戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的有機(jī)酸鹽的制作方法

專利名稱：：戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的有機(jī)酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的有機(jī)酸鹽，具體涉及(3R，2'R)-戊乙奎醚的有機(jī)酸鹽或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物。本發(fā)明還涉及(3R，2'R)-戊乙奎醚的有機(jī)酸鹽或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物的制備方法，它們的制藥用途，使用它們治療疾病或病情的方法以及包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：鹽酸戊乙奎醚[英文名PenehyclidineHydrochloride；化學(xué)名3-(2‘-羥基-2'_環(huán)戊基-2'_苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽]，其結(jié)構(gòu)如下式所示鹽酸戊乙奎醚戊乙奎醚屬于乙基環(huán)烴胺基醚類化合物，它是一種新型結(jié)構(gòu)的M受體拮抗劑類的抗膽堿藥物(林永煅等.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊，1987，11，356.)，臨床已經(jīng)成功用于救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒等方面，其抗毒效價(jià)高，作用持久、不良作用較少(曾繁忠等.中華內(nèi)科雜志.1993，32，838；喬建忠等.中國藥學(xué)雜志.2003，38，942.)。在抗膽堿作用的評(píng)價(jià)研究中，與工具藥QNB(3-Quinuclidinebenziate)相比具有同等劑量水平的抗神經(jīng)毒劑作用，其抗檳榔堿所引起的震顫和流誕作用分別比QNB強(qiáng)10倍和2倍(沈淑英等.中國藥理學(xué)報(bào).1985，6，158.)?，F(xiàn)藥用其外消旋體。M膽堿受體是十分重要的藥物治療靶標(biāo)。M受體拮抗劑類的抗膽堿藥具有支氣管擴(kuò)張作用、分泌抑制作用和降低迷走神經(jīng)張力的作用，可有效治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺病；通過抑制呼吸道腺體分泌，有效減輕感冒的流涕及鼻充血癥狀；M受體拮抗劑還能夠減少呼吸道分泌，保持呼吸道通暢，常用于吸入麻醉前的術(shù)前用藥。因此從M受體拮抗劑中開發(fā)治療藥物已成為世界各大醫(yī)藥公司新藥研究的熱點(diǎn)。但是，非選擇性M受體拮抗劑，會(huì)產(chǎn)生口干、心動(dòng)過速、便秘、尿潴留、散瞳及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等副作用；甚至同一組織中M受體的不同亞型具有不同的藥理學(xué)性質(zhì)。在呼吸道，M2受體的功能與M1和M3受體的功能截然相反。因此，對(duì)不同亞型的M受體的選擇性是決定抗膽堿藥物應(yīng)用前景的關(guān)鍵。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，戊乙奎醚及其鹽例如鹽酸鹽可以作為有效的選擇性M受體拮抗劑，特別是可以用作選擇性M3受體拮抗劑。本發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn)，戊乙奎醚及其鹽例如鹽酸鹽可以用作治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺病的藥物、治療和/或預(yù)防感冒的藥物、和/或麻醉前給藥的藥物。可以預(yù)見，戊乙奎醚的其它酸加成鹽例如無機(jī)酸鹽如磷酸鹽以及有機(jī)酸鹽也將會(huì)具有上述作為選擇性M受體拮抗劑的用途以及用于肺病、感冒、麻醉治療等臨床中的用途。鹽酸戊乙奎醚的分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性中心，所以具有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。初步研究表明，鹽酸戊乙奎醚抗膽堿作用的活性異構(gòu)體為(3R，2'R)-構(gòu)型。就對(duì)大鼠大腦M受體親和力而言，最強(qiáng)的(3R，2'R)-異構(gòu)體的作用比最弱的(3S，2’S)_異構(gòu)體高1000多倍(Niu,ff.Ζ.etal.Arch.Iht.PharmacodynTher.1990，304，64.)。因此，(3R，2'R)-異構(gòu)體為戊乙奎醚的抗膽堿活性異構(gòu)體?，F(xiàn)已公開的(3R，2'R)-戊乙奎醚的鹽為鹽酸鹽，但是本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)(3R，2'R)-戊乙奎醚的鹽酸鹽溶液對(duì)熱不穩(wěn)定，在制備(3R，2'R)-戊乙奎醚的鹽酸鹽的過程中以及在對(duì)(3R，2'R)-戊乙奎醚鹽酸鹽溶液高壓滅菌消毒的過程中，易發(fā)生消旋化。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)(3R，2'R)-戊乙奎醚的硫酸鹽、氫溴酸鹽等的水溶液也存在對(duì)熱不穩(wěn)定的不足。本發(fā)明的研究者經(jīng)過深入細(xì)致的研究發(fā)現(xiàn)，(3R,2'R)-戊乙奎醚的有機(jī)酸鹽對(duì)熱穩(wěn)定，有利于藥物制備的過程處理，并且對(duì)于將戊乙奎醚用于藥物組合物有利。因此，本發(fā)明人基于以上發(fā)現(xiàn)而得以完成本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種穩(wěn)定的戊乙奎醚活性光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)(3R，2'R)-戊乙奎醚的鹽酸鹽以及硫酸鹽、氫溴酸鹽等無機(jī)酸鹽存在熱不穩(wěn)定的問題，并且本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，(3R，2'R)-戊乙奎醚的有機(jī)酸鹽對(duì)熱穩(wěn)定。本發(fā)明人基于該發(fā)現(xiàn)而得以完成本發(fā)明。本發(fā)明一方面提供以下式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物OOHIΝ其中，η選自1、2/3、1/2、或1/3；和HX表示藥學(xué)可接受的有機(jī)酸。本發(fā)明的式I化合物為3_(2'-羥基-2'-環(huán)戊基-2'-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷的有機(jī)酸鹽，在本文可簡(jiǎn)稱為(3R，2'R)-戊乙奎醚有機(jī)酸鹽。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的η選自1、或1/2。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的有機(jī)酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸，甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、己酸、庚酸，草酸、水楊酸、抗壞血酸、乳酸、己二酸，葡萄糖酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、海藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸，和煙酸、2-萘磺酸、棕櫚酸、果膠酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、谷氨酸。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的有機(jī)酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的有機(jī)酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、己酸、庚酸，草酸、水楊酸、抗壞血酸、乳酸、己二酸，葡萄糖酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、海藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸，和煙酸、2-萘磺酸、棕櫚酸、果膠酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、谷氨酸。