專利名稱：一種以阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一種阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿奇霉素化學(xué)名9a_氮雜-9a_甲基_9_脫氧_9a_高紅霉素A，是臨床上最常用的 抗感染藥，對(duì)多種敏感菌株引起的感染，治療效果很好。阿奇霉素(azithromycin，Azi)具 有對(duì)酸穩(wěn)定、半衰期長(zhǎng)，而且感染部位組織及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、療效顯著，安全性和耐受 性好等優(yōu)點(diǎn)。阿奇霉素通過(guò)抑制核糖體50s亞基蛋白質(zhì)表面而達(dá)到抗菌作用。它對(duì)多種需氧和 厭氧革蘭氏陽(yáng)性菌有抗菌活性，能抑制許多重要的需氧和厭氧的革蘭氏陰性菌。對(duì)泌尿生 殖系統(tǒng)分離的常見(jiàn)致病菌，如沙眼衣原體及溶解尿素的尿素的尿素菌，阿奇霉素均有活性， 并且對(duì)非典型呼吸道致病菌、肺炎衣原體、肺炎支原體也有抑菌活性。臨床分離的空腸彎曲 菌對(duì)阿奇霉素的敏感性高于紅霉素、克拉紅霉素。臨床分離的幽門螺桿菌對(duì)阿奇霉素十分 敏感。對(duì)于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的一些菌株，如產(chǎn)酶黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿 菌、粘膜炎莫拉氏菌等，阿奇霉素均能有效地加以抑制。由于阿奇霉素在體內(nèi)組織細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)到3mg/kg以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)許多致病原 的最低抑菌濃度，從而具有殺菌作用。阿奇霉素對(duì)流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體、 肺炎鏈球菌和沙眼衣原體等呈殺菌作用。空腹口服阿奇霉素500mg的生物利用度為37%。500mg單劑量口服2. 5小時(shí)達(dá)峰 血濃度為0. 4 0. 45mg/L，多次給藥后高峰血藥濃度略有上升。0 72小時(shí)內(nèi)的曲線下面 積(AUC)為3. 39mg/(L. h)。阿奇霉素的血漿蛋白結(jié)合率低，血藥濃度0. 2mg/L時(shí)為50%， 0. 5mg/L 時(shí)為 12%。阿奇霉素組織滲透性好，組織濃度為同期血藥濃度的10 100倍。單劑量500mg 口服后12小時(shí)至3天，扁桃體、肺、前列腺、女性生殖系統(tǒng)中的濃度達(dá)1 9mg/L，超過(guò)呼吸 道、泌尿生殖道常見(jiàn)病原菌的最低抑菌濃度。藥物在組織中維持時(shí)間久，在前列腺、扁桃體 中藥物t1/2達(dá)2. 3天至3. 2天。目前常用的口服阿奇霉素劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑等。片劑和膠囊劑不適合兒 童、老年人和吞咽困難的病人服用，且對(duì)兒童來(lái)講，服用時(shí)分劑量不夠準(zhǔn)確；顆粒和干混懸 劑雖適合兒童、老年人和吞咽困難的病人服用，但由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素多味道極苦，雖在 制劑時(shí)加以矯味，但仍不能有效地掩蓋藥物的苦味，因而病人的用藥順應(yīng)性極差。因而如何 能夠有效地克服和掩蓋苦味、并提高藥物的溶出度，是制備口服阿奇霉素干混懸劑的關(guān)鍵 問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容
一種以阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，含有活性成分阿 奇霉素及其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物和適合的藥物輔料。
如權(quán)利要求1的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，其中主 要活性成分為阿奇霉素及其藥學(xué)上可接受的鹽和其水合物，優(yōu)選為阿奇霉素二水合物。每 單位劑量中阿奇霉素含量為250mg 2000mg。所述藥物輔 料包括微球賦形劑、矯味劑、增稠劑、助流劑、著色劑。其中主要成分阿 奇霉素與微球賦形劑形成緩釋微球，作為該制劑的主要組成成分。載藥微球通過(guò)熔融-凝結(jié)過(guò)程制備，具體過(guò)程如下a.藥物與微球賦形劑加入形成含藥的熔融混合物；b.將步驟a中得到的熔融混合物加入到霧化器中，霧化形成載藥的霧滴；c.步驟b中的載藥?kù)F滴，冷卻固化，形成載藥微球。所述微球賦形劑為泊洛沙姆和高級(jí)脂肪酸甘油酯，優(yōu)選泊洛沙姆407和山需酸甘油酯。所述潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅、硬質(zhì)酰 富馬酸鈉、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸 鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉或者月桂醇硫酸鎂。所述矯味劑包括常規(guī)矯味劑如櫻桃香精、香蕉香精，和pH緩沖矯味劑，即通過(guò)調(diào) 節(jié)環(huán)境的PH值達(dá)到掩蓋苦味的目的，此類物質(zhì)包括但不限于，氫氧化鎂、無(wú)水磷酸鈉等堿 性物質(zhì)。所述增稠劑包括但不限于黃原膠、瓜耳樹(shù)膠、刺槐豆膠、黃耆膠、羧甲基纖維素鈉、 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素。該制劑中還含有填充劑如蔗糖；著色劑，如FD&C鋁色淀，二氧化鈦；所述阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑制備工藝大致如下(在實(shí)施例中 詳述)a.通過(guò)如上方法制備載藥微球；b.將載藥微球與矯味劑混合均勻；c.向上述混合物中加入填充劑、著色劑、增稠劑，混合均勻；d.