專利名稱：：局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于經(jīng)皮給藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
：經(jīng)皮給藥技術(shù)是使藥物由完整皮膚外側(cè)主動(dòng)或被動(dòng)滲透至皮下組織的給藥方式。由于皮膚特別是皮膚的角質(zhì)層的屏障作用，藥物進(jìn)入皮下組織所需的時(shí)間較長(zhǎng)，進(jìn)入的量也較有限。局麻藥透皮給藥主要應(yīng)用于有創(chuàng)皮膚操作，如導(dǎo)管置入，皮膚外科手術(shù)等皮膚表面麻醉和神經(jīng)病理性疼痛的治療等方面，如帶狀皰疹后疼痛。目前相關(guān)產(chǎn)品的起效時(shí)間仍然較長(zhǎng)，短時(shí)間內(nèi)難以達(dá)到滿意的麻醉效果，因此臨床使用有所限制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有經(jīng)皮給藥技術(shù)存在局部麻醉藥透皮給藥的起效時(shí)間長(zhǎng)和透皮給藥的麻醉效果不理想的技術(shù)難題，為人們提供一種起效時(shí)間短、麻醉效果好的局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)。本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明的局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，由裝載有局麻藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑直接用于透皮給藥。上述方案中，所述裝載局部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑加入到5%40%濃度的熱敏凝膠泊洛沙姆F127溶液中，通過調(diào)節(jié)溫度而制得凝膠劑或乳膏齊U，直接用于透皮給藥。上述方案中，所述裝載局部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑是通過預(yù)處理或同時(shí)處理皮膚的超聲發(fā)射裝置和/或離子電滲裝置，在超聲導(dǎo)入、離子電滲導(dǎo)入、或聯(lián)合上述兩種方法共同作用下實(shí)現(xiàn)快速透皮，所述制劑可以是凝膠劑或乳膏劑。上述方案中，所述裝載局部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑的組成為裝載局部麻醉藥的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯納米顆粒(PCEC)，也可以是其他可醫(yī)用的裝載局部麻醉藥的納米顆粒，即不僅限于聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯納米顆粒。上述方案中，所述局部麻醉藥包括利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡因、地卡因等其他局部麻醉藥。上述方案中，所述局部麻醉藥在以納米材料為特征的能控制釋放的制劑(凝膠劑或乳膏劑)中的濃度分別為0.5%10%的利多卡因、0.5%的丁卡因、0.5%6%的丙胺卡因、0.5%的布比卡因、0.5%的羅哌卡因、0.5%的地卡因等。上述方案中，所述超聲發(fā)射裝置其使用頻率為20IOOkHz，強(qiáng)度為0.520W/cm2的連續(xù)或脈沖型低頻超聲。上述方案中，所述離子電滲裝置其頻率范圍為IkHz5kHz可調(diào)，占空比1/11/5可變，方波和正弦波可換的恒定電流(0.5mA/cm2)。本發(fā)明是發(fā)明人通過長(zhǎng)期實(shí)踐總結(jié)摸索出來的科學(xué)實(shí)用的技術(shù)方案，與現(xiàn)有經(jīng)皮給藥技術(shù)相比，本發(fā)明應(yīng)用裝載局麻藥的以納米材料為特征的控釋制劑，并將其制備成乳膏或凝膠，當(dāng)使用超聲預(yù)處理皮膚后在處理皮膚處涂抹該制劑，或?qū)⒃撝苿┳鳛槌曬詈蟿┲苯犹幚砥つw，或?qū)⒃撝苿┩磕ㄔ谄つw上并使用離子電滲，或?qū)⒃撝苿┩磕ㄔ谄つw上并聯(lián)合超聲促透/離子電滲導(dǎo)入技術(shù)使局麻藥的透皮滲透量、麻醉起效時(shí)間和麻醉強(qiáng)度明顯優(yōu)于普通的表面麻醉制劑，解決了目前表面麻醉藥起效時(shí)間長(zhǎng)，作用效果有限的缺陷，同時(shí)沒有明顯的皮膚刺激性。