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其選自1)式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富馬酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2)式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富馬酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>3)式I3所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚馬來酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>4)式I4所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚L-酒石酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>5)式I5所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚枸櫞酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富馬酸鹽，其特征在于a)使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，具有至少三個(gè)選自約為以下位置處的吸收峰8.96,9.46、12.12、15.14、17.32、17.96、18.76、19.74,20.80、22.08,22.40,23.12,24.82和26.36；和/或b)其DSC吸熱轉(zhuǎn)變點(diǎn)約為178.6°C。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富馬酸鹽，其特征在于a)使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，具有至少三個(gè)選自約為以下位置處的吸收峰8.96,9.46，12.12,15.14,17.32,17.96,19.74,20.80,23.12和26.36；和/或b)其DSC吸熱轉(zhuǎn)變點(diǎn)約為178.6°C。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富馬酸鹽，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，在約8.96,9.46，12.12、15.14、17.32、17.96、19.74,20.80,23.12和26.36處有吸收峰。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富馬酸鹽，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，在約8.96,9.46,12.12,15.14,17.32,17.96,18.76,19.74,20.80、22.08,22.40,23.12,24.82和26.36處有吸收峰。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富馬酸鹽，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，具有至少三個(gè)選自約為以下位置處的吸收峰8.92,9.40,12.12、15.10,17.30,17.88,19.68,20.72,20.86,22.44,24.66和29.92。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富馬酸鹽，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，具有至少三個(gè)選自約為以下位置處的吸收峰8.92,9.40,12.12、15.10,17.88和19.68。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富馬酸鹽，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的粉末Χ-射線衍射圖譜，在約8.92,9.40、12.12、15.10、17.88和19.68處有吸收峰。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富馬酸鹽，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，在約8.92,9.40、12.12、15.10、17.30、17.88、19.68,20.72、20.86,22.44,24.66和29.92處有吸收峰。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其呈基本光學(xué)純的形式。進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其光學(xué)純度大于90%，優(yōu)選大于95%，優(yōu)選大于98%，優(yōu)選大于99%，優(yōu)選大于99.5%。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其可用作有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的治療劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其可用作選擇性M受體拮抗劑，優(yōu)選可用作選擇性Μ3受體拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其可用作治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺病的藥物、治療和/或預(yù)防感冒的藥物、和/或麻醉前給藥的藥物。本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物的制備方法，其包括以下步驟i)使(R)-扁桃酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>與特戊醛進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)；[該步驟中優(yōu)選使用催化劑，并且該催化劑優(yōu)選是三氟甲磺酸(TfOH)]ii)使步驟i)中形成的半縮醛分子中的羥基與羧基進(jìn)行分子內(nèi)的縮合，得到式II的內(nèi)酯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>iii)使環(huán)戊酮與步驟ii)所得的式II內(nèi)酯化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)脫水、脫保護(hù)、氫化反應(yīng)，得到式VI的羥基乙酸化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>[Michael加成反應(yīng)中可加入金屬鋰試劑，優(yōu)選的使用二(三甲硅基)氨基鋰]iv)使步驟iii)所得的式VI羥基乙酸化合物還原，得到式VII的雙羥基化合物0"oh然后與對(duì)甲苯磺氯反應(yīng)，得到與對(duì)甲苯磺酸單酯化合物；^VII,ν)使步驟iv)所得的單酯化合物經(jīng)分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式IX的(R)-I-苯Oa基-1-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙UIX；vi)使(R)-I-苯基-1-環(huán)戊基-1，2_環(huán)氧乙烷與3_(R)_奎寧環(huán)醇(^J反應(yīng)，NOr得到光學(xué)異構(gòu)體式X化合物和vii)使式X化合物與有機(jī)酸HX在溶劑中反應(yīng)成鹽，得到式I化合物OOHI，其中，n、XH的定義同本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法，其中所述的式X化合物與有機(jī)酸HX是以計(jì)算量的比例進(jìn)行反應(yīng)得到相應(yīng)的鹽，例如，如果式X化合物與富馬酸成鹽，則式X化合物與有機(jī)酸HX的摩爾當(dāng)量比可以是11或11/2;又例如，如果式X化合物與枸櫞酸成鹽，則式X化合物與有機(jī)酸HX的摩爾當(dāng)量比可以是11或12/3或11/3。本發(fā)明三方面提供了本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物的制藥用途。具體地說，本發(fā)明三方面提供了本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物在制備作為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒治療劑的藥物中的用途。