式(VII)的化合物水解成相應(yīng)的羧酸(VIII)?？蓪⑸傻聂人?VIII)與胺R3R4NH反應(yīng)而給出式(I)的化合物，其中，X表示亞組(i)，而且R3和R4具有前文第2頁上給出的含義，通過活化和偶聯(lián)方法，例如活性酯的形成，或者在所謂的偶聯(lián)劑例如DCC、HBTU,BOP,CIP(2-氯_1，3-二甲基六氟磷酸咪唑啉鐺)、PyAOP(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸鱗)等存在下。關(guān)于胺與羧酸的活化和偶聯(lián)方法的更多信息可見于a)Μ.BodanszkyandA.Bodanszky:ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,NewYork,1994；ISBN:0-387-57505_7；b)K.Akajietal.,TetrahedronLett.(1994)，35，3315-3318)；c)F.Albericioetal.,TetrahedronLett.(1997)，38，4853—4856)。備選地，可將羧酸(VIII)與鹵化試劑例如亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)而給出相應(yīng)的碳酰氯(IX)。可將化合物(IX)與胺R3R4NH反應(yīng)而給出式(I)的化合物，其中，X表示亞組⑴，而且R1,R2,R3和R4具有前文第2頁上給出的含義。圖解2概述了其中X表示亞組(ii)的式(I)的化合物的合成。例如通過應(yīng)用三甲基鋁(Me3Al)和NH4Cl,隨后用堿的水溶液處理，可將通式(VII)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲脒衍生物(X)。關(guān)于這種將酯轉(zhuǎn)化為甲脒的信息可見于Tetrahedron.Lett.2002，43，419(Gielenetal.)。其中R1和R2具有前文第2頁上給出的含義的通式(X)的化合物是新的化合物。可在堿例如N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，將通式(X)的化合物與磺酰氯R7SO2Cl反應(yīng)而給出式(I)的化合物，其中，X表示亞組(ii)，而且R1,R2，和R7具有前文第23頁上給出的含義，并且R8和R9都表示氫原子。通式R7SO2NH2的中間體可從相應(yīng)的化合物R7SO2Cl制備或者通過合成上相關(guān)的方案(參見例如McManusetal.，J.Med.Chem.1965,8,766)制備?？稍趬A例如NaH存在下將通式(IX)的碳酰氯與通SR7SO2NH2的化合物反應(yīng)而給出通式(XI)的化合物，其中，R1,R2,和R7具有前文第2和3頁上給出的含義。其中R1,R2和R7具有前文第2和3頁上給出的含義的通式(XI)的化合物是新的化合物?？蓪⑹?XI)的化合物與鹵化劑，例如氯化劑如PCl5等反應(yīng)而給出式(XII)的化合物，其中Z表示氯或溴原子。其中R1,R2和R7具有前文第2和3頁上給出的含義的通式(XII)的化合物是新的化合物。可將化合物(XII)與通式R8R9NH的胺反應(yīng)而給出通式(I)的化合物，其中，X表示亞組(^)，而且札，12，17，18和19具有第23頁上給出的含義。特定的合成方法的選擇取決于這樣的因素，例如官能團(tuán)與應(yīng)用的試劑的相容性，應(yīng)用保護(hù)基、催化劑、活化和偶聯(lián)劑的可能性，以及制備的最終化合物中存在的最終結(jié)構(gòu)特征。根據(jù)這些方法，可制備下列化合物。它們旨在進(jìn)一步更詳細(xì)闡述本發(fā)明，所以不應(yīng)被視為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。藥物制劑可通過常規(guī)方法利用輔助物質(zhì)例如液態(tài)或固態(tài)載體物質(zhì)將本發(fā)明的化合物制成適合給藥的形式。可經(jīng)腸、經(jīng)口、腸胃外(肌內(nèi)或靜脈內(nèi))、經(jīng)直腸或局部給予本發(fā)明的藥物組合物?？沙嗜芤骸⒎勰?、片、膠囊(包括微膠囊)、軟膏(乳膏或凝膠)或栓劑的形式將它們給藥。用于這類制劑的合適的賦形劑是藥物上的常規(guī)液態(tài)或固態(tài)填充劑和增量劑、溶齊U、乳化劑、潤滑劑、調(diào)味劑、著色劑和/或緩沖物質(zhì)?？商岬降某Ｓ幂o助物質(zhì)有碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇和其它糖，滑石、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物，動物油和植物油，例如魚肝油、葵花油、花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶劑，例如無菌水和一元醇或多元醇，例如甘油。