向上述混合物中加入助流劑，混合均勻，分裝即得。所述阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，可用于老年、兒童等口服藥物困 難的病人的各種細(xì)菌性感染。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1阿奇霉素口服緩釋干混懸劑處方 制備方法a.取處方量阿奇霉素二水合物、山崳酸甘油酯、泊洛沙姆407，初步混合物，粉碎， 過(guò)40目篩，加熱至90°C，熔融，保持至少80%，最好90%藥物為結(jié)晶狀態(tài)。b.將上述所得載藥熔融液體，在保持溫度的條件下，加入到旋轉(zhuǎn)霧化器中，霧化， 冷卻，得到載藥微球。所用霧化器如Niro A/S，生產(chǎn)的FXl IOOmm旋轉(zhuǎn)霧化器。c.將步驟b所得載藥微球與已過(guò)40目篩的氫氧化鎂，無(wú)水磷酸鈉，充分混合均勻。d.將步驟c中得到粉末與已過(guò)40目篩的羥丙纖維素，黃原膠，二氧化鈦，人造櫻桃 香精，人造香蕉香精，充分混合均勻。e. 二氧化硅過(guò)40目篩，加入到步驟d所得藥粉中，充分混合均勻，分裝，每袋約 24. 45g。實(shí)施例2阿奇霉素口服緩釋干混懸劑處方 制備方法a.取處方量阿奇霉素二水合物、山崳酸甘油酯、泊洛沙姆407，初步混合物，粉碎， 過(guò)40目篩，加熱至90°C，熔融，保持至少80%，最好90%藥物為結(jié)晶狀態(tài)。b.將上述所得載藥熔融液體，在保持溫度的條件下，加入到旋轉(zhuǎn)霧化器中，霧化， 冷卻，得到載藥微球。所用霧化器如Niro A/S，生產(chǎn)的FXllOOmm旋轉(zhuǎn)霧化器。c.將步驟b所得載藥微球與已過(guò)40目篩的氫氧化鎂，無(wú)水磷酸鈉，充分混合均勻。d.將步驟c中得到粉末與已過(guò)40目篩的羥丙纖維素，黃原膠，二氧化鈦，人造櫻桃 香精，人造香蕉香精，充分混合均勻。e. 二氧化硅過(guò)40目篩，加入到步驟d所得藥粉中，充分混合均勻，分裝，每袋 12. 22g0
權(quán)利要求
一種以阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，含有活性成分阿奇霉素及其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物和適合的藥物輔料。
2.如權(quán)利要求1的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，其中主要 活性成分為阿奇霉素及其藥學(xué)上可接受的鹽和其水合物，優(yōu)選為阿奇霉素二水合物。每單 位劑量中阿奇霉素含量為250mg 2000mg。
3.如權(quán)利要求2的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述藥物 輔料包括微球賦形劑、矯味劑、增稠劑、助流劑、著色劑。
4.如權(quán)利要求3的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，其中主要 成分阿奇霉素與微球賦形劑形成緩釋微球，作為該制劑的主要組成成分。
5.如權(quán)利要求4的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述微球 賦形劑為泊洛沙姆和高級(jí)脂肪酸甘油酯，優(yōu)選泊洛沙姆407和山崳酸甘油酯。
6.如權(quán)利要求5的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述潤(rùn)滑 劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅、硬質(zhì)酰富馬酸鈉、滑石粉、 單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬 酸、硼酸、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉或者月桂醇硫酸鎂。
7.如權(quán)利要求6的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述矯味 劑包括常規(guī)矯味劑如櫻桃香精、香蕉香精，和PH緩沖矯味劑，即通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)境的pH值達(dá)到 掩蓋苦味的目的，此類物質(zhì)包括但不限于，氫氧化鎂、無(wú)水磷酸鈉等堿性物質(zhì)。
8.如權(quán)利要求7的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，所述增稠 劑包括但不限于黃原膠、瓜耳樹(shù)膠、刺槐豆膠、黃耆膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙基纖維素。
9.如權(quán)利要求8的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，其特征在于，該制劑中 還含有填充劑如蔗糖；著色劑，如FD&C鋁色淀，二氧化鈦。
10.如權(quán)利要求9的阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑，可用于老年、兒童等口 服藥物困難的病人的各種細(xì)菌性感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以阿奇霉素為主要成分的口服緩釋干混懸劑。它是以阿奇霉素為主要活性成分與藥學(xué)上可接受的輔料通過(guò)制劑技術(shù)而制成的口服緩釋干混懸劑。該混懸劑可以大幅度提高病人順應(yīng)性，降低漏服藥次數(shù)。本發(fā)明所述的口服緩釋干混懸劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控、安全有效。
文檔編號(hào)A61K47/46GK101869548SQ20091008223
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2009年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月21日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:北京利樂(lè)生制藥科技有限公司