本發(fā)明三方面還提供了本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物在制備作為選擇性M受體拮抗劑，優(yōu)選作為選擇性M3受體拮抗劑的藥物中的用途。本發(fā)明三方面還提供了本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物在制備作為治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺病的藥物、治療和/或預(yù)防感冒的藥物、和/或麻醉前給藥的藥物中的用途。本發(fā)明四方面提供了使用本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物治療和/或預(yù)防疾病的方法。具體地說，本發(fā)明四方面提供了治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的方法，其包括給有需要的受試者施用治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物。本發(fā)明四方面還提供了治療和/或預(yù)防與選擇性M受體特別是選擇性M1受體有關(guān)的疾病或病情的方法，其包括給有需要的受試者施用治療和/或預(yù)防有效量的作為選擇性M受體拮抗劑的本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物。本發(fā)明四方面還提供了治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺病、感冒、和/或麻醉前相關(guān)病情的方法，其包括給有需要的受試者施用治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物。本發(fā)明第五方面提供了一種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療和/或預(yù)防有效量的一種或多種本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可用于作為選擇性M受體拮抗劑，優(yōu)選作為選擇性M3受體拮抗劑的藥物。本發(fā)明的藥物組合物還可用于作為治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺病的藥物、治療和/或預(yù)防感冒的藥物、和/或麻醉前給藥的藥物。根據(jù)本發(fā)明第五方面上述或下述任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為片劑、膠囊劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、滴鼻劑或粉霧劑。根據(jù)本發(fā)明第五方面上述或下述任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中每單位劑量中包含作為活性成分的0.005至IOOmg的本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明第五方面上述或下述任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中每單位劑量中包含作為活性成分的0.05至IOmg的發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物。下面對(duì)本發(fā)明所涉及的術(shù)語以及本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。如本文所述的，式I化合物中的η表示的是，式I表示的鹽中以HX表示的有機(jī)酸與式的游離堿兩者之間可行的或者理論上可能的結(jié)合當(dāng)量比。例如當(dāng)該游離堿與乙酸(一元酸)形成鹽時(shí)，該η通?？梢詾?；又例如當(dāng)該游離堿與富馬酸(二元酸)形成鹽時(shí)，該η通?？梢詾?或1/2。如本文所述的，式I化合物中的HX表示的是本發(fā)明第一方面所述的各種可能的有機(jī)酸，該有機(jī)酸可以是一元酸例如甲酸、二元酸例如酒石酸、三元酸例如枸櫞酸。如用于本文的，術(shù)語“藥學(xué)可接受的，，通常是指可用于制藥學(xué)上或醫(yī)學(xué)上可用的，或者雖然不能直接用于制藥學(xué)或醫(yī)學(xué)，但是可作為制備制藥學(xué)或醫(yī)學(xué)產(chǎn)品中間體時(shí)可以利用，并在最后用于制藥學(xué)或醫(yī)學(xué)之前通過適宜的方法脫除的。具體地說，例如，短語“藥學(xué)可接受的有機(jī)酸”中涉及的“藥學(xué)可接受的”表示所述的有機(jī)酸是藥學(xué)可用的，包括可以直接用于臨床的有機(jī)酸，還包括雖然不能直接用于臨床，但是可以作為制藥原料使用的有機(jī)酸。對(duì)后一種情形，例如，所涉及的有機(jī)酸雖然不能直接用于臨床而不能形成直接用于臨床患者的式I化合物，但該有機(jī)酸可以與式X化合物形成一種穩(wěn)定的鹽，以便使在制備式X化合物和最終的式I化合物中提供穩(wěn)定的有益操作步驟。又如，如用于本文的，術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體或賦形劑”是指制劑工業(yè)領(lǐng)域常用的藥用輔料，例如在羅明生，等.藥劑輔料大全，四川科學(xué)技術(shù)出版社，1995中列舉的。本發(fā)明的式I化合物可以以非溶劑合物和溶劑合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般來說，對(duì)于本發(fā)明的目的，與藥學(xué)可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當(dāng)。在以粉末X-射線衍射圖譜描述本發(fā)明化合物例如式I1所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚富馬酸鹽的結(jié)晶時(shí)所涉及的“約”，以及其它情形所涉及的“約”，具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的誤差限度的含義。本文所用的術(shù)語“治療”和“預(yù)防”具有其一般含義，并且通常是指對(duì)所涉及的疾病或病情產(chǎn)生預(yù)防、減輕、治療、治愈、緩解等反應(yīng)。如用于本文的，治療和/或預(yù)防的“有效量”具有其一般含義，并且通常是指對(duì)所涉及的疾病或病情產(chǎn)生有效的預(yù)防、減輕、治療、治愈、緩解等反應(yīng)的本發(fā)明式I化合物的劑量。如用于本文的，術(shù)語“基本光學(xué)純的”是指本發(fā)明式I所示光學(xué)異構(gòu)體化合物在光學(xué)純度上是基本上純凈的，以致于其光學(xué)純度大于90%，即式I所示光學(xué)異構(gòu)體占原料批量的重量百分?jǐn)?shù)在90%以上，優(yōu)選大于95%，優(yōu)選大于98%，優(yōu)選大于99%，優(yōu)選大于99.5%。M受體具有本領(lǐng)域最廣泛的含義，并且通常是指M1受體、M2受體、M3受體、M4受體、M5受體，在本發(fā)明中特別是指M3受體。本文所用的術(shù)語“組合物”意指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。本發(fā)明藥物組合物可以以單一的一種式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物作為唯一活性成分，也可以以任意比例的兩種或兩種以上的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物作為活性成分。此外，本發(fā)明藥物組合中還可以含有至少一種其它的活性成分，例如本發(fā)明藥物組合物中還可以含有治療和/或預(yù)防有效量的氯磷定，以便與本發(fā)明化合物組成復(fù)方制劑供臨床施用。在上述使用氯磷定的情況下，氯磷定的用量以及其與本發(fā)明式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物的配比是可以根據(jù)臨床醫(yī)生根據(jù)具體病情等各種因素而容易確定的。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其可以是例如以下的劑型片劑例如但不限于速釋片、緩緩片、控釋片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、生物粘附片等；膠囊劑例如但不限于硬膠囊劑、軟膠囊劑等；注射劑例如但不限于無菌的或含抑菌劑的水性注射液、油性注射液、冷凍干燥粉針劑、注射用微球等；噴霧劑例如但不限于口腔噴霧用、鼻腔噴霧用、局部皮膚噴霧用等的噴霧劑；氣霧劑例如但不限于肺吸入用氣霧劑、局部皮膚用氣霧劑等；滴鼻劑例如但不限于滴鼻用溶液、滴鼻用凝膠等；粉霧劑例如但不限于口腔用粉霧劑、鼻腔用粉霧齊U、局部皮膚用粉霧劑等。這些制劑的制備工藝是本領(lǐng)域技術(shù)人根據(jù)其已有知識(shí)或參考相關(guān)教科書或工具書而可以制備的。