本發(fā)明的化合物通常作為藥物組合物給藥，它們是本發(fā)明重要的和新的實(shí)施方案，這是由于所述化合物、更具體地說本文公開的特定化合物的存在?？蓱?yīng)用的藥物組合物類型包括但不限于片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、腸胃外溶液、栓劑、懸浮液和本文公開的或者本領(lǐng)域技術(shù)人員從本說明書和本領(lǐng)域一般知識顯而易見的其它類型。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，提供了包括一個或多個容器的藥物包或試劑盒，所述容器中裝填了本發(fā)明藥物組合物的組分中的一個或多個。與這樣的容器相關(guān)的可以是各種書面材料，例如使用說明，或是呈管理藥品生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的形式的注意事項(xiàng)，這些注意事項(xiàng)反映了政府機(jī)構(gòu)關(guān)于人或獸醫(yī)給藥的生產(chǎn)、使用或銷售的許可。藥理方法對大麻素-CB1受體的體外親合性可利用中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞的膜制品測定本發(fā)明的化合物對大麻素CB1受體的親合性，在所述細(xì)胞中穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染了人大麻素CB1受體連同作為放射性配體的[3H]CP-55，940。將新鮮制備的細(xì)胞膜制品與[3H]配體一起在添加或沒有添加本發(fā)明的化合物的情況下保溫后，通過在玻璃纖維濾器上過濾而分離結(jié)合的和游離的配體。通過液體閃爍計(jì)數(shù)測定了濾器上的放射性。體外大麻素-CB1受體拮抗作用可應(yīng)用克隆在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中的人CB1受體估測體外CB1受體拮抗作用。使CHO細(xì)胞在添加了10%熱滅活的胎牛血清的Dulbecco，sModifiedEagle'smedium(DMEM)培養(yǎng)基中生長。將培養(yǎng)基抽出和用不含胎牛血清但包含[3H]-花生四烯酸的DMEM置換，在細(xì)胞培養(yǎng)溫室(5%C02/95%空氣；37°C；水飽和的氣氛)中培養(yǎng)一夜。在此期間，將[3H]-花生四烯酸摻入膜磷脂中。在試驗(yàn)日，將培養(yǎng)基抽出，用0.5ml含有0.2%牛血清白蛋白(BSA)的DMEM將細(xì)胞洗滌三次。用WIN55，212-2刺激CB1受體導(dǎo)致PLA2的活化，隨后將[3H]-花生四烯酸釋放入培養(yǎng)基。該WIN55，212-2-誘導(dǎo)的釋放被CB1受體拮抗劑依賴于濃度地拮抗。體內(nèi)大麻素-CB1受體拮抗作用體內(nèi)CB1拮抗作用可利用在大鼠中CP-55，940-誘導(dǎo)的低血壓試驗(yàn)來估測。用戊巴比妥(80mg/kg腹膜內(nèi))麻醉雄性血壓正常的大鼠(225-300g；Harlan,Horst,TheNetherlands)ο通過SpectramedDTX-plus壓力傳感器(SpectramedB.V.,Bilthoven,TheNetherlands)，經(jīng)由插入左頸動脈的插管測定了血壓。通過NihonKohdenCarrierAmplifier(TypeAP-621G；NihonKohdenB.V.,Amsterdam,TheNetherlands)放大后，利用Po-Ne-Mah信息-獲取程序(Po-Ne-MahInc.，Storrs，USA)在個人計(jì)算機(jī)(CompaqDeskpro386s)上記錄了血壓信號。從脈動壓力信號推導(dǎo)了心率。所有化合物都在引起麻醉前30分鐘以1%甲基纖維素中的微懸浮液的形式經(jīng)口給予，它比給予CB1受體興奮劑CP-55，940早60分鐘。注射量是10ml/kg。血液動力學(xué)穩(wěn)定化以后，給予CB1受體興奮劑CP-55，940(0.lmg/kg靜脈內(nèi))而產(chǎn)生低血壓效果。(Wagner,J.A.;Jarai,Z.；Batkai,S.；Kunos,G.HemodynamiceffectsofcannabinoidscoronaryandcerebralvasodilationmediatedbycannabinoidCB1receptors.Eur.J.Pharmacol.2001，423，203—10)。