專利名稱：：含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含鴉膽子油的藥物組合物的制備方法及一種鴉膽子油乳注射液。
背景技術(shù)：
：鴉膽子是一種常用中藥，系苦木科植物鴉膽子的種子，具有抗腫瘤、抗消化道潰瘍、降血酯等藥理作用。市售鴉膽子油乳劑主要為注射劑和口服液，臨床上主要用于治療肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移、消化道腫瘤等。早期產(chǎn)品制備工藝不合理，不良反應(yīng)較多。中國專利ZL03156023.7公開了"一種低毒性的鴉膽子油乳注射液及制備方法"，該項發(fā)明改進(jìn)了乳劑的生產(chǎn)工藝，減小了乳粒直徑，其成品乳粒均勻、細(xì)膩、物理穩(wěn)定性好。但在穩(wěn)定性考査中我們發(fā)現(xiàn)，在規(guī)定條件下貯存6個月的市售鴉膽子油乳劑注射劑溶血檢驗不合格，臨床上藥物引起的溶血反應(yīng)可以導(dǎo)致人體內(nèi)血紅蛋白急劇下降，輕者伴有發(fā)冷、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、麻疹、頭痛或頭暈等癥狀；重者可出現(xiàn)少尿或閉尿及急性腎功能衰竭的癥狀，并出現(xiàn)蛋白尿，可以導(dǎo)致休克和死亡，存在著較大的安全隱患。實驗表明，鴉膽子油乳注射液溶血現(xiàn)象可能是鴉膽子油中某類成分與磷脂中某類成分在儲存過程中發(fā)生降解或聚合反應(yīng)，生成了產(chǎn)生溶血反應(yīng)的雜質(zhì)(或稱有關(guān)物質(zhì))，致使溶血檢驗不合格。磷脂常用于作為注射劑的乳化劑，如中長鏈脂肪乳丙泊酚注射液等。由于化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不要求做溶血檢査，只有中藥注射劑要求做溶血檢査，因此，以磷脂為乳化劑的化學(xué)藥物溶血情況未見報道。經(jīng)檢索，市售產(chǎn)品中含中藥的乳劑只有鴉膽子油乳注射液和薏苡仁油乳劑，二者均采用大豆磷脂為乳化劑，并且二者在生產(chǎn)后立即檢驗都不出現(xiàn)溶血，而在儲存一段時間后都出現(xiàn)溶血，鴉膽子油乳注射液3-6個月溶血，薏苡仁油乳劑12-18個月溶血；實驗還證明，用大豆磷脂制備的鴉膽子油乳注射液4(TC加速5-7天出現(xiàn)溶血，在指紋圖譜中相對保留時間0-7min內(nèi)非共有峰面積與主峰面積比值大于1.5%。因此制備出降低溶血反應(yīng)的含鴉膽子油乳的藥物制劑是一個亟待解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的正是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種穩(wěn)定性好、安全并有利于臨床應(yīng)用的含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的第二個目的是提供一種在有效期內(nèi)不會出現(xiàn)溶血反應(yīng)的鴉膽子油乳注射液。本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案予以實現(xiàn)的一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(l)將適量水、l310ml甘油混合；(2)將蛋黃卵磷脂和泊羅沙姆中至少一種，加入步驟(1)制成的液體中，剪切混合均勻，所述蛋黃卵磷脂為0.510g，所述泊羅沙姆為0.15g;G)將530ml鴉膽子油，在攪拌下緩緩加入步驟(2)制成的液體中，補(bǔ)加水使總量為100ml，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，采用二步乳化的方法，連續(xù)循環(huán)36遍，制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。所述鴉膽子油優(yōu)選為815ml。所述蛋黃卵磷脂優(yōu)選為0.81.8g，蛋黃卵磷脂的型號優(yōu)選E-80或PL-30或PL-60或PL-90。所述泊羅沙姆優(yōu)選為13g，泊羅沙姆的型號優(yōu)選188。所述甘油優(yōu)選為25ml。含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法中還可以加入維生素E和油酸中至少一種，所述維生素E為0.005-0.5g，所述油酸為0.01-2.0g,維生素E和油酸是在上述制備方法的任何時間加入均可，最好是在二步乳化之時加入。一種鴉膽子油乳注射液，由下述方法制成(l)將適量水、110ml甘油加熱至509(TC混合；(2)將精制蛋黃卵磷脂E-80和泊羅沙姆188中至少一種，加入步驟(1)制成的液體中，剪切混合均勻，所述精制蛋黃卵磷脂E-80為0.510g，所述泊羅沙姆188為0.15g;(3)將530ml精制鴉膽子油加熱至509(TC，在攪拌下緩緩加入步驟(2)制成的液體中，補(bǔ)加水使總量為100ml，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，采用二步乳化的方法，連續(xù)循環(huán)36遍，所述高壓均質(zhì)機(jī)壓力為3585MPa，低壓為總壓的5%-15%，高壓為總壓的85%-95%，控制pH為4.08.0，制成一種鴉膽子油乳注射液。優(yōu)選的是在步驟(2)或在步驟(3)，加入0.0050.5g維生素E。優(yōu)選的是在步驟(1)或在步驟(2)或在步驟(3)加入0.012.0g油酸。本發(fā)明的有益效果是1.使用蛋黃卵磷脂作乳化劑，制備的乳劑乳粒直徑均勻性、物理穩(wěn)定性好。2.