專利名稱：乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，具體涉及乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液 及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
乳酸左氧氟沙星，化學名稱為其化學名稱為:(-Hs)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基 -10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-711-吡啶并[1，2，3，去]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乳酸鹽半 水合物，分子式C18H2()FN304 C3H603 1/2H20，分子量460.41，結構式為
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乳酸左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，其抗菌活性約為氧氟沙星的2倍，它 的主要作用機制為抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶活性，抑制細菌DNA復制。具有抗菌 譜廣、抗菌作用強的特點，對多數(shù)腸桿菌科細菌，如肺炎克雷白菌、變形桿菌屬、 傷寒沙門菌屬、志賀菌屬、流感桿菌、部分大腸桿菌、綠膿桿菌、淋球菌等有較 強的抗菌活性；對部分葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌等 革蘭氏陽性菌和軍團菌、支原體、衣原體也有良好的抗菌作用，但對厭氧菌和腸 球菌的作用較差。
目前，乳酸左氧氟沙星注射劑已有注射液和粉針劑批準上市，但均存在長期 放置存在澄明度和不溶性微粒不合格的問題，而且溶液顏色變黃，不符合質(zhì)量標 準要求，嚴重影響了臨床使用的安全性。中國專利CN101292985A公開了一種 乳酸左氧氟沙星凍干粉針劑的制備方法，其并沒有從根本上改變上述存在的問 題。
本發(fā)明人經(jīng)過研究，意想不到的發(fā)現(xiàn)將靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型脂質(zhì)體應用于乳酸左氧氟沙星注射制劑中，不僅取得了脂質(zhì)體制劑效果，而且還解決了乳 酸左氧氟沙星注射劑的澄明度和不溶性微粒不合格、溶液顏色變黃的問題，取得 令人意外的發(fā)明效果，從而完成了本發(fā)明。
脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分散在水 中進行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質(zhì)的 雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種 類似生物膜結構的雙分子小囊成為脂質(zhì)體。
脂質(zhì)體研究是當前一個十分活躍的領域，脂質(zhì)體最早是指天然脂類化合物懸 浮在水中形成的具有雙層封閉結構的泡囊，現(xiàn)在也可以由人工合成的磷脂化合物 來制備。20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應用，脂質(zhì) 體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥 物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑 量等優(yōu)點。
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術乳酸左氧氟沙星注射劑澄明度和不溶性微粒不合格，而且溶液 顏色變黃的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的、可長期放置的乳酸左氧氟 沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，具體地說，通過特定輔料和原輔料配比，通過逆相蒸 發(fā)法用制成本發(fā)明的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，解決了上述存在的問 題。
本發(fā)明解決的技術方案如下-
本發(fā)明提供一種乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由如下重 量份組分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂5 15份，膽固醇0.5 1.5份，脫氧 膽酸鈉0.5 2份，氯化鈉2 10份，抗氧劑0.5 1.5份。
作為本發(fā)明優(yōu)選實施方式，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射 液，其特征在于由如下重量份組分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂6 13份， 膽固醇0.5 1份，脫氧膽酸鈉0.85 2份，氯化鈉3 9份，抗氧劑0.5 1份。
上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，如果需要的話，其還可以 包括使pH值調(diào)節(jié)至4.6 5.0的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選 自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。 ，
本發(fā)明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其中的磷脂，可以 選自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃 磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、 大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；合成磷 脂例如為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉 豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰 甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的 一種或幾種。
本發(fā)明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其中所述的抗氧 劑，沒有特別限制，可以是藥學上常用的抗氧化劑，例如選自亞硫酸氫鈉、焦亞 硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、 叔丁基對羥基茴香醚中的一種或幾種。
本發(fā)明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其通過包括如下步 驟制成的(1)將磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和抗氧劑溶于有機溶劑中成油相； (2)將乳酸左氧氟沙星和氯化鈉溶于水或緩沖鹽溶液中成水相；(3)將上述油 相和水相混合，攪拌形成水/油型(W/0型)乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當達到粘稠 狀態(tài)時，再加入水或緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機溶劑，超聲， 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)，即得乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
其中，上述所述有機溶劑，例如可以選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁 醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種。
作為本發(fā)明最優(yōu)選的一個具體實施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體 氯化鈉注射液，其特征在于由如下組分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉 注射液乳酸左氧氟沙星10g，大豆卵磷脂60g，膽固醇5g，脫氧膽酸鈉15g， 抗壞血酸棕櫚酸酯10g，氯化鈉90g， pH值5.0的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液 10Lo
作為本發(fā)明最優(yōu)選的另一個具體實施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì) 體氯化鈉注射液，其特征在于由如下組分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化 鈉注射液乳酸左氧氟沙星20g， 二硬脂酸磷脂酰甘油200g，膽固醇20g，脫氧
6膽酸鈉40g,亞硫酸氫鈉20g，氯化鈉90g， pH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液2L。 作為本發(fā)明最優(yōu)選的第三個具體實施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)
體氯化鈉注射液，其特征在于由如下組分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化 鈉注射液乳酸左氧氟沙星30g，蛋黃磷脂酰絲氨酸400g，膽固醇15g，脫氧膽 酸鈉25g，維生素E15g，氯化鈉90g, pH值4.8的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液10L。 作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，提供一種制備上述所述乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯 化鈉注射液的方法，制備步驟為