藥物上可接受的鹽可利用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過將本發(fā)明的化合物與合適的酸，例如無機(jī)酸，如鹽酸，或者與有機(jī)酸混合。劑量如上述測定了本發(fā)明的化合物對大麻素受體的親合性。從關(guān)于一個給定的式(I)化合物測定的結(jié)合親合性，人們可估測理論最低有效劑量。在等于兩倍于測定的Ki-值的化合物濃度下，100%大麻素受體很可能將被化合物占用。假定理想的生物利用率，將該濃度轉(zhuǎn)化為mg化合物/kg患者產(chǎn)生理論最低有效劑量。藥代動力學(xué)的、藥效學(xué)的和其它考慮因素可將實(shí)際給予的劑量改變?yōu)楦呋蚋偷闹怠＝o予的適當(dāng)劑量是0.0011000mg/kg，優(yōu)選是0.1100mg/kg患者體重。圖1中概述了其中X表示亞組(i)的式(I)化合物的合成。圖2概述了其中X表示亞組(ii)的式(I)的化合物的合成。實(shí)施例實(shí)施例1特定的化合物的合成化合物14A部分將NaNO2(9.O克，0.13mol)的水(16ml)溶液緩慢地加到4_氯苯胺(15.68克，0.123mol)在冰(30ml)和濃鹽酸(30ml)中的攪拌溶液中，在05°C下將形成的溶液攪拌1小時，隨后加到冷的NaOAc(32克，0.39mol)、乙醇(520ml)和2-氯-3-氧代丁酸乙酯(16.6ml,0.12mol)的混合物中。將形成的混合物攪拌1小時后，通過過濾收集生成的沉淀，用乙醇洗滌，真空干燥后給出2-氯[(4-氯苯基)亞胼基]乙酸乙酯(22.99克，73%產(chǎn)率)。熔點(diǎn)147·5149.5°C。1H-WrooomHzJDCI3)δ1.40(t,J=7Hz,3H),4.39(q,J=7Hz，2H)，7.16(brd,J=8Hz,2H),7.30(brd，J=8Hz，2H)，8.31(brs，1H)。B部分向攪拌的煮沸的2-氯[(4-氯苯基)亞胼基]乙酸乙酯(22.95克，0.088mol)和苯乙烯(30.3ml,0.264mol)的苯(140ml)溶液中添加三乙胺(34.3ml,0.247mol)，將形成的溶液在回流溫度下加熱1小時。將形成的溶液冷卻到室溫，通過過濾除去生成的沉淀并用甲苯洗滌。將濾液真空濃縮后通過急驟色譜(硅膠，二氯甲烷)純化而給出漿料形式的1-(4_氯苯基)-5_苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-羧酸乙酯(27.2克，94%產(chǎn)率)，靜置時它緩慢地固化。1H-WrOOOMHz,CDCl3)δ1.38(t,J=7Hz，3H)，3.06(dd,J=18和7Ηζ，1Η)，3·73(dd,J=18和13Ηζ，1Η)，4·33(q,J=7Ηζ，2Η)，5·38(dd,J=13禾口7Hz,1Η)，7.02(brd,J=8Ηζ,2Η)，7.08-7.40(m,7Η)。C部分向1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-羧酸乙酯(23.0克，0.07mol)在甲醇(200ml)中的攪拌懸浮液中添加水(15ml)和濃NaOH(IOml)，將形成的溶液在回流溫度下加熱2小時。通過蒸發(fā)部分地除去甲醇，將殘余物溶于水和乙酸乙酯的混合物中。依次添加冰、濃HCl(20ml)和乙酸乙酯，收集乙酸乙酯層，在MgSO4上干燥，過濾并真空濃縮。分別用乙醚(IOOml)和二異丙醚洗滌形成的殘余物，從而給出1-(4_氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-羧酸(16.46克，78%產(chǎn)率)。熔點(diǎn)177179°C。D部分向1-(4_氯苯基)-5_苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-羧酸(1.50克，5mmol)在無水乙腈(40ml)中的攪拌懸浮液中依次添加N-二異丙基乙胺(DIPEA)(1.92ml,11讓01)、0-苯并三唑-1-基-隊(duì)隊(duì)&，N'-四甲基六氟磷酸銀(HBTU)(2.08g，5.5mmol)和1-氨基哌啶(0.59ml,5.5mmol)，在室溫下的N2氣氛中將形成的混合物反應(yīng)16小時。將混合物濃縮后加到乙酸乙酯和NaHCO3水溶液的混合物中。收集乙酸乙酯層，在MgSO4上干燥，過濾后真空濃縮。將形成的殘余物從乙腈中重結(jié)晶后給出N-(哌啶-1-基)-1-(4_氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺(化合物1)，1.34克，70%產(chǎn)率)。