雖然本發(fā)明藥物組合物的每單位劑量中所包含的活性成分的量可以參考式I化合物的臨床用藥劑量確定，但是在本發(fā)明的具體情況下，該活性成分的量顯然是可以作進(jìn)一步的擴(kuò)展的，以適合于發(fā)明實(shí)施。如本文所述的，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是指一組以基本不可逆的慢性氣道阻塞為特征的臨床疾病。COPD支氣管阻塞的主要病理生理機(jī)制包括由迷走神經(jīng)控制的粘膜高分泌以及由膽堿能機(jī)制誘發(fā)的支氣管平滑肌張力增加?？鼓憠A藥具有支氣管擴(kuò)張作用、分泌抑制作用和降低迷走神經(jīng)張力的作用，可有效改善COPD患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量減少急性加重頻率(韓偉?？鼓憠A藥在COPD治療中的作用。世界臨床藥物，2003，24(2):85-88)。如本文所述的，感冒是最常見的人類疾病。由于缺乏有效的預(yù)防手段和抗病毒藥物，對(duì)感冒的主要治療方法為對(duì)癥治療，即通過使用抗組胺藥物抑制、鎮(zhèn)咳藥物或外周血管收縮藥物抑制流涕、抑制咳嗽或解除鼻腔充血來減輕感冒癥狀?？鼓憠A藥物如異丙托溴銨能夠通過抑制呼吸道腺體分泌，有效減輕流涕及鼻充血癥狀(HaydenFG,DiamondL，WoodPB,KortsDC,WeckerMT.Effectivenessandsafetyofintranasalipratropiumbromideincommoncolds.Arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial.AnnInternMedl996；125:89_97·)。如本文所述的，術(shù)語“麻醉前用藥”是指通過在麻醉前使用安定鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、鎮(zhèn)痛藥和/或抗膽堿藥等使病人情緒安定，減少麻醉藥的用量，減少副作用，減少上呼吸道的分泌物，抑制惡心與嘔吐，增強(qiáng)麻醉效果?？鼓憠A藥如阿托品和東茛堿等能減少呼吸道分泌，保持呼吸道通暢，常用于吸入麻醉前的術(shù)前用藥。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及含有式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物作為活性成分的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)給藥途徑配成各種適宜的劑型。使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┬问饺Q于所選擇的給藥途徑，可以按照本領(lǐng)域熟知的常識(shí)進(jìn)行制造。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及含有式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物作為活性成分的藥物組合物作為慢性阻塞性肺病治療和/或預(yù)防藥物、感冒治療和/或預(yù)防藥物、麻醉前用藥等的醫(yī)藥用途?？梢酝ㄟ^口服、非腸道或局部給藥的方式給藥?？梢钥诜乃幬镏苿┌z囊劑和片劑等；病人吞咽有困難時(shí)，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式給藥。非腸道劑型可以是注射劑或粉針劑。局部給藥的劑型可以使噴霧劑、滴劑或粉霧劑。供局部給予本發(fā)明化合物的劑量形式包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無菌條件下將活性化合物與藥學(xué)可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用制劑、眼軟膏劑、散劑和溶液劑也被考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)?？筛淖儽景l(fā)明藥物組合物中各活性成分的實(shí)際劑量水平，以便所得的活性化合物量能有效針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應(yīng)。劑量水平須根據(jù)具體化合物的活性、給藥途徑、所治療和/或預(yù)防病況的嚴(yán)重程度以及待治療和/或預(yù)防患者的病況和既往病史來選定。但是，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療和/或預(yù)防效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。當(dāng)用于上述治療和/或預(yù)防或其他治療和/或預(yù)防時(shí)，治療和/或預(yù)防有效量的一種本發(fā)明化合物可以以純形式應(yīng)用，或者以藥學(xué)可接受的結(jié)晶型、溶劑合物、酯或前藥形式(在存在這些形式的情況下)應(yīng)用?；蛘撸龌衔锟梢砸院性撃康幕衔锱c一種或多種藥物可接受賦形劑的藥物組合物給藥。詞語“治療和/或預(yù)防有效量”的本發(fā)明化合物指以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理效果/風(fēng)險(xiǎn)比治療障礙的足夠量的化合物。但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧宽氂芍髟\醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對(duì)于任何具體的患者，具體的治療和/或預(yù)防有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所治療和/或預(yù)防的障礙和該障礙的嚴(yán)重程度；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率；治療和/或預(yù)防持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物組合使用或同時(shí)使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療和/或預(yù)防效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。給予人的本發(fā)明式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物的劑量可在約0.0005至約lOOOmg/次的范圍內(nèi)，更優(yōu)選劑量可在約0.005至約lOOmg/次的范圍；每天給藥一次或多次。如果需要，有效的日劑量可出于給藥目的分成多劑量；因此，單劑量組合物可含有這種數(shù)量或其分劑量，以構(gòu)成日劑量。使用本發(fā)明式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物的給藥頻率可以根據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和諸如患者年齡、體重、性別、一般健康狀況以及疾病的類型和嚴(yán)重性等因素來確定，例如每天給予1次、2次、3次、4次、5次等，或者每2天一次、每3天一次、每1周一次、每2周一次等。本發(fā)明還提供包含與一種或多種無毒藥物可接受載體配制在一起的本發(fā)明化合物的藥物組合物。所述藥物組合物可特別專門配制成以固體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。本發(fā)明的藥物組合物可通過口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過散劑、軟膏劑或滴劑)、口頰給予人類和其他哺乳動(dòng)物，或者作為口腔噴霧劑或鼻腔噴霧劑給予。本文所用術(shù)語“胃腸外，，指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液的給藥方式。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明成分和生理可耐受稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明包括一種或多種上述化合物，其與一種或多種無毒生理可耐受或可接受的稀釋劑、載體、輔料或媒介物(本文將它們統(tǒng)稱為稀釋劑)一起配制成組合物，以供胃腸外注射、鼻內(nèi)傳遞、以固體或液體形式口服給藥、直腸或局部給藥等等。適合于胃腸外注射的組合物可包括生理上可接受的無菌含水或非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，及供重構(gòu)成無菌可注射溶液劑或分散劑的無菌散劑。合適的含水或非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄欖油)、可注射有機(jī)酯如油酸乙酯及它們的合適混合物。