(1) 將磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和抗氧劑溶于有機溶劑中成油相；
(2) 將乳酸左氧氟沙星和氯化鈉溶于水或緩沖鹽溶液中成水相；
(3) 將上述油相和水相混合，攪拌形成水/油型(W/0型)乳劑，加熱攪 拌蒸發(fā)，當達到粘稠狀態(tài)時，再加入水或緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌 蒸發(fā)除去殘留有機溶劑，超聲，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)， 即得乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
上述所述的制備方法，其中所述的有機溶劑，例如可以選自氯仿、乙醇、甲 醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一種或幾種。
本發(fā)明提供的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，進行穩(wěn)定性試驗考察， 在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標均無明顯變化；在 高溫40'C、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯 變化；在高溫25'C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月，各項檢測指 標沒有明顯變化。
本發(fā)明提供的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體制劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試 驗和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。
本發(fā)明提供的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，與現(xiàn)有技術相比，具有 意想不到的效果，主要優(yōu)點如下
(1) 乳酸左氧氟沙星被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，解決了長期放置不溶性微粒和澄明度 不合格，溶液顏色變黃的問題，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；
(2) 藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療 指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；
(3) 采用常規(guī)的工藝設備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種
7獨特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。
具體實施方式
,
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不應理解為對本發(fā)明的限制。 實施例1 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液的制備
處方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 大豆卵磷脂 膽固醇 脫氧膽酸鈉 抗壞血酸棕櫚酸酯 氯化鈉
10g 60g 5g 15g 10g 90g
制備工藝
(1) 將60g大豆卵磷脂、5g膽固醇、15g脫氧膽酸鈉和10g抗壞血酸棕櫚酸 酯溶于500ml的乙醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星10g和氯化鈉90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸二氫鉀 -磷酸氫二鉀緩沖溶液中；
G)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當混合物達到粘 稠狀態(tài)時，再加入2000mlpH值5.0的磷酸鹽緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘 留乙醇，超聲30min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳酸左氧 氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
對比例1 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體的制備 處方(IOO瓶)乳酸左氧氟沙星
大豆卵磷脂
膽固醇
脫氧膽酸鈉
抗壞血酸棕櫚酸酯
氯化鈉
10g 45g
4g 22g 18g 90g
制備工藝
(1)將45g大豆卵磷脂、4g膽固醇、22g脫氧膽酸鈉和18g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于500ml的乙醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星10g和氯化鈉90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸二氫鉀 -磷酸氫二鉀緩沖溶液中；
(3) 將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當混合物達到粘 稠狀態(tài)時，再加入2000mlpH值5.0的磷酸鹽緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘 留乙醇，超聲30min,轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳酸左氧 氟沙星脂質(zhì)體注射液。
實施例2 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液的制備 處方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 20g
二硬脂酸磷脂酰甘油 200g
膽固醇 20g
脫氧膽酸鈉 40g
亞硫酸氫鈉 20g
氯化鈉 90g
制備工藝
(1) 將200g二硬脂酸磷脂酰甘油、20g膽固醇、40g脫氧膽酸鈉和20g亞硫 酸氫鈉溶于2000ml的異丙醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星20g和氯化鈉90g溶于8000ml水中；
(3) 將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當混合物達到粘 稠狀態(tài)時，再加入2000mlpH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除 去殘留異丙醇，超聲30min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳 酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
對比例2 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體的制備
處方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 20g
二硬脂酸磷脂酰甘油 310g
膽固醇 32g
脫氧膽酸鈉 4g亞硫酸氫鈉 4.5g 氯化鈉 90g
制備工藝
(1) 將310g二硬脂酸磷脂酰甘油、32g膽固醇、4g脫氧膽酸鈉和4.5g亞硫 酸氫鈉溶于2000ml的異丙醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星20g和氯化鈉90g溶于8000ml水中；
(3) 將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當混合物達到粘 稠狀態(tài)時，再加入2000mlpH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除 去殘留異丙醇，超聲30min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳 酸左氧氟沙星脂質(zhì)體注射液。
實施例3 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液的制備 處方(IOO瓶)乳酸左氧氟沙星 30g
蛋黃磷脂酰絲氨酸 400g
膽固醇 30g
脫氧膽酸鈉 25g
維生素E 15g
氯化鈉 90g
制備工藝
(1) 將400g蛋黃磷脂酰絲氨酸、30g膽固醇、25g脫氧膽酸鈉和15g維生素 E溶于2000ml的苯甲醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星30g和氯化鈉卯g溶于8000mlpH值4.8的枸櫞酸-枸 櫞酸鈉緩沖溶液中；
(3) 將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當混合物達到粘 稠狀態(tài)時，再加入2000ml水，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留苯甲醇，超聲30min， 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注 射液。
試驗例1包封率的測定取實施例制備的脂質(zhì)體制劑，高效液相色譜法檢測乳酸左氧氟沙星的總含量 為M，選用柱色譜法分離脂質(zhì)體。
取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入 層析柱內(nèi)(200X10mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實施例卜2和對 比例1-2得到的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體制劑l.lml，加入層析住頂部，用磷酸鹽 緩沖液50ml洗脫，流速1.3ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇 =6: 1) 50ml，混勻，高效液相色譜法檢測乳酸左氧氟沙星的含量M,。 包封率"^MyMX100呢.