熔點(diǎn)1891920Cο<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>化合物1U按類似的方法制備了下文列出的式(I)的化合物，即，化合物2，3和4化合物2:N-(哌啶-1-基)-5-(4_氯苯基)_1_(2，4-二氯苯基)_4，5_二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺。熔點(diǎn)185-187°C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物2化合物3=N-(哌啶-1-基)-1-(2,4-二氯苯基)_5_苯基_4，5_二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺。熔點(diǎn)1631650Cο<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物3化合物4:N-環(huán)己基)-1_(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺。熔點(diǎn)160163.5°C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物4化合物5和6A部分在N2氣氛中將NH4Cl(2.68g，0.05mol)在甲苯(25ml)中的攪拌懸浮液冷卻到0°C。緩慢地添加Me3Al在甲苯(25ml的2M溶液)中的溶液，使混合物達(dá)到室溫。緩慢地添加1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-羧酸乙酯(3.29克，IOmmol)的甲苯(25ml)溶液，在80°C下將反應(yīng)混合物攪拌16小時。冷卻到0°C后，緩慢地添加甲醇，通過過濾除去形成的沉淀。將濾液濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中。通過過濾除去形成的沉淀。將濾液濃縮，將剩余的殘余物從二氯甲烷中結(jié)晶而給出1-(4_氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲脒·HC1(2.70g，73%產(chǎn)率)。1H-NMR(200MHz,DMS0-d6)δ3.08(dd,J=18禾口7Hz，1H)，3.82(dd,J=18禾口13Hz，1H)，5.84(dd,J=13和7Hz，1H)，7·15-7.46(m，9H)，8·85(brs,2H),9.00(brs，2H)。類似地制備了1-(2,4-二氯苯基)-5-苯基-4，5_二氫-(IH)-吡唑_3_甲脒.HCl。1H-NMR(200MHz，DMS0_d6添加了一些三氟乙酸)δ3.32(dd，J=18和7Hz，1H)，3.82(dd,J=18和13Hz,1H)，6·08(dd,J=13禾口7Hz,1H)，7·13-7.31(m，6H)，7·42(d,J=2Hz,1Η)，7.52(d,J=8Hz,1Η),8.95(brs,2H),9.05(brs，2H)。B部分向1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲脒·HCl(1.87克，5mmol)和4-氟苯基磺酰氯(0.97g，5mmol)在無水乙腈(20ml)中的攪拌溶液中添加三乙胺(2.lml,15mmol)，在室溫下將形成的混合物攪拌16小時。真空濃縮后，將殘余物溶于乙酸乙酯和水的混合物中。收集乙酸乙酯層，在MgSO4上干燥，過濾后真空濃縮。將生成的殘余物從甲基叔丁基醚中重結(jié)晶后給出N-[(4-氟苯基)磺酰]-l-(4-氯苯基)-5_苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲脒(1.22克，54%產(chǎn)率)。熔點(diǎn)200203.5°C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>按類似方法制備了化合物6化合物6:N-[(4-氟苯基)磺酰]-1-(2，4-二氯苯基)_5_苯基_4，5_二氫-(IH)-吡唑-3-甲脒。熔點(diǎn)167169.5°C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化合物79A部分向1-(4_氯苯基)-5_苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-羧酸(3.01克，IOmmol)在甲苯(30ml)中的攪拌溶液中添加亞硫酰氯(SOCl2)(2.9ml，40mmol)，將形成的混合物在80°C下加熱1小時。在真空中充分濃縮后，將殘余物溶于無水乙腈(50ml)而給出溶液A。向4-氯苯基磺酰胺(1.92克，IOmrnol)在乙腈(50ml)中的攪拌溶液中添加濃NaOH(l.3ml,25mmol)。