本發(fā)明可用于皮膚有創(chuàng)操作的皮膚麻醉以及神經(jīng)病理性疼痛的對(duì)癥治療。下面通過實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅限于所述實(shí)施例。圖1為本發(fā)明超聲導(dǎo)入原理圖。圖2為本發(fā)明超聲發(fā)生裝置系統(tǒng)的總體框圖。圖3為超聲波驅(qū)動(dòng)電路圖。圖4為本發(fā)明超聲方法聯(lián)用局麻藥控制釋放制劑的示意圖。圖5為本發(fā)明離子電滲原理圖。圖6離子電滲總體框圖。圖7離子電滲電路圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明由裝載有局麻藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑、局部麻醉藥納米制劑快速透皮給藥實(shí)驗(yàn)及效果如下所述。實(shí)施例一以利多卡因?yàn)槔纳锝到饧{米顆粒凝膠劑的制備裝載局部麻醉藥利多卡因的納米控釋制劑的制備步驟a.以辛酸亞錫為催化劑，采用PEG4000(分子量為4000的聚乙二醇)與ε-己內(nèi)酯(質(zhì)量比為124)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，100攝氏度聚合反應(yīng)5小時(shí)，然后置于160攝氏度真空中20分鐘，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，得到PCEC聚合物，該三嵌段聚合物的相對(duì)分子量為IXlO45XIO4b.將根據(jù)步驟a制得的PCEC聚合物溶于二氯甲烷中，并用冷石油醚重萃取，得到純化的PCEC聚合物。c.將根據(jù)步驟b制得的純化PCEC共聚物與利多卡因堿，在4攝氏度下，溶于乙酸乙酯中，在混合液體中加入F127水溶液并以100，000的轉(zhuǎn)速攪拌，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制得裝載利多卡因的納米控制釋放制劑(液狀)。d.將制得的液狀裝載利多卡因的納米控制釋放制劑在4攝氏度下，直接溶于5%40%的熱敏凝膠PluronicF127溶液中，室溫下制得裝載利多卡因的納米控制釋放制劑(凝膠劑)，通過調(diào)節(jié)溫度還可制得乳膏劑。上述方法制備的裝載利多卡因的納米控釋制劑納米的平均粒徑為20300納米，多分散指數(shù)為0.010.2，納米粒表面Zeta電位為-1535mV。以上參數(shù)采用馬爾文粒徑測(cè)定儀定。裝載丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡因、地卡因等局部麻醉藥其參數(shù)范圍控制在平均粒徑為10400納米，多分散指數(shù)為0.010.3，納米粒表面Zeta電位為-1040mV。實(shí)施例二以利多卡因?yàn)槔锝到饧{米顆粒凝膠劑的快速經(jīng)皮給藥方法與效果驗(yàn)證利多卡因堿，白色晶體，熔點(diǎn)7579攝氏度，溶于水、乙醇、苯、氯仿、油類，常用其鹽酸鹽。常用中效局部麻醉藥，適用于表面麻醉、浸潤(rùn)麻醉和傳導(dǎo)麻醉。單純涂抹于完整皮膚無皮膚麻醉效果。恩納乳膏為市售的利多卡因與丙胺卡因的共熔系統(tǒng)，含2.5%的利多卡因與2.5%的丙胺卡因，表面涂抹后起效時(shí)間長(zhǎng)達(dá)一個(gè)小時(shí)。不利于臨床使用。為了加快皮膚麻醉的起效時(shí)間，增強(qiáng)麻醉效果，本發(fā)明制備了裝載利多卡因的納米顆粒凝膠劑，聯(lián)用超聲促透或離子電滲促透等物理方法，進(jìn)行了離體皮膚的擴(kuò)散池滲透實(shí)驗(yàn)和在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。上述局部麻醉藥快速透皮給藥的效果驗(yàn)證方法為采用二室擴(kuò)散池進(jìn)行離體大鼠皮膚透皮實(shí)驗(yàn)考察離體皮膚滲透效果；采用大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)考察使用上述方法的在體麻醉強(qiáng)度，麻醉起效時(shí)間和動(dòng)物皮膚刺激性。