本發(fā)明制備的鴉膽子油乳注射液解決了溶血性問題，經(jīng)穩(wěn)定性考察，本發(fā)明的鴉膽子油乳注射液(在不含維生素E或泊羅沙姆的情況下)在加速實驗，40'C，42天內(nèi)才出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，因此保證在鴉膽子油乳注射液有效期內(nèi)不會出現(xiàn)溶血反應(yīng)，本發(fā)明的鴉膽子油乳注射液的處方中若含有維生素E或泊羅沙姆，溶血現(xiàn)象發(fā)生的時間還可延緩，經(jīng)加速實驗，40°C，60天還未出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，大大提高了鴉膽子油乳注射液的產(chǎn)品質(zhì)量，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的一個亟待解決的難題。圖1為鴉膽子油乳注射液雜質(zhì)指紋圖譜。具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明實施例1含鴉膽子油的乳化藥物組合物，是用下述方法制成取鴉膽子油5ml，蛋黃卵磷脂10g，甘油lml，加水至100ml，均質(zhì)乳化至乳粒直徑《15um，即制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。在本發(fā)明中各實施例中所用的鴉膽子油可以是從商業(yè)途徑獲得的鴉膽子油，也可以是通過本領(lǐng)域已知的提取鴉膽子油的常規(guī)方法設(shè)備，例如，取鴉膽子，壓搾，取壓榨油，靜置，過濾；或者取鴉膽子，粉碎，加入濾提劑濾提，合并濾提液，回收溶劑等步驟制得，鴉膽子油總酸量按油酸計算，不得少于85%在本發(fā)明中各實施例中所用的蛋黃卵磷脂可以是從商業(yè)途徑獲得的注射用蛋黃卵磷月旨，也可以是通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備的。例如，取蛋黃，加入濾提劑濾提，合并濾提液，回收溶劑，精制等步驟制得，或經(jīng)過超臨界萃取，精制等步驟制得。實施例2含鴉膽子油的乳化藥物組合物，是用下述方法制成取鴉膽子油30ml，泊羅沙姆1885g，甘油10ml，加水至100ml，均質(zhì)乳化至乳粒直徑《15um，即制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。泊羅沙姆的化學(xué)名為聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物。泊羅沙姆188為分子量范圍為7680-9510的聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物。實施例3含鴉膽子油的乳化藥物組合物，是用下述方法制成取鴉膽子油8ml，蛋黃卵磷脂E-801.8g，甘油2ml，加水至100ml，均質(zhì)乳化至乳粒直徑《15um，即制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。實施例4含鴉膽子油的乳化藥物組合物，是用下述方法制成取鴉膽子油15ml，蛋黃卵磷脂PL-300.8g泊羅沙姆1241g,甘油10ml，加水至100ml，均質(zhì)乳化至乳粒直徑《15um，即制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。實施例5含鴉膽子油的乳化藥物組合物，是用下述方法制成取鴉膽子油15ml，蛋黃卵磷脂PL-600.5g泊羅沙姆2370.1g，甘油5ml，維生素E0.005g，加水至100ml，均質(zhì)乳化至乳粒直徑《15um，即制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。實施例6含鴉膽子油的乳化藥物組合物，是用下述方法制成取鴉膽子油15ml，蛋黃卵磷脂PL-901.5g，泊羅沙姆3383g，甘油5ml，油酸為0.01g，加水至100ml，均質(zhì)乳化至乳粒直徑《15um，即制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。實施例7含鴉膽子油的乳化藥物組合物，是用下述方法制成取鴉膽子油15ml，泊羅沙姆4073g，甘油5ml，維生素E0.5g，加水至100ml，均質(zhì)乳化至乳粒直徑《15um，即制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。實施例8含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備取鴉膽子油15ml、蛋黃卵磷脂PL-900.8g泊羅沙姆3383g，甘油5ml，維生素E0.005g，油酸為2.0g,加水至100ml，均質(zhì)乳化至乳粒直徑《15um，即制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。實施例9含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)取5ml鴉膽子油，加入蛋黃卵磷脂10g，剪切混合；(2)取5ml水與1ml甘油混合；(3)將步驟(1)制成的液體在攪拌下緩緩加入步驟(2)制成的液體中，補(bǔ)加水使總量為100ml，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，采用二步乳化的方法，連續(xù)循環(huán)3遍，均質(zhì)乳化至乳粒直徑《15um，即制成含鴉膽子油的乳化藥物組合物。實施例10含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)取鴉膽子油30ml，加入泊羅沙姆1885g，剪切混合；(2)取10ml水與10ml甘油混合；其它步驟與實施例9相同，所不同的是二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)6遍。