這些組合物也可含有輔料，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。通過各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可確保防止微生物的作用。還期望包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉等。通過使用能延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，可達(dá)到可注射藥物形式的延長吸收?；鞈覄┲谐钚曰衔锿膺€可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或者這些物質(zhì)的混合物等。在一些情況下，為延長藥物的作用，期望減慢皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可通過使用水溶性差的晶體或無定形物質(zhì)的液體混懸劑來實(shí)現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速度取決于其溶解速度，而溶解速度又可取決于晶體大小和晶型?；蛘?，胃腸外給藥的藥物形式的延遲吸收通過將該藥物溶解于或懸浮于油媒介物中來實(shí)現(xiàn)?？勺⑸滟A庫制劑形式可通過在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成藥物的微膠囊基質(zhì)來制備?？筛鶕?jù)藥物與聚合物之比和所采用的具體聚合物的性質(zhì)，對(duì)藥物釋放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚原酸酯類(polykrthoesters))和聚酐類(poly(anhydrides))。可注射貯庫制劑也可通過將藥物包埋于能與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備?？勺⑸渲苿┛衫缤ㄟ^用濾菌器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌，所述固體組合物可在臨用前溶解或分散于無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)。供口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性的藥物可接受賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收加速劑如季銨化合物；g)濕潤劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑如高嶺土和膨潤土以及i)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型中也可包含緩沖齊U。相似類型的固體組合物使用賦形劑例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作軟膠囊和硬膠囊中的填充物。片劑、糖衣丸劑(dragees)、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可與包衣和殼料如腸溶衣材和醫(yī)藥制劑領(lǐng)域公知的其他衣材一起制備。這些固體劑型可任選含有遮光劑，且其組成還可使其只是或優(yōu)先地在腸道的某個(gè)部位任選以延遲方式釋放活性成分。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括高分子物質(zhì)和蠟類。如果適合，活性化合物也可與一種或多種上述賦形劑配成微囊形式。供口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型除含有活性化合物外還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇(tetrahydrofurfurylalcohol)、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及它們的混合物。口服組合物除包含惰性稀釋劑外還可包含輔料，例如濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。供直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑。栓劑可通過將本發(fā)明化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，它們?cè)谑覝叵聻楣腆w，但在體溫下則為液體，因此可在直腸腔或陰道腔內(nèi)熔化而釋放出活性化合物。本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域所公知，脂質(zhì)體通常用磷脂或其他脂類物質(zhì)制得。脂質(zhì)體由分散于含水介質(zhì)中的單層或多層水化液晶所形成。任何能夠形成脂質(zhì)體的無毒、生理上可接受和可代謝的脂質(zhì)均可使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除含有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，它們可單獨(dú)或者一起使用。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。參見例如Prescott,Ed.,MethodsinCellBioloRY,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976)，p.33。本發(fā)明式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物優(yōu)選地可以參考以下路線來合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>可以以(R)_扁桃酸為手性模板，用三氟甲磺酸(TfOH)作為催化劑，在3035°C下，扁桃酸分子中的羥基首先與特戊醛(Pivaldehyde)進(jìn)行羥醛縮合，形成的半縮醛分子中的羥基再與羧基進(jìn)行分子內(nèi)的縮合，反應(yīng)510小時(shí)，立體選擇性得到內(nèi)酯產(chǎn)物(2R，5幻-2-特丁基-5-苯基-1，3-二^^、烷-4-酮(II)，溶劑用正戊烷。接著，環(huán)戊酮與烯醇形式的II在_78°C下進(jìn)行立體控制性的Michael加成反應(yīng)，加入金屬鋰試劑(優(yōu)選的使用二(三甲硅基)氨基鋰，LHMDS)，得到加成產(chǎn)物III；化合物III經(jīng)脫水、脫保護(hù)、氫化反應(yīng)后，得到(R)-ci-苯基-a-環(huán)戊基-a-羥基乙酸(VI)；VI在四氫呋喃中用LiAlH4還原，得至lj雙羥基化合物VII。使VII與對(duì)甲苯磺酰氯縮合成對(duì)甲苯磺酸單酯化物，經(jīng)分子內(nèi)的關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到光學(xué)純度在98%以上的合成關(guān)鍵中間體(R)-1-苯基-1-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙燒(IX)；使IX在氫化鈉作用下，與3-(R)_奎寧環(huán)醇反應(yīng)，得到(3R，2'R)_戊乙奎醚(X)。然后使(3R，2'R)_戊乙奎醚與相應(yīng)的有機(jī)酸在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，但不限于，無水乙醇)中成鹽，即得到相應(yīng)的本發(fā)明式I所示的有機(jī)酸鹽，該有機(jī)酸鹽可以以適宜的結(jié)晶型或溶劑合物獲得，也可以任選地將所得的有機(jī)酸鹽進(jìn)一步酯化，例如通過戊乙奎醚結(jié)構(gòu)上的羥基與羧酸形成酯結(jié)構(gòu)的前體藥物。雖然本發(fā)明提供了上述優(yōu)選的合成方案，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，本發(fā)明并不排除任何其它可行的方式。圖1是化合物L(fēng)粉末X-射線衍射圖譜，橫坐標(biāo)為20角(2-Theta(°))，縱坐標(biāo)為吸收峰的強(qiáng)度(intensity(CPS))。圖2是化合物的DSC掃描圖，橫坐標(biāo)為溫度(Temperature(°C))，縱坐標(biāo)為熱焓(HeatFlowEndoUp(mW))。如圖中所示的峰，其面積(Area)=314.107mJ、DeltaH=116.336J/g、峰(Peak)=178.565°C、峰起始(Onset)=176.054°C。圖3是化合物L(fēng)的紅外光譜圖，橫坐標(biāo)為波數(shù)(Wavenumber(cnT1))，縱坐標(biāo)為透光率(Transmittance[%])。圖4是化合物12粉末X-射線衍射圖譜，橫坐標(biāo)為以20角(度)(2Theta[deg.])表示的粉末X-射線衍射圖譜的吸收峰，縱坐標(biāo)為吸收峰的強(qiáng)度(intensity[counts])。