1，擴(kuò)散池透皮實(shí)驗(yàn)透皮給藥的分組為市售藥物對(duì)照組(恩納乳膏)，上述裝載利多卡因的納米控釋制劑組；超聲預(yù)處理加恩納組；超聲預(yù)處理加裝載利多卡因的納米控釋制劑組；離子電滲加恩納組；離子電滲加裝載利多卡因的納米控釋制劑組。采用二室擴(kuò)散池(擴(kuò)散池直徑9mm，擴(kuò)散面積0.63585cm2,接受池容積5.Oml)接受池中充滿含5%乙醇的PBS液作為接受液，離體大鼠皮膚夾于兩室之間，表皮面向供給池。在表皮上放置藥物制劑。接受池保持37攝氏度恒溫水浴，池中恒速攪拌，轉(zhuǎn)速300rbp。放置藥物后的第10、30和60分鐘取出0.6ml接受液，采用GC-MS法測(cè)定其中藥物含量，并向接受池中補(bǔ)充等體積的空白接受液。超聲預(yù)處理的方法為大鼠離體皮膚和超聲波發(fā)射探頭浸于水中，角質(zhì)層面向探頭，相距1mm。超聲作用10分鐘后，取出皮膚，置于擴(kuò)散池上。離子電滲的方法為將正電極插入供給池，接觸到皮膚表面的藥物，正電極插入接受池的液體中，電極面積與擴(kuò)散池面積相等。藥物放置后閉合電路10分鐘。利用GC-MS法測(cè)定不同時(shí)間接受池中的藥物濃度，根據(jù)接受池體積和有效皮膚擴(kuò)散面積求得單位面積藥物滲透量(將達(dá)穩(wěn)態(tài)的單位面積累積藥物滲透量與時(shí)間回歸得到直線斜率作為藥物的透皮滲透速率)。2，大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)方法是將大鼠裝進(jìn)固定器中，尾部露出。將尾部腹側(cè)中外三分之一交界處作為測(cè)試點(diǎn)，用記號(hào)筆標(biāo)記出。將該處置于大鼠甩尾儀的熱量發(fā)射孔上。發(fā)射固定強(qiáng)度的熱量，開始發(fā)射熱量至鼠尾從發(fā)射孔處甩開的時(shí)間為甩尾延遲時(shí)間。根據(jù)處理前后的甩尾延遲時(shí)間和事先設(shè)定的為防止皮膚燒傷的停止時(shí)間計(jì)算出麻醉效果(占完全麻醉的百分率)，并由此判定麻醉起效時(shí)間和麻醉強(qiáng)度。本例實(shí)驗(yàn)分組同體外試驗(yàn)分組。48只健康成年SD大鼠隨機(jī)分為6組，雌雄各半，體重250350克。受試前測(cè)量甩尾時(shí)間基線，每組大鼠分別給予皮膚表面涂抹恩納乳膏、皮膚表面涂抹上述裝載利多卡因的納米控釋制劑、超聲預(yù)處理后涂抹恩納乳膏、超聲預(yù)處理后涂抹裝載利多卡因的納米控釋制劑、皮膚表面涂抹恩納乳膏聯(lián)合離子電滲導(dǎo)入、皮膚表面涂抹裝載利多卡因的納米控釋制劑聯(lián)合離子電滲導(dǎo)入等處理，一小時(shí)內(nèi)，每10分鐘測(cè)量一次甩尾延長(zhǎng)時(shí)間，并計(jì)算出麻醉效果。實(shí)驗(yàn)中及實(shí)驗(yàn)結(jié)束后2周觀察處理局部皮膚組織有無損傷或刺激性反應(yīng)的情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明采用超聲和離子電滲的物理方法聯(lián)合應(yīng)用局麻藥納米制劑，離體實(shí)驗(yàn)中的透皮滲透量和滲透速率明顯高于市售對(duì)照(恩納乳膏)和載藥納米制劑；在體試驗(yàn)中麻醉起效時(shí)間明顯比市售對(duì)照和單純應(yīng)用局麻藥納米制劑短，麻醉強(qiáng)度明顯較高；并且沒有觀察到皮膚的損傷和刺激性反應(yīng)。解決了目前市售的表面局麻藥制劑起效時(shí)間長(zhǎng)，麻醉效果有限的問題，同時(shí)因?yàn)榫致樗幍募{米制劑材料為生物降解材料，避免了藥物對(duì)皮膚的刺激性。本發(fā)明可應(yīng)用于皮膚有創(chuàng)操作前的皮膚麻醉和神經(jīng)病理性疼痛的治療。詳見表１o表1不同處理的利多卡因納米控釋制劑(凝膠劑)透皮實(shí)驗(yàn)和在體實(shí)驗(yàn)結(jié)果(η=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明超聲預(yù)處理或離子導(dǎo)入處理聯(lián)合納米制劑組的經(jīng)皮滲透量、麻醉起效時(shí)間、麻醉強(qiáng)度明顯優(yōu)于市售對(duì)照組，且無明顯的皮膚刺激。