表1包封率測定結果
實施例實施例1對比例1實施例2對比例2
包封率86.5%51.4%84.7%52.5%
由以上結果可知，本發(fā)明范圍內(nèi)的實施例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很
高，基本符合實際生產(chǎn)要求；而本發(fā)明范圍外的對比例處方配比制得的脂質(zhì)體包 封率很低，和實施例相比有明顯的差距，不適合生產(chǎn)要求。
試驗例2粒徑的檢測
取實施例l-3和對比例l-2制備的脂質(zhì)體制劑，采用顯微圖像分析儀測定脂 質(zhì)體的粒徑分布，結果如表2:
表2粒徑檢測結果
實施例實施例1對比例1實施例2對比例2實施例3
平均粒徑110士10nm800士10nm130士10nm400士10nm160nm士10nm
外觀球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻
由以上結果可知，實施例1-3制得的聘質(zhì)體顯球狀，粒徑均勻，范圍為 100-200nm;對比例1-2制得的脂質(zhì)體形狀不定，雜亂無章，大小不一，粒徑不 均勻，范圍為300-900nm。
穩(wěn)定性考察
將以上各實施例制備的樣品與上市的乳酸左氧氟沙星注射液(山東長富潔晶 藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20081116)在高溫60'C、光照4500Lx條件下放置10天進行影響因素試驗考察，結果見表l;在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件 下6個月，進行加速試驗考察，結果見表2;在高溫25'C、相對濕度60%±10% 條件下18個月，進行長期試驗考察，檢測各項質(zhì)量指標的變化，結果見表3。
表l影響因素結果
時間樣品性狀酸度澄明度有關物質(zhì) (%)《 如
實施例1無色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3199.7
o天實施例2 實施例3無色澄明液體 無色澄明液體4.7 4.8符合規(guī)定 符合規(guī)定0.32 0.3210U 100.7
上市注射液無色澄明液體5.1符合規(guī)定0.3899.3
10天 高溫60 。C實施例1 實施例2 實施例3無色澄明液體 無色澄明液體 無色澄明液體4.9 4.7 4.7符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定0.33 0.33 0.3499.6 10U 100.6
上市注射液無色澄明液體4.8符合規(guī)定0.4698.7
10天 光照 4500Lx實施例1無色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3299.7
實施例2 實施例3 上市注射液無色澄明液體 無色澄明液體 微黃色澄明液體4.6 4.7 4.7;符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定0.33 0.33 0.49101.0 100.5 98,4
表2加速試驗結果
時間樣品性狀酸度澄明度有關物質(zhì) (%)含量(％)
實施例1無色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3299.7
1月實施例2無色澄明液體4.7符合規(guī)定0.33101.0
實施例3無色澄明液體4.8符合規(guī)定0.32100.6
上市注射液無色澄明液體4.9符合規(guī)定0.4099.1
實施例1無色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3299.6
2月實施例2 實施例3無色澄明液體 無色澄明液體4.6 4.7符合規(guī)定 '符合規(guī)定0,33 0.34101.0 100.5
上市注射液無色澄明液體4.8符合規(guī)定0.4498.7
3月實施例1無色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3299.6
實施例2無色澄明液體4,6符合規(guī)定0.34跳8
實施例3無色澄明液體4.7符合規(guī)定0.34100.5上市注射液微黃色澄明液體4.6不符合規(guī)定0.5198.4
實施例1無色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3399.5
實施例2無色澄明液體4.6符合規(guī)定0.34跳6
6月
實施例3無色澄明液體4.8符合規(guī)定0.35跳4
上市注射液淡黃色澄明液體4.3不符合規(guī)定0.5997.7
表3長期試驗結果
有關物質(zhì)
時間樣品性狀酸度澄明度含量(％)
(%)
實施例1無色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3299.7
實施例2無色澄明液體4.6符合規(guī)定0.32101.0
3月
實施例3無色澄明液體4.7符合規(guī)定0.33跳6
上市注射液無色澄明液體4.9符合規(guī)定0.4199.0
實施例1無色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3299.6
實施例2無色澄明液體4.7符合規(guī)定0.33跳9
6月
實施例3無色澄明液體4.8符合規(guī)定0.34100.5
上市注射液無色澄明液體4.7符合規(guī)定0.4398.7
實施例1無色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3399.6
實施例2無色澄明液體4.6符合規(guī)定0.33100.8
9月
實施例3無色澄明液體4.7符合規(guī)定0.34100.6
上市注射液無色澄明液體4.5符合規(guī)定0.4798.4
實施例1無色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3499.6
實施例2無色澄明液體4.6符合規(guī)定0.34100.7
12月
實施例3無色澄明液體4.6符合規(guī)定0.35100.5
上市注射液微黃色澄明液體4.3不符合規(guī)定0.5698.2
實施例1無色澄明液體4.8符合規(guī)定0.3499.5
實施例2無色澄明液體4.5符合規(guī)定0.35跳5
18月
實施例3無色澄明液體4.6符合規(guī)定0.36跳3
上市注射液淡黃色澄明液體4.0不符合規(guī)定0.6497.4
由以上結果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長期12月、18月時上市的乳酸左氧氟沙 星注射液顏色變黃，澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關 物質(zhì)升高；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，為無色澄明液體，澄明度、pH值、含量和有關物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明制備的樣品長期貯 存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。