具體實(shí)施例方式下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。實(shí)施例1、00-1-苯基-1-環(huán)戊基_1，2-環(huán)氧乙燒(IX)的制備1^(2札51)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二^^烷-4-酮(II)的制備將R-扁桃酸20g(0.13mol)加入200mL正戊烷中，然后加入特戊醛21.2mL(含量80%，0.16mol，購自Fluka公司)，再加入三氟甲磺酸0.5mL，使該混合物回流6小時(shí)。用分水器除去生成的水。冷卻至室溫，加入8%碳酸氫鈉溶液100mL，減壓蒸餾，除去正戊烷，過濾，得到(2札5幻-2-特丁基-5-苯基-1，3-二^^烷-4-酮(II)，產(chǎn)量27.lg，熔點(diǎn)100-102°C，產(chǎn)率95%，元素分析，理論值％:C70.89,H7.32；實(shí)驗(yàn)值％:C70.81，H7.39。'H-NMR8(PPm,CDC13)，1.10(s,9H)，5.25(s,1H)，5.38(s,1H)，7.47(m,5H)。1.2.(2R,5S)~2~特丁基_5_苯基_5_(環(huán)戊基羥基)_1，3_二^悉烷_4_酮(HI)的制備將10g(45mmol)的(2S，5S)_2_特丁基_5_苯基-1，3_二巧悉烷_4_酮(II)溶于70mL干燥四氫呋喃中，冷卻至-78°C，加入60mL的二(三甲硅基)氨基鋰(在四氫呋喃中的溶液，1.0M)。攪拌下滴加環(huán)戊酮65mmol，將反應(yīng)攪拌2小時(shí)，滴加15mL飽和磷酸氫鈉溶液和200mL飽和氯化銨溶液。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層干燥，蒸餾，除去溶劑，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(環(huán)戊基-1-羥基)-1，3-二巧惡燒-4-酮(III)，產(chǎn)量10.5g，產(chǎn)率74%。'H-NMR8(ppm，CDC13)，0.88(s，9H)，1.52-2.06(m,8H)，5.52(s，1H)，7.31(m,3H)，7.78(dd，J=1.5，8.3Hz,2H)。1^(2札51)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環(huán)戊烯基)-1，3-二5§、烷-4-酮(IV)的制備將3.6g(10mmol)的(2S，5R)_2_特丁基-5-苯基_5_(環(huán)戊基-1-羥基)_1，3_二^g、烷-4-酮(III)溶于70mL干燥四氫呋喃溶液中，冷卻到0°C，加入2mL氯化亞砜和3mL吡啶，將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入60mL飽和氯化銨溶液，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸餾，除去溶劑，得到(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環(huán)戊烯基)-1，3-二巧惡烷-4-酮(IV)，產(chǎn)量3.7g，產(chǎn)率95%。'H-NMR8(ppm，CDC13)，1.07(s，9H)，1.92-2.50(m,6H)，5.22(s,1H)，6.03(m,1H)，7.25(m,4H)，7.59(m,1H)。1.4、(R)_a-苯基-a-環(huán)戊基-a-羥基乙酸(VI)的制備將2.34g(8.18mmol)的(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環(huán)戊烯基)-1，3-二巧■烷-4-酮(IV)溶于20mL甲醇和10mL水的混合溶液中。加入4.58g的K0H，在攪拌下使反應(yīng)回流3小時(shí)。冷卻至室溫，用正庚烷萃取，水相用INHC1酸化，再用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸餾，除去溶劑，得到(R)_a_苯基_a_環(huán)戊烯基_a-羥基乙酸(V)，產(chǎn)量1.64g，產(chǎn)率92%/HNMR(CDC13)1.81(m,2H),2.29(m,4H),5.59(s,1H),7.24(t,J=6.8Hz，lH)，7.32(t,J=7.lHz，2H)，7.48(d，J=7.8Hz，lH)。將1.16g(5.3mmol)的(R)-a-苯基-a-環(huán)戊烯基-a-羥基乙酸(V)溶于50mL甲醇中，加入0.2g的10%Pd/C，在latm下用H2還原8小時(shí)。過濾，減壓蒸餾，除去溶劑，得到(R)-a-苯基-a-環(huán)戊基-a-羥基乙酸(VI)1.08g，收率93%。=+2.5。(MeOH，c=3)，熔點(diǎn)118-119°C。1.5、(R)_a-苯基-a-環(huán)戊基-a-羥基對(duì)甲苯磺酸乙酷(VIII)的合成在隊(duì)保護(hù)下，將含有2.2g(0.01mol)的(R)-a-苯基-a-環(huán)戊基-a-羥基乙酸(VI)的10mL無水THF溶液緩慢滴加到含LiAlH4(0.02mol)的20mL無水THF溶液中，攪拌下緩慢升溫至回流，反應(yīng)3h。冷卻，小心滴加2mL飽和NaHC03溶液，再滴加10mL的2N的NaOH溶液。分離有機(jī)相，水相用乙醚提取。將合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾，除去溶劑，得到(R)-a-苯基-a-環(huán)戊基-a-羥基乙醇(VII)為無色針狀晶體，2.06g，收率100%，熔點(diǎn)49-50°C。屯匪R(CDC13)1.23-1.71(m，8H)，2.02(brs，1H)，2.20-2.28(m,1H),3.76(d,J=11Hz，1H),3.94(d,J=11Hz，1H)，7.23-7.27(m,1H)，7.34-7.44(m,4H)。在干燥的lOOmL三口瓶中，加入1.89g的(R)-a-苯基-a-環(huán)戊基-a-羥基乙醇(VII)與50mL干燥的CH2C12，冷卻至0°C，加入對(duì)甲苯磺酰氯3.42g(18mmol)。攪拌下滴加三乙胺2.43g(24mmol)。滴加完畢，在0°C下攪拌2h，反應(yīng)混和液略呈黃色。然后小心加入飽和NaHC03溶液，將反應(yīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去CH2C12，用乙醚萃取，干燥，石油醚重結(jié)晶，得到(R)-a-苯基-a-環(huán)戊基-a-羥基對(duì)甲苯磺酸乙酯(VIII)為白色絮狀固體，2.61g，收率79%0NMR(CDC13)1.21-1.27(m,2H)，1.35-1.70(m,6H),2.17(s，1H)，2.24(m,1H)2.40(s,3H)，7.21-7.27(m,8H)，7.58(d,J=8Hz2H)。H(R)-1-苯基-1-環(huán)戊基-1，2_環(huán)氧乙烷(IX)的制備在干燥的50mL三口瓶中，加入1.0g的(R)-a-苯基-a-環(huán)戊基-a-羥基對(duì)甲苯磺酸乙酯(VIII)和20mL無水甲醇。在攪拌下，加入過量無水K2C03。在室溫下將反應(yīng)攪拌30min,加水稀釋，用乙醚萃取，干燥，蒸除溶劑，得到(R)苯基環(huán)戊基_1，2-環(huán)氧乙燒(IX)，無色液體，0.5g,收率100%。屮NMR(CDC13)1.25-1.68(m,8H)，2.58-2.63(m,1H)，2.66(d,J=5Hz,1H)，2.97(d,J=5Hz,1H)，7.23-7.40(m,5H)。實(shí)施例2、3-(R)_「2'-(R)-2'-羥基-2'-環(huán)戊基-2'-苯基乙氧基]-奎寧環(huán)烷(簡(jiǎn)稱為(3R，2'R)_戊乙奎醚，即式X化合物)的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.6g(15mmol)的NaH置于干燥的三口燒瓶中，加入10mL的無水DMS0，攪拌5min后，滴加含有3-(R)_奎寧環(huán)醇1.8g(14.2mmol)的10mLDMS0溶液，在60°C下將反應(yīng)攪拌lh。冷至室溫，緩慢滴加(R)-l-苯基-1-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IX)2.61g(14mmol)在10mL的DMS0中的溶液。在50°C下將反應(yīng)攪拌3h，冷卻，小心滴加20mL水。用乙醚提取，用水洗滌，再用10%鹽酸溶液洗滌醚層，合并水相；用40%的NaOH堿化所得的鹽酸提取液，用乙醚萃取，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾，除去溶劑，得到X的無色液體，2.84§，收率65%，2°=+8.26°(MeOH,c=0.35)。'HNMR^DC^)1.23-1.75(m,13H),1.96-1.99(m,2H)，2.26-2.32(m,1H)，2.52-2.77(m,5H)，2.71(s，-OH,1H)，2.89-2.95(m,1H)，3.35-3.38(m,1H)，3.58(d,J=9Hz,1H)，3.71(d,J=9Hz,1H)，7.29-7.42(m,5H)。