實施例11含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)取鴉膽子油8ml，加入蛋黃卵磷脂E-800.8g，剪切混合；(2)取10ml水與5ml甘油混合；其它步驟與實施例9相同，所不同的是二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍。實施例12含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)取鴉膽子油15ml，加入蛋黃卵磷脂PL-301.8g，剪切混合；(2)取2ml水與2ml甘油混合；制備步驟與實施例9相同，所不同的是二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)3遍。實施例13含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)取鴉膽子油15ml，加入蛋黃卵磷脂PL-600.5g;泊羅沙姆1880.1g，剪切混合；(2)取2ml水與6ml甘油混合；制備步驟與實施例9相同，所不同的是二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)3遍。實施例14含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)取鴉膽子油8ml，加入蛋黃卵磷脂PL-902.5g;(2)取5ml水與5ml甘油混合；制備步驟與實施例9相同，所不同的是二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍，在乳化時再加入維生素E0.005g。實施例15含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成-(1)取鴉膽子油15ml，加入蛋黃卵磷脂1.5g;(2)取8ml水與8ml甘油混合；制備步驟與實施例9相同，所不同的是二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)5遍，在乳化時再加入維生素E0.5g，油酸0.01g。實施例16含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)取鴉膽子油30ml，加入泊羅沙姆2370.1g蛋黃卵磷脂E-800.5g;(2)取8ml水與8ml甘油混合；'制備步驟與實施例9相同，所不同的是二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)5遍，在乳化時再加入油酸2.0g。實施例17含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)取鴉膽子油15ml，加入泊羅沙姆1885g蛋黃卵磷脂E-801.5g;(2)取3ml水與2.5ml甘油混合；，制備步驟與實施例9相同，所不同的是二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)3遍，在乳化時再加入油酸0.5g，維生素E0.005g。實施例18含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)將水、甘油混合；(2)將蛋黃卵磷脂(或泊羅沙姆或蛋黃卵磷脂和泊羅沙姆)，加入步驟(1)制成的液體中，剪切混合均勻；(3)將鴉膽子油，在攪拌下緩緩加入步驟(2)制成的液體中，補(bǔ)加水使總量為100ml，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，采用二步乳化的方法，連續(xù)循環(huán)3遍，既制成含鴉膽子油的乳化藥物組合物。實施例19含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備各組分與實施例IO相同；制備方法與實施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)6遍。實施例20含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備各組分與實施例11相同制備方法與實施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍。實施例21含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備各組分與實施例12相同；制備方法與實施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)5遍。實施例22含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備各組分與實施例13相同；制備方法與實施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)6遍，再加入油酸2.0g。實施例23含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備各組分與實施例13相同；制備方法與實施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)3遍，再加入油酸0.1g，維生素E0.005g。實施例24含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備各組分與實施例12相同；制備方法與實施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)3遍，再加入維生素E0.05g。利用本發(fā)明制備的含鴉膽子油的乳化藥物組合物可以制成口服制劑，如口服液、顆粒劑及軟膠囊等。實施例25一種鴉膽子油乳注射液，由下述方法制成(1)量取15ml精制鴉膽子油加熱至50。