如圖1所示本發(fā)明的超聲導(dǎo)入裝置，其超聲導(dǎo)入的原理是低頻超聲波作用于皮膚表面時(shí)，因?yàn)槁暡ǖ摹翱栈饔谩?，引起皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)變化，形成水溶性的通道，從而促進(jìn)藥物透過皮膚。超聲波對(duì)皮膚的損傷與聲波的強(qiáng)度、頻率、作用時(shí)間密切相關(guān)，低強(qiáng)度時(shí)幾乎不會(huì)對(duì)皮膚造成損傷。先對(duì)皮膚用超聲波預(yù)處理，然后將裝載利多卡因的納米制劑涂于皮膚表面，藥物將迅速通過超聲波在皮膚上造成的水溶性通道進(jìn)入皮下。如圖5所示本發(fā)明的離子電滲導(dǎo)入裝置，其離子電滲導(dǎo)入的原理是當(dāng)利多卡因裝載于納米顆粒中后，納米顆粒在溶液中具有表面帶電的特性，以Zeta電位反映其表面帶電性質(zhì)和大小的指標(biāo)。將載有利多卡因的納米顆粒用于透皮，可利用其帶電荷的特性，在電場(chǎng)力的作用下穿透皮膚角質(zhì)層進(jìn)入皮下組織，起到局部皮膚麻醉作用。研究結(jié)果表明，帶負(fù)電的納米顆粒作為藥物載體可以提高藥物的透皮滲透速率和透皮滲透量，帶負(fù)電的納米顆粒與皮膚中的負(fù)電荷相互排斥，形成水溶性通道使藥物較快通過。由于選用納米材料為可生物降解的材料，可以減少對(duì)皮膚的刺激和損傷，而施加的電滲電場(chǎng)微弱，對(duì)人體無害。本發(fā)明上述超聲導(dǎo)入與離子電滲導(dǎo)入聯(lián)合應(yīng)用的原理是利用超聲波的空化作用造成角質(zhì)層的暫時(shí)性水溶性通道，并同時(shí)利用離子電滲的外加電場(chǎng)力，使帶電荷的裝載局麻藥的納米控釋制劑分子快速通過上述的水溶性通道及皮膚本身附屬器進(jìn)入皮下組織。如圖2圖4所示本發(fā)明局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，是使用頻率、強(qiáng)度、波形發(fā)放方式的特征及可調(diào)度的低頻超聲發(fā)生器對(duì)皮膚進(jìn)行預(yù)處理或同時(shí)處理使用頻率為20100kHz，強(qiáng)度為0.520W/cm2的連續(xù)或脈沖型低頻超聲對(duì)皮膚進(jìn)行預(yù)處理及作用，超聲方法聯(lián)用局麻藥控制釋放制劑的示意圖如說明書附圖4，超聲發(fā)生器的總體框圖如說明書附圖2，超聲換能器的驅(qū)動(dòng)電路如說明書附圖3。圖4中(a)使用超聲預(yù)處理皮膚；(b)在處理皮膚處涂抹該制劑；(C)該制劑作為超聲耦合劑直接處理皮膚。圖中A超聲發(fā)射探頭，B超聲耦合劑，C皮膚，D裝載局麻藥的以納米材料為特征的控釋制劑。如圖5圖7所示本發(fā)明局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，是使用電場(chǎng)作用、離子電滲對(duì)皮膚進(jìn)行處理及協(xié)同作用頻率范圍IkHz5kHz可調(diào)，占空比1/11/5可變，方波和正弦波可換的恒定電流(0.5mA/cm2)，對(duì)藥物所接觸的皮膚進(jìn)行處理。離子電滲原理圖如說明書附圖5，總體框圖如說明書附圖6，關(guān)鍵電路如說明書附圖7。本發(fā)明上述制備方法的各項(xiàng)工藝參數(shù)可以在適當(dāng)范圍內(nèi)調(diào)整，不僅限于所述實(shí)施例。采用上述制備裝載利多卡因的納米控釋制劑的基本方法同樣可以制得裝載丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡因、地卡因等麻醉藥的納米控釋制劑(凝膠劑或乳膏劑)，其給藥方法及給藥實(shí)驗(yàn)也基本相同，并同樣可以獲得良好的效果，本發(fā)明僅以裝載利多卡因的納米控釋制劑為例，其余在此不一一表述。所述局部麻醉藥在以納米材料為特征的能控制釋放的制劑(凝膠劑或乳膏劑)中的濃度分別為0.5%10%的利多卡因、0.5%的丁卡因、0.5%6%的丙胺卡因、0.5%的布比卡因、0.5%的羅哌卡因、0.5%的地卡因等。權(quán)利要求一種局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于是由裝載有局麻藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑直接用于透皮給藥。