實(shí)施例3、(3R,2'R)_戊乙奎醚富馬酸鹽(I》的制備將富馬酸0.6g(5mmol)和(3R，2'R)-戊乙奎醚1.58g(5mmol)加入到14ml無水乙醇中，加熱回流，直至固體全部溶解，趁熱過濾，緩慢冷卻，析出柱狀結(jié)晶，過濾，干燥，得到1.90g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)170-172°C，收率86.9%。元素分析理論值C66.80%,H7.71%,N3.25%；測(cè)量值:C66.67%,H7.72%,N3.28%。實(shí)施例4、(3R，2'R)_戊乙奎醚半富馬酸鹽(12)的制備將富馬酸0.3g(2.5mmol)溶于4ml丙酮后，滴加到(3R，2‘R)-戊乙奎醚1.58g(5mmol)溶于10ml丙酮的溶液中。添加完畢，體系澄清，攪拌5分鐘后，有固體析出。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，得到標(biāo)題化合物為白色粉末，干燥，稱重1.75g，收率93.1%，熔點(diǎn)140-142°Co元素分析理論值C:70.75%,H8.37%,N3.75%；測(cè)量值:C70.56%,H8.53%,N3.95%0實(shí)施例5、(3R，2'R)_戊乙奎醚馬來酸鹽(13)的制備將馬來酸0.3g(2.5mmol)和(3R，2'R)-戊乙奎醚0.79g(2.5mmol)加入到12ml丙酮中。添加完畢，體系澄清，攪拌5分鐘后，有固體析出。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，得到標(biāo)題化合物為白色粉末，干燥，稱重1.05g,收率96.33%。元素分析理論值C66.80%,H7.71%,N3.25%；測(cè)量值:C66.56%,H7.73%,N3.35%。實(shí)施例6、(3R，2'R)_戊乙奎醚-L-酒石酸鹽(14)的制備將L-酒石酸0.375g(2.5mmol)和(3R，2'R)-戊乙奎醚0.79g(2.5mmol)，加入到60°C無水乙醇7ml中。添加完畢，體系澄清，攪拌5分鐘后，自然降溫，有固體析出。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，得到標(biāo)題化合物為白色粉末，干燥，稱重0.96g，收率82.4%。元素分析理論值C61.92%,H7.58%,N3.01%；測(cè)量值:C61.82%,H7.55%,N3.11%。實(shí)施例7、(3R，2'R)_戊乙奎醚枸櫞酸鹽(15)的制備將枸櫞酸0.48g(2.5mmol)和(3R，2'R)-戊乙奎醚0.79g(2.5mmol)，加入到65°C的無水乙醇7ml中。添加完畢，體系澄清，攪拌10分鐘后，自然降溫，有固體析出。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，得到白色粉末，干燥，稱重1.12g，收率88.19%。元素分析理論值C:61.52%,H7.35%,N2.76%；測(cè)量值:C61.56%,H7.29%,N2.69%。實(shí)施例8、(3R,2'R)-戊乙奎醚鹽酸鹽的制備將(3R，2'R)-戊乙奎醚1.Og用無水乙醚溶解，滴加氯化氫-乙醚溶液，析出白色固體；過濾，以丙酮重結(jié)晶，得到(3R，2'R)-戊乙奎醚鹽酸鹽0.85g，熔點(diǎn)160-162°C。實(shí)施例9、M警體的競(jìng)爭(zhēng)件結(jié)合實(shí)騎利用穩(wěn)定表達(dá)M1至M5受體亞型的CHO細(xì)胞制備膜蛋白，以[3H]_N_甲基東茛菪堿(匪S)為配基進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)，測(cè)定目標(biāo)化合物競(jìng)爭(zhēng)抑制作用的IC5tl，比較其對(duì)不同亞型M受體的親和力，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1所示。表1:目標(biāo)化合物對(duì)不同亞型M受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果(IC5tl，M)受體亞型IT1ρζΓ3FYiΓ5化合物χ3.6Χ1(Γ87.4Χ1(Γ71.9Χ1(Γ98.3Χ1(Γ89.2Χ1(Γ8化合物I14.4Χ1(Γ89.8Χ1(Γ72.5Χ1(Γ99.0Χ1(Γ810.IXlO-8化合物I24.1X1(Γ89.5Χ1(Γ72.7Χ1(Γ98.6Χ1(Γ89.8Χ10-8從表中結(jié)果可見，本發(fā)明(3R，2'R)-戊乙奎醚的有機(jī)酸鹽與其游離堿具有基本相同的生物學(xué)活性。實(shí)施例10、(3R，2'R)-戊乙奎醚鹽的水溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)1)、分析方法色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇0.05M醋酸鈉-醋酸溶液(pH=5)=91為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為220nm，流速Iml/min。理論板數(shù)按(3R，2'R)-戊乙奎醚計(jì)算不低于3000。2)、穩(wěn)定性試驗(yàn)方法取待測(cè)化合物樣品，配制成0.5mg/ml的水溶液作為儲(chǔ)備液，精密吸取儲(chǔ)備液1.Oml置25ml容量瓶，加流動(dòng)相至刻度，搖勻后作為對(duì)照品溶液。取待測(cè)化合物樣品，配制成0.5mg/ml的水溶液，100°C水浴中加熱2小時(shí)，冷卻；精密吸取1.Oml置25ml容量瓶，加流動(dòng)相至刻度，搖勻后作為供試品溶液。取供試品、對(duì)照品溶液各20μ1，分別注入高效液相色譜儀測(cè)定，以外標(biāo)法按峰面積計(jì)算供試品中目標(biāo)化合物的含量。結(jié)果如表2所示3)、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果以化合物“、“、“、；、“、*(3R，2'R)-戊乙奎醚鹽酸鹽作為穩(wěn)定性試驗(yàn)考察的樣品，試驗(yàn)結(jié)果見表2。表2:(3R，2'R)-戊乙奎醚鹽的水溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>從表2結(jié)果可見，(3R，2'R)-戊乙奎醚的有機(jī)酸鹽在經(jīng)溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)處理之后，其穩(wěn)定性明顯比鹽酸鹽的高。實(shí)施例11、結(jié)晶型的表征采用X-射線衍射法、差示掃描量熱法(DSC)和紅外光譜分析對(duì)本發(fā)明的(3R，2'R)-戊乙奎醚的有機(jī)酸鹽的結(jié)晶型進(jìn)行表征。1、測(cè)試樣品實(shí)施例3制得的(3R，2'R)-戊乙奎醚富馬酸鹽(I1)，實(shí)施例4制得的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富馬酸鹽(I2)。2、粉末X-射線衍射法的測(cè)試條件和方法儀器DMAX_2500粉末X-射線衍射儀，方法使用Cu-Ka輻射，將待測(cè)樣品研細(xì)為200-300目，掃描角度范圍3.0-60.0度，掃描速度為0.15度/秒計(jì)數(shù)。3、差示掃描量熱法的測(cè)試條件和方法儀器型號(hào)TGA-7，實(shí)驗(yàn)方法設(shè)置升溫速度為10.OO0C/min，升溫，觀測(cè)并紀(jì)錄20.00°C-300.00°C溫度范圍內(nèi)的dq/dt變化。4、紅外光譜分析的測(cè)試條件和方法儀器德國布魯克Tensor27檢測(cè)器RT-DLaTGS，實(shí)驗(yàn)方法溴化鉀壓片，分辨率4，波數(shù)400-4000，掃描次數(shù)32。5、測(cè)試結(jié)果化合物I1和化合物I2的粉末X-射線衍射圖譜、DSC掃描圖和紅外光譜圖分別參見圖1、2、3和4。根據(jù)圖1，式I1所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚富馬酸鹽，在約8.96、9.46、12.12、15.14,17.32,17.96,18.76,19.74,20.80,22.08,22.40,23.12,24.82和26.36處有吸收峰，特別是在約8.96,9.46，12.12、15.14、17.32、17.96、19.74,20.80,23.12和26.36處有吸收峰。I1的粉末X-射線衍射峰的2θ值及相對(duì)峰度(1/%，吸收峰面積與基峰及最大吸收峰面積的比值)的具體結(jié)果見表3。根據(jù)圖4，式I2所示的(3R，2'R)-戊乙奎醚半富馬酸鹽，在約8.92、9.40、12.12、15.10、17.30、17.88、19.68,20.72,20.86,22.44,24.66和29.92處有吸收峰，特別是在約8.92,9.40、12.12、15.10、17.88和19.68處有吸收峰。