C，加入精制蛋黃卵磷脂E-800.5g(2)將10ml水、10ml甘油加熱至5(TC混合；(3)在50°C，將步驟(1)制得的液體在攪拌下緩緩加入步驟(2)制成的液體中，補(bǔ)加水使總量為100ml，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，采用二步乳化的方法，連續(xù)循環(huán)4遍，所述高壓均質(zhì)機(jī)壓力為35MPa，低壓為總壓的5%，高壓為總壓的95%，控制pH為5.0，制成一種鴉膽子油乳注射液。實施例26一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分分別為精制鴉膽子油30ml;泊羅沙姆1883g(替代精制蛋黃卵磷脂E-80);甘油lml。制備步驟與實施例25相同，所不同的是制備過程中溫度控制9(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)6遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為85MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為4.0。實施例27一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分分別為精制鴉膽子油8ml;精制蛋黃卵磷脂E-8010g;泊羅沙姆188lg(在步驟(1)時，精制蛋黃卵磷脂E-80和泊羅沙姆188同時加入)；甘油2ml。制備步驟與實施例25相同，所不同的是制備過程中溫度控制8(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)3遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為50MPa，低壓為總壓的10%，高壓為總壓的90%，控制pH為8.0。實施例28一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分分別為精制鴉膽子油5ml;泊羅沙姆1885g;甘油5ml。制備步驟與實施例25相同，所不同的是制備過程中溫度控制70'C，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為45MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為7.0。實施例29一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分分別為精制鴉膽子油15ml;泊羅沙姆1880.1g;甘油10ml。制備步驟與實施例25相同，所不同的是制備過程中溫度控制7(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為45MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為7.0，在步驟(1)或步驟(3)加入維生素E0.5g。實施例30一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分分別為精制鴉膽子油30ml;精制蛋黃卵磷脂E-801.8g;甘油5ml。制備步驟與實施例25相同，所不同的是制備過程中溫度控制7(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為45MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為7.0，在步驟(1)或步驟(3)加入維生素E0.005g，在步驟(2)或步驟(3)加入0.01g油酸。實施例31一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分分別為精制鴉膽子油5ml;精制蛋黃卵磷脂E-800.8g;甘油5ml。制備步驟與實施例25相同，所不同的是制備過程中溫度控制7(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為45MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為6.5，在步驟(2)或步驟(3)加入2.0g油酸。實施例32一種鴉膽子油乳注射液的制備(1)將水、10ml甘油加熱至50。C混合；(2)將精制蛋黃卵磷脂E-800.5g，加入步驟(1)制成的液體中，剪切混合均勻；(3)將5ml精制鴉膽子油加熱至5(TC，在攪拌下緩緩加入步驟(2)制成的液體中，補(bǔ)加水使總量為100ml，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，采用二步乳化的方法，連續(xù)循環(huán)4遍，所述高壓均質(zhì)機(jī)壓力為35MPa，低壓為總壓的5%，高壓為總壓的95%，控制pH為5.0，制成一種鴉膽子油乳注射液。實施例33一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分與實施例26相同；制備方法與實施例32相同(用泊羅沙姆188替代精制蛋黃卵磷脂E-80)，所不同的是制備過程中溫度控制9(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)6遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為85MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為4.0。實施例34一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分與實施例27相同；制備方法與實施例32相同，所不同的是制備過程中溫度控制8(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)3遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為50MPa，低壓為總壓的10%，高壓為總壓的90%，控制pH為8.0。