向所得混合物緩慢地添加溶液Α。在室溫下將形成的混合物攪拌16小時。添加鹽酸(50ml的IN溶液)和水(50ml)。通過過濾收集沉淀物，用水洗滌，溶于二氯甲烷，在MgSO4上干燥，過濾后真空濃縮。將所得殘余物從乙醇中重結(jié)晶而給出N-[(4-氯苯基)磺酰]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺(4.25克，79%產(chǎn)率)。熔點(diǎn)2262290Cο類似地制備了N-[(4_氯苯基)磺酰]-l-(2，4-二氯苯基)-5_苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺(熔點(diǎn):178181°C)和N-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰}_1_(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺(熔點(diǎn)175177°C)。B部分將N-「(4-氯苯基)磺酰]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺(2.36克，5mmol)，PCl5(1.15g，5.5mmol)和氯苯(50ml)的攪拌混合物在140°C下加熱90分鐘。將混合物冷卻到室溫后，將殘余物溶于二氯甲烷，依次添加甲胺·HCl(0.34g,5mmol)和DIPEA(1.74ml,IOmmol)。在室溫下將形成的混合物攪拌16小時，用水洗滌兩次，在MgSO4上干燥，過濾后真空濃縮。將所得殘余物通過急驟色譜法(硅膠，二氯甲烷/丙酮=99/1(ν/ν/)隨后從二異丙醚中結(jié)晶而純化，給出Ν-[(4-氯苯基)磺酰]-N'-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲脒(0.36克，15%產(chǎn)率)。熔點(diǎn)134144°C。Rf(硅膠，乙醚=0.4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物7kJ按類似方法制備了下文給出的式(I)的化合物化合物8:N-[(4-氯苯基)磺酰]-N'-甲基-l-(2，4-二氯苯基)-5_苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲脒。熔點(diǎn)128130.5°C。Rf(硅膠，乙醚=0.4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>化合物8kJ化合物9:N-{[(4-三氟甲基)苯基]磺酰}-N'-甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲脒。熔點(diǎn)157159°C。Rf(硅膠，乙醚=0.5)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>化合物9kj化合物10和11A部分向1-(4_氯苯基)-5_苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-羧酸(3.01克，IOmmol)在甲苯(30ml)中的攪拌溶液中添加亞硫酰氯(SOCl2)(2.9ml，40mmol)，在80°C下將所得混合物加熱1小時。在真空中充分濃縮后，將殘余物溶于無水乙腈(50ml)而給出溶液B。向冰冷的攪拌的哌啶-1-磺酰胺(3.28克，20讓01)的無水乙腈(50ml)溶液中添加NaH(60%分散液，0.80g，20mmol)，在室溫下將形成的混合物攪拌1小時。向形成的懸浮液緩慢地添加溶液B。在室溫下將所得混合物攪拌16小時，隨后真空濃縮。向殘余物中添加鹽酸(1N溶液)和二氯甲烷。收集二氯甲烷層，用水洗滌，在MgSO4I干燥，過濾后真空濃縮。將所得殘余物從乙醇中重結(jié)晶而給出N-[(哌啶-1-基)磺酰]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺(3.68克，82%產(chǎn)率)。熔點(diǎn)239.5241.5°C。類似地制備了N_[(嗎啉-4-基)磺酰]-1-(2,4-二氯苯基)_5_苯基-4，5_二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺。熔點(diǎn)176179°C。B部分將N-[(哌啶-1-基)磺酰]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5_二氫-(IH)-吡唑-3-甲酰胺(2.23克，5mmol)，PCl5(1.15g,5.5mmol)和氯苯(50ml)的攪拌混合物在140°C下加熱90分鐘。