I2的粉末X-射線衍射峰的2θ值及相對(duì)峰度(1/%，吸收峰面積與基峰及最大吸收峰面積的比值)的具體結(jié)果見表4。表3=I1粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>權(quán)利要求式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物其中，n選自1、2/3、1/2、或1/3；和HX表示藥學(xué)可接受的有機(jī)酸。F2009101195256C0000011.tif2.權(quán)利要求1的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的n選自1、或1/2。3.權(quán)利要求1的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的有機(jī)酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸，甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、己酸、庚酸，草酸、水楊酸、抗壞血酸、乳酸、己二酸，葡萄糖酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、海藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸，和煙酸、2-萘磺酸、棕櫚酸、果膠酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、谷氨酸。4.權(quán)利要求3的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中所述的有機(jī)酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸。5.權(quán)利要求1的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其選自1)式L所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚富馬酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>2)式12所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚半富馬酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3)式13所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚馬來酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4)式I4所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚L-酒石酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5)式I5所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚枸櫞酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物。6.權(quán)利要求的1式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式^所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚富馬酸鹽，其特征在于a)使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，具有至少三個(gè)選自約為以下位置處的吸收峰8.96,9.46,12.12,15.14,17.32,17.96,18.76,19.74,20.80,22.08、22.40,23.12,24.82和26.36；和/或b)其DSC吸熱轉(zhuǎn)變點(diǎn)約為178.6°C。7.權(quán)利要求的1式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其為式12所示的(3R，2'R)_戊乙奎醚半富馬酸鹽，其特征在于使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的粉末X-射線衍射圖譜，具有至少三個(gè)選自約為以下位置處的吸收峰8.92,9.40、12.12、15.10、17.30,17.88,19.68,20.72,20.86,22.44,24.66和29.92。8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物的制備方法，其包括以下步驟i)使(R)扁桃酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>與特戊醛進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)；:i)使步驟i)中形成的半縮醛分子中的羥基與羧基進(jìn)行分子內(nèi)的縮合，得到式II的內(nèi)酯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>iii)使環(huán)戊酮與步驟ii)所得的式II內(nèi)酯化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)脫水、脫保護(hù)、氫化反應(yīng)，得到式VI的羥基乙酸化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>iv)使步驟iii)所得的式VI羥基乙酸化合物還原，得到式VII的雙羥基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>義仰然后與對(duì)甲苯磺氯反應(yīng)，得到與對(duì)甲苯磺酸單酯化合物；V)使步驟iv)所得的單酯化合物經(jīng)分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式IX的(R)-l-苯基-1-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Vi)使(R)-l-苯基-1-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷與3-(R)_奎寧環(huán)醇〔y反應(yīng)，得到光學(xué)異構(gòu)體式x化合物和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>vii)使式X化合物與有機(jī)酸HX在溶劑中反應(yīng)成鹽，得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，n、XH的定義同權(quán)利要求1。9.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物在制備作為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒治療劑的藥物中的用途，在制備作為選擇性M受體拮抗劑的藥物中的用途，以及在制備作為治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺病的藥物、治療和/或預(yù)防感冒的藥物、和/或麻醉前給藥的藥物中的用途。10.一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的一種或多種權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。全文摘要本發(fā)明涉及戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的有機(jī)酸鹽。具體涉及式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物，其中n和HX如說明書所定義。本發(fā)明還涉及式I化合物或其結(jié)晶型、溶劑合物、或前體藥物的制備方法，它們的制藥用途，使用它們治療疾病或病情的方法以及包含它們的藥物組合物。本發(fā)明的戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的有機(jī)酸鹽具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61P39/02GK101830896SQ20091011952公開日2010年9月15日申請(qǐng)日期2009年3月12日優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日發(fā)明者仲伯華,何新華,劉河,李美英申請(qǐng)人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所;云南綠野生物醫(yī)藥有限公司