實施例35一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分與實施例28相同；制備方法與實施例32相同，所不同的是制備過程中溫度控制7(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為45MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為7.0。實施例36一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分與實施例29相同；制備方法與實施例32相同，所不同的是制備過程中溫度控制7(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為45MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為7.0，在步驟(2)或步驟(3)加入維生素E。實施例37一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分與實施例30相同；制備方法與實施例32相同，所不同的是制備過程中溫度控制70'C，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為45MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為7.0，在步驟(2)或步驟(3)加入維生素E,在步驟(1)或步驟(2)或步驟(3)加入油酸。實施例38一種鴉膽子油乳注射液的制備各組分與實施例31相同；制備方法與實施例32相同，所不同的是制備過程中溫度控制7(TC，在二步乳化的方法為連續(xù)循環(huán)4遍，高壓均質(zhì)機(jī)壓力為45MPa，低壓為總壓的15%，高壓為總壓的85%，控制pH為6.5，在二次乳化時加入油酸。本發(fā)明一種鴉膽子油乳注射液中所用的精制蛋黃卵磷脂符合中華人民共和國衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明一種鴉膽子油乳注射液中所用的精制鴉膽子油符合中華人民共和國衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)。實施例25-實施例38中所用的水為注射用水。實施例39對本發(fā)明制備的一種不含維生素E或泊羅沙姆188的鴉膽子油乳注射液進(jìn)行穩(wěn)定性考察-(1)40°C，42天加速實驗;(2)正常貯存條件下長期穩(wěn)定性考察(有效期內(nèi))。結(jié)果發(fā)現(xiàn)42天加速實驗才出現(xiàn)溶血；對本發(fā)明制備的一種含維生素E或泊羅沙姆188的鴉膽子油乳注射液進(jìn)行穩(wěn)定性考察(1)40°C，60天加速實驗;(3)正常貯存條件下長期穩(wěn)定性考察(有效期內(nèi))。結(jié)果發(fā)現(xiàn)60天加速實驗還未出現(xiàn)溶血；長期穩(wěn)定性考察無溶血現(xiàn)象發(fā)生(結(jié)果見表l、表2)。表140。C加速溶血試驗結(jié)果(樣品來源浙江九旭藥業(yè)有限公司)含豆磷脂的鴉膽子油乳注射液本發(fā)明的不含維生素E或泊羅沙姆188的鴉膽子油乳注射液本發(fā)明的含維生素E或泊羅沙姆188的鴉膽子油乳注射液浙江九旭藥業(yè)5-7天40-42天60天注含豆磷脂的鴉膽子油乳注射液批號20050604，20050605，20050606，20050607本發(fā)明的一種不含維生素E或泊羅沙姆188的鴉膽子油乳注射液批號20050501-1，20050610，20050611，20050612(是實施例32的處方)本發(fā)明的一種含維生素E或泊羅沙姆188的鴉膽子油乳注射液批號20050510，20050511，20050512，20050515，20050516，20050517,20050601，20050602，20050603(是實施例27，28，30的處方)表2規(guī)定貯存條件下溶血試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例40檢査鴉膽子油乳注射液中雜質(zhì)的方法，包括如下指紋圖譜方法色譜條件與系統(tǒng)適用性以十八垸基鍵合硅膠為填料；流動相為甲醇-體積百分比為0.2%冰醋酸二氯甲烷溶液，程序梯度洗脫:0至6分鐘，甲醇的比例從70%降為55%，保持24分鐘，30至35分鐘，甲醇的比例從55%升為70%保持5分鐘；以蒸發(fā)光散射檢測器檢測，其漂移管溫度為40。C，載氣壓力為2.0Bar，柱溫為25。C。理論板數(shù)按三油酸甘油酯峰計算應(yīng)不低于5000。參照物溶液的制備取三油酸甘油酯(SIGMA公司提供)，加體積比為50:50的甲醇-二氯甲烷溶液制成每lml中含0.5mg三油酸甘油酯的溶液為參照物溶液。供試品溶液的制備取鴉膽子油乳注射液(實施例27，28，30，32制備的)0.50g，精密稱定，置25ml量瓶中，加體積比為50:50的甲醇-二氯甲烷溶液稀釋至刻度，搖勻，濾液作為供試品溶液。測定法:分別精密吸取參照物溶液與供試品溶液各式各10w1，注入高效液相色譜儀，測定，即得。本品0-7min共有7個峰，依次排名為a、b、7、8、c、d、e，其中7、8為輔料磷脂峰，是鴉膽子油乳注射液甘油三酯類成分指紋圖譜的共有峰，a、b、c、d、e為雜質(zhì)峰，以三油酸甘油酯的色譜峰的相對保留時間為1，計算其它色譜峰的相對保留時間，a號峰的相對保留時間RRT為0.211，b號峰的相對保留時間RT為0.258，c號峰的相對保留時間RT為0.366，d號峰的相對保留時間RT為0.391，e號峰的相對保留時間RT為0.430，相對保留時間的差值均小于10%;a、b、c、d、e峰面積占總面積不超過1.5M。