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述裝載局部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑加入到5%40%濃度的熱敏凝膠泊洛沙姆F127溶液中，通過調(diào)節(jié)溫度而制得凝膠劑或乳膏劑，直接用于透皮給藥。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述裝載局部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑是通過預(yù)處理或同時(shí)處理皮膚的超聲發(fā)射裝置和/或離子電滲裝置，在超聲導(dǎo)入、離子電滲導(dǎo)入、或聯(lián)合上述兩種方法共同作用下實(shí)現(xiàn)快速透皮，所述制劑是凝膠劑或乳膏劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述裝載局部麻醉藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑的組成為裝載局部麻醉藥的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯納米顆粒(PCEC)或是其他可醫(yī)用的裝載局部麻醉藥的納米顆粒。5.根據(jù)權(quán)利要求14所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述局部麻醉藥包括利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡因、地卡因。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述局部麻醉藥在以納米材料為特征的能控制釋放的制劑(凝膠劑或乳膏劑)中的濃度分別為0.5%10%的利多卡因、0.5%的丁卡因、0.5%6%的丙胺卡因、0.5%的布比卡因、0.5%的羅哌卡因、0.5%的地卡因。7.根據(jù)權(quán)利要求3所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述超聲發(fā)射裝置其使用頻率為20100kHz，強(qiáng)度為0.520W/cm2的連續(xù)或脈沖型低頻超聲。8.根據(jù)權(quán)利要求3所述局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于所述離子電滲裝置其頻率范圍為IkHz5kHz可調(diào)，占空比1/11/5可變，方波和正弦波可換的恒定電流(0.5mA/cm2)。全文摘要本發(fā)明屬于經(jīng)皮給藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種局部麻醉藥快速透皮給藥系統(tǒng)，由裝載有局麻藥的以納米材料為特征的能控制釋放的制劑直接用于透皮給藥，或?qū)⑸鲜鲋苿┘尤氲?％～40％濃度的熱敏凝膠泊洛沙姆F127溶液中，通過調(diào)節(jié)溫度而制得凝膠劑或乳膏劑，直接用于透皮給藥，還可以通過預(yù)處理或同時(shí)處理皮膚的超聲發(fā)射裝置和/或離子電滲裝置，在超聲導(dǎo)入、離子電滲導(dǎo)入、或聯(lián)合上述兩種方法共同作用下實(shí)現(xiàn)快速透皮，本發(fā)明使局麻藥利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡因、地卡因等的透皮滲透量、麻醉起效時(shí)間和麻醉強(qiáng)度明顯優(yōu)于普通的表面麻醉制劑，解決了目前表面麻醉藥起效時(shí)間長(zhǎng)，作用效果有限的缺陷，同時(shí)沒有明顯的皮膚刺激性，可用于皮膚有創(chuàng)操作的皮膚麻醉以及神經(jīng)病理性疼痛的對(duì)癥治療。文檔編號(hào)A61M37/00GK101810908SQ20091005843公開日2010年8月25日申請(qǐng)日期2009年2月25日優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日發(fā)明者劉進(jìn),吳蘭,尹芹芹,張文勝,李東,楊樂林,茍馬玲,錢志勇,魏于全,黃華申請(qǐng)人:四川大學(xué)華西醫(yī)院