將混合物冷卻到室溫后，接著真空濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷，依次添加甲胺·HCl(0.34g,5mmol)和DIPEA(1.74ml,IOmmol)。在室溫下將形成的混合物攪拌1小時，用水洗滌兩次，在MgSO4上干燥，過濾后真空濃縮。將所得殘余物進(jìn)一步純化，即，通過急驟色譜法(硅膠，二氯甲烷)，隨后從二異丙醚中結(jié)晶，給出N-[(哌啶-1-基)磺酰]-N'-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氫-(IH)-吡唑-3-甲脒(1.12克，49%產(chǎn)率)。熔點(diǎn)141144°C。Rf(硅膠，乙醚=0.2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>按類似方法制備了下文給出的式(I)的化合物化合物11:N-[(嗎啉-4-基)磺酰]-N'-甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5_二氫-(IH)-吡唑-3-甲脒。熔點(diǎn)161165°C。Rf(硅膠，二氯甲烷/丙酮=98/2(ν/ν)=0.15)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>實(shí)施例2動物研究中應(yīng)用的制劑經(jīng)口(p.o.)給予向玻璃管內(nèi)所需量(0.55mg)的固體化合物3中添加一些玻璃珠，通過渦旋2分鐘將所述固體物研磨。添加甲基纖維素和2%(v/v)Poloxamer188(LutrolF68)的Iml水溶液后，通過渦旋10分鐘使化合物懸浮。用數(shù)滴NaOH水溶液(0.1N)將pH調(diào)節(jié)到7。利用超聲浴使懸浮液中余下的顆粒進(jìn)一步懸浮。腹膜內(nèi)(i.p.)給予向玻璃管內(nèi)所需量(0.515mg)的固體化合物3中添加一些玻璃珠，通過渦旋2分鐘將所述固體物研磨。添加甲基纖維素和5%甘露糖醇的Iml水溶液后，通過渦旋10分鐘使化合物懸浮。最后將pH調(diào)節(jié)到7。實(shí)施例3:藥理試驗(yàn)結(jié)果下表中顯示了根據(jù)前文給出的方案獲得的體外大麻素受體親合性和功能數(shù)據(jù)。表1:藥理數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求通式(I)的化合物其中-R1和R2獨(dú)立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，這些基可被1，2或3個可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y選自下組基支化或線形C1-3-烷基或烷氧基，苯基，羥基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙?；?，或者R1和/或R2表示萘基，-X表示亞組(i)，其中-R3表示氫原子或者支化或線形C1-3烷基，-R4表示支化或線形C1-8烷基或C3-8-環(huán)烷基-C1-2-烷基，支化或線形C1-8烷氧基，C3-8環(huán)烷基，C5-10雙環(huán)烷基，C6-10三環(huán)烷基，這些基可包含一個或多個選自組(O，N，S)的雜原子，而且這些基可被一個羥基，1-3個甲基，一個乙基或1-3個氟原子取代，或者R4表示苯氧基，芐基，苯乙基或苯丙基，在它們的苯基環(huán)上任選被1-3個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中，R5和R6-與它們連接的氮原子一起-形成一個具有4～10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或兩個選自組(O，N，S)的雜原子，而且該雜環(huán)基可被支化或線形C1-3烷基，苯基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，或者R3和R4-與它們連接的氮原子一起-形成一個具有4～10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或兩個選自組(O，N，S)的雜原子，而且該雜環(huán)基可被支化或線形C1-3烷基，苯基，氨基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，及其所有立體異構(gòu)體，以及鹽和前體藥物，它們是式(I)化合物的衍生物，其中存在給藥后容易除去的一個基，選自脒，烯胺，曼尼希堿，羥基-亞甲基衍生物，O-(酸基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，或烯胺酮。