溶血試驗研究發(fā)現(xiàn)，采用上述質(zhì)量控制方法得到的本發(fā)明的處方，'具有顯著的特點0-7min的雜質(zhì)峰占總峰面積少于1.50《，無溶血現(xiàn)象。為進(jìn)一步考察本方法的可靠性，經(jīng)高溫40。C加速試驗0、5、10、15、20、25、30、35、40天后取得的樣品，用上述檢查雜質(zhì)的方法檢測，0-7min之間的雜質(zhì)峰占總峰面積小于1.50M，無溶血現(xiàn)象，大于1.50%即有溶血現(xiàn)象產(chǎn)生。結(jié)果見表l、表2表l:十批樣品的相對保留時間統(tǒng)計批號/雜質(zhì)峰3bcd6S20050601\0.2650.3670.3920.4301200506020.2070.2520.366\0.427120050603\0.2510.365\0.427120050609\0.2700.3690.3950.4321200506100.2160.2700.3680.3940.434120050611\0.2650.3660.3920.430120050612\0.2510.366\0.427120050613\0.2520.3660.3870.427120050614\0.2510.365\0.4271200506150.2100.2540.3660.3870.4281X0.2110.2580.3660.3910.430112<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*:處方含豆磷脂出現(xiàn)溶血現(xiàn)象經(jīng)指紋圖譜研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制備的鴉膽子油乳針劑相對保留時間0~7min，非共有峰面積與主峰面積比值小于1.5%，市售的產(chǎn)品保留時間0-7min之間非共有峰面積與主峰面積比值均大于1.5%，當(dāng)大于1.5%時，出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。因此，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，相對安全性更高。本發(fā)明制備的產(chǎn)品采用了鴉膽子油乳注射液脂肪酸類GC指紋圖譜和甘油三酯類HPLC-ELSD指紋圖譜較好地保證了本品的有效性和均一性，確保臨床用藥安全有效。本發(fā)明制備的產(chǎn)品各檢測項目(包括有機(jī)溶劑殘留量、PH、無菌、鉀離子、熾灼殘渣、熱源等)符合國家2005版藥典規(guī)定。權(quán)利要求1.一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，其特征是由下述步驟組成(1)將適量水、1～10ml甘油混合；(2)將蛋黃卵磷脂和泊羅沙姆中至少一種，加入步驟(1)制成的液體中，剪切混合均勻，所述蛋黃卵磷脂為0.5～10g，所述泊羅沙姆為0.1～5g；(3)將5～30ml鴉膽子油，在攪拌下緩緩加入步驟(2)制成的液體中，補(bǔ)加水使總量為100ml，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，采用二步乳化的方法，連續(xù)循環(huán)3～6遍，制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。2.—種鴉膽子油乳注射液，其特征是由下述方法制成(1)將適量水、110ml甘油加熱至5090'C混合；(2)將精制蛋黃卵磷脂E-80和泊羅沙姆188中至少一種，加入步驟(1)制成的液體中，剪切混合均勻，所述精制蛋黃卵磷脂E-80為0.510g，所述泊羅沙姆188為0.15g;(3)將530ml精制鴉膽子油加熱至509(TC，在攪拌下緩緩加入步驟(2)制成的液體中，補(bǔ)加水使總量為100ml，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，采用二步乳化的方法，連續(xù)循環(huán)36遍，所述高壓均質(zhì)機(jī)壓力為3585MPa，控制pH為4.08.0，制成一種鴉膽子油乳注射液。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鴉膽子油乳注射液，其特征是在步驟(2)或在步驟(3)，加入0.0050.5g維生素E。4.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種鴉膽子油乳注射液，其特征是在步驟(1)或在步驟(2)或在步驟(3)加入0.012.0g油酸。全文摘要本發(fā)明公開了一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物的制備方法，由下述步驟組成(1)將適量水、1～10ml甘油混合；(2)將蛋黃卵磷脂和泊羅沙姆中至少一種，加入步驟(1)制成的液體中，剪切混合均勻，所述蛋黃卵磷脂為0.5～10g，所述泊羅沙姆為0.1～5g；(3)將5～30ml鴉膽子油，在攪拌下緩緩加入步驟(2)制成的液體中，補(bǔ)加水使總量為100ml，調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)機(jī)壓力，采用二步乳化的方法，連續(xù)循環(huán)3～6遍，制成一種含鴉膽子油的乳化藥物組合物。用本發(fā)明的方法制備的鴉膽子油乳注射液穩(wěn)定性好、在有效期內(nèi)無溶血現(xiàn)象、安全，有利于臨床的推廣應(yīng)用。文檔編號A61P1/04GK101683367SQ20091014807公開日2010年3月31日申請日期2006年8月22日優(yōu)先權(quán)日2006年8月22日發(fā)明者于自勛,岳昌林,朱德領(lǐng),宏李申請人:浙江九旭藥業(yè)有限公司