己經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例 僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領域 技術人員可以設計出本發(fā)明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發(fā) 明的保護范圍之內(nèi)。
權利要求
1、一種乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由如下重量份組分制成乳酸左氧氟沙星1份，磷脂5～15份，膽固醇0.5～1.5份，脫氧膽酸鈉0.5～2份，氯化鈉2～10份，抗氧劑0.5～1.5份。
2、 根據(jù)權利要求1所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由 如下重量份組分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂6 13份，膽固醇0.5 1 份，脫氧膽酸鈉0.85 2份，氯化鈉3 9份，抗氧劑0.5 1份。
3、 根據(jù)權利要求l-2所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 組分還可以包括使pH值調(diào)節(jié)至4.6 5.0的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例 如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽 緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。
4、 根據(jù)權利要求1-3所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 磷脂選自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷 月旨、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫 化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一 種或幾種；合成磷脂例如為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕 櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷 脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰 甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。
5、 根據(jù)權利要求l-4所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫 鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或幾種。
6、 根據(jù)權利要求1-5所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 是通過包括如下步驟制成的(1)將磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和抗氧劑 溶于有機溶劑中成油相；(2)將乳酸左氧氟沙星和氯化鈉溶于水或緩沖鹽 溶液中成水相；(3)將上述油相和水相混合，攪拌形成水/油型(W/0型) 乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當達到粘稠狀態(tài)時，再加入水或緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機溶劑，超聲，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻 質(zhì)，即得乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
7、 根據(jù)權利要求6所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于有 機溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯 甲醇、正己烷中的一種或幾種。
8、 根據(jù)權利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由如下組分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液乳酸左氧氟沙星10g，大豆卵磷脂60g,膽固醇5g，脫氧膽酸鈉15g，抗壞血酸棕櫚酸酯 10g,氯化鈉90g， pH值5.0的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液10L。
9、 根據(jù)權利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 由如下組分制成IOO瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液乳酸左氧氟沙 星20g, 二硬脂酸磷脂酰甘油200g,膽固醇20g，脫氧膽酸鈉40g,亞硫酸 氫鈉20g,氯化鈉90g, pH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液2L。
10、 根據(jù)權利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 由如下組分制成IOO瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液乳酸左氧氟沙 星30g,蛋黃磷脂酰絲氨酸400g，膽固醇15g,脫氧膽酸鈉25g，維生素E 15g，氯化鈉90g， pH值4.8的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液IOL。
全文摘要
本發(fā)明提供一種乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液及其制備方法。所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由如下重量份組分制成乳酸左氧氟沙星1份，磷脂5～15份，膽固醇0.5～1.5份，脫氧膽酸鈉0.5～2份，氯化鈉2～10份，抗氧劑0.5～1.5份。本發(fā)明通過特定輔料和原輔料配比，采用逆相蒸發(fā)法制成本發(fā)明的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，解決了現(xiàn)有技術乳酸左氧氟沙星注射劑澄明度和不溶性微粒不合格，而且溶液顏色變黃的問題，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的、可長期放置的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
文檔編號A61K9/127GK101642434SQ200910146949
公開日2010年2月10日 申請日期2009年6月8日 優(yōu)先權日2009年6月8日
發(fā)明者鄧菊娟 申請人:鄧菊娟