F2009101746579C00011.tif,F2009101746579C00012.tif2.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中-R和R2獨(dú)立地表示苯基，該苯基可被1，2或3個可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y選自下組基支化或線形。-烷基或烷氧基，苯基，羥基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者隊(duì)和/或R2表示萘基，噻吩基或吡啶基，-X表示亞組(i)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中-R3表示氫原子，-R4表示支化或線形CV8烷基，支化或線形Ci_8烷氧基或c3_8環(huán)烷基，這些基可被一個羥基，1-3個甲基，一個乙基或1-3個氟原子取代，或者R4表示苯氧基，吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中，R5和R6_與它們連接的氮原子一起_形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或兩個選自組(0，N，S)的雜原子，或者R3和R4_與它們連接的氮原子一起_形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或兩個選自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜環(huán)基可被甲基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，及其所有立體異構(gòu)體，以及鹽和前體藥物，它們是式(I)化合物的衍生物，其中存在給藥后容易除去的一個基，選自脒，烯胺，曼尼希堿，羥基_亞甲基衍生物，0-(酸基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，或烯胺酮。3.藥物組合物，除了藥物上可接受的載體和/或至少一種藥物上可接受的輔助物質(zhì)以外，它們還包含藥物活性量的至少一種權(quán)利要求12之一的化合物或其鹽作為活性成分。4.通式(IX)的化合物，其互變異構(gòu)體及其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(IX)其中，Ri和R2具有權(quán)利要求1中給出的含義，這樣的化合物適用于合成通式(I)的化合物。5.通式(VIII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(VIII)其中，禮和R2具有權(quán)利要求1中給出的含義，這樣的化合物適用于合成通式(I)的化合物。6.通式(VII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(VII)其中，Ri和R2具有權(quán)利要求1中給出的含義，這樣的化合物適用于合成通式(I)的化合物。7.用于醫(yī)藥的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其鹽。8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物在制備用于治療下列障礙的藥物組合物中的應(yīng)用涉及大麻素神經(jīng)傳遞的障礙，例如精神病，焦慮，抑郁，注意缺陷，記憶障礙，認(rèn)知障礙，食欲障礙，肥胖癥，特別是幼年肥胖癥和藥物引起的肥胖癥，癖嗜，沖動控制障礙，肉欲，藥物依賴性和神經(jīng)障礙例如神經(jīng)變性障礙，癡呆，張力障礙，肌肉強(qiáng)直，震顫，多發(fā)性硬化，外傷性腦損傷，帕金森病，早老性癡呆，癲癇，亨廷頓舞蹈病，圖雷特綜合征，腦缺血，大腦卒中，顱腦創(chuàng)傷，中風(fēng)，脊髓損傷，神經(jīng)炎性障礙，噬斑硬化，病毒性腦炎，脫髓鞘相關(guān)的障礙，以及疼痛障礙，包括神經(jīng)病性疼痛障礙，和涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其它疾病，包括敗血癥性休克，青光眼，癌癥，糖尿病，嘔吐，惡心，哮喘，呼吸疾病，胃腸障礙，胃潰瘍，腹瀉，心血管障礙，動脈粥樣硬化，肝硬變和性障礙。9.制備用于治療下列障礙的藥物組合物的方法涉及CBi大麻素神經(jīng)傳遞的障礙，例如精神病，焦慮，抑郁，注意缺陷，記憶障礙，認(rèn)知障礙，食欲障礙，肥胖癥，癖嗜，沖動控制障礙，藥物依賴性和神經(jīng)障礙例如癡呆，張力障礙，肌肉強(qiáng)直，震顫，多發(fā)性硬化，外傷性腦損傷，中風(fēng)，帕金森病，早老性癡呆，癲癇，亨廷頓舞蹈病，圖雷特綜合征，腦缺血，大腦卒中，顱腦創(chuàng)傷，以及神經(jīng)病性疼痛障礙，和涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其它疾病，包括青光眼，癌癥，嘔吐，惡心，哮喘，呼吸疾病，胃腸障礙，胃潰瘍，腹瀉，心血管障礙，動脈粥樣硬化，肝硬變和性障礙，其特征在于，應(yīng)用式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中和R2獨(dú)立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，這些基可被1，2或3個可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y選自下組基(V3-烷基或烷氧基，苯基，羥基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙?；蛘哧?duì)和/或R2表示萘基，-X表示亞組(i)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中-R3表示氫原子或者支化或線形Ci_3烷基，-R4表示支化或線形CV8烷基或c3_8-環(huán)烷基-Ch-烷基，支化或線形Ci_8烷氧基，c3_8環(huán)烷基，C5_1Q雙環(huán)烷基，C6_1Q三環(huán)烷基，這些基可包含一個或多個選自組(0，N,S)的雜原子，而且這些基可被一個羥基，1-3個甲基，一個乙基或1-3個氟原子取代，或者R4表示苯基，苯氧基，芐基，苯乙基或苯丙基，在它們的苯基環(huán)上任選被1-3個取代基Y取代，其中，Y具有上述含義，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基NR5R6，其中R5和R6_與它們連接的氮原子一起_形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或多個選自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜環(huán)基可被支化或線形烷基，苯基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，或者R3和R4_與它們連接的氮原子一起_形成一個具有410個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含一個或多個選自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜環(huán)基可被支化或線形烷基，苯基，氨基，羥基或三氟甲基或氟原子取代，及其互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，鹽和前體藥物，它們是式(I)化合物的衍生物，其中存在給藥后容易除去的一個基，選自脒，烯胺，曼尼希堿，羥基_亞甲基衍生物，0-(酸基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，或烯胺酮。10.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述障礙是進(jìn)食障礙，特別是肥胖癥、幼年肥胖癥和藥物引起的肥胖癥。11.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物在制備用于治療進(jìn)食障礙，特別是肥胖癥、幼年肥胖癥和藥物引起的肥胖癥的藥物組合物中的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物還包含至少一種脂肪酶抑制劑。12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其特征在于，所述脂肪酶抑制劑是奧利司他或里卜斯他丁。全文摘要本發(fā)明涉及具有CB1-拮抗活性的1，3，5-三取代的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，制備這些化合物的方法以及適用于合成所述吡唑衍生物的新型中間體。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物在生產(chǎn)給出有益效果的藥物中的應(yīng)用。所述化合物具有通式(I)，其中，符號具有說明書中給出的含義。文檔編號A61P25/18GK101823999SQ20091017465公開日2010年9月8日申請日期2005年1月27日優(yōu)先權(quán)日2004年1月30日發(fā)明者C·G·克魯斯,斯圖溫比爾格H·H·范,J·H·M·蘭格申請人:索爾瓦藥物有限公司