N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法

專利名稱：：N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及^-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有技術(shù)公開了細(xì)胞周期依賴性激酶(CyclinDependentKinase,CDKs)是調(diào)控細(xì)胞周期的一個蛋白家庭，其中CDK4是細(xì)胞周期Gt期重要的調(diào)控因子。CDK4能夠特異性地與CyclinDl結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物可以使Rb蛋白的絲氨酸和蘇氨酸的羥基發(fā)生磷酸化。在通常情況下，Rb蛋白處于低磷酸化狀態(tài)，并與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合。磷酸化的Rb蛋白導(dǎo)致E2F的釋放，釋放出的E2F可以誘導(dǎo)CyclinE的表達，CyclinE與CDK2形成復(fù)合物后又可以使Rb蛋白發(fā)生磷酸化，從而促使更多的E2F釋放出來形成一個正反饋。同時，釋放出來的E2F又可以刺激其自身基因轉(zhuǎn)錄，從而又形成一個正反饋。這兩個正反饋使E2F與CyclinE的活性在G^S交點處迅速增高，引起一系列的與d-S轉(zhuǎn)變和S期進行有關(guān)的耙分子表達，促使細(xì)胞完成DNA復(fù)制。腫瘤組織中，CDK4的表達往往比相應(yīng)的正常組織高，高表達的CDK4與CyclinDl結(jié)合形成的復(fù)合物D1/CDK4使大量Rb蛋白發(fā)生磷酸化，激發(fā)上述兩個正反饋，引起細(xì)胞周期失控進而導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖。因此尋找不同結(jié)構(gòu)類型的D1/CDK4抑制劑，通過阻止細(xì)胞周期中GVS期的轉(zhuǎn)換從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，成為當(dāng)前防治腫瘤的重要研究方向之一。有報道公開了等萘并咔唑(naphthylcarbazoles)化合物Naphtho[2,1-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H，12H)-dione(NPCD)具有很好的D1/CDK4選擇性抑制活性，但是該化合物的水溶性和生物利用度較差，影響了其體內(nèi)活性，限制了它的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供yV-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。與D1/CDK4選擇性抑制劑萘并咔唑化合物NPCD相比，本發(fā)明的薩糖基萘并咔唑化合物不僅其水溶性顯著提高，而且抗腫瘤活性也顯著增強或至少相當(dāng)，表現(xiàn)為其IC50值有顯著降低或至少相當(dāng)。本發(fā)明以D1/CDK4選擇性抑制劑萘吲哚咔唑NPCD為母體，通過在其咔唑的氮原子上引入不同的糖單元，得到了一類〃-糖基萘并咔唑化合物，不僅顯著提高了水溶性，而且其抑制乳腺癌和胰腺癌活性顯著增強或至少相當(dāng)于NPCD，可以用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明涉及的vV-糖基萘并咔唑化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式其中R'選自D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-呋喃核糖基，2-脫氧-D-呋喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基，麥芽糖基；R2選自H，2或4位取代的Cl，Br,F，OMe,OEt，CF3,CH3;13選自H，8、9、10或11位取代的Cl,F，0Me，0Et。本發(fā)明中，所述的R'優(yōu)選自1,2-反式-D-葡萄糖基，1，2-反式-L-鼠李糖基，1,2-反式-D-吡喃核糖基，2-脫氧--D-吡喃核糖基，1，2-反式-D-呋喃核糖基，2-脫氧--D-呋喃核糖基，1，2-反式-D-半乳糖基，1,2-反式-L-巖藻糖基，1,2-反式-D-木糖基，1,2-反式-D-阿拉伯糖基，1,2-反式-L-阿拉伯糖基，1,2-反式-乳糖基或1,2-反式-麥芽糖基；R2優(yōu)選自H,2或4位取代的C1，Br，F(xiàn)，0Me,0Et，CF3,CH3;R3優(yōu)選自H，8、9、10或11位取代的C1,F，0Me，0Et。本發(fā)明中，所述的R'更優(yōu)選自1,2-反式-L-吡喃鼠李糖基、1,2-反式-D-吡喃核糖基、2-脫氧--D-吡喃核糖基、1,2-反式-D-呋喃核糖基或2-脫氧--D-呋喃核糖基；R2=R3=H。上述vV-糖基萘并咔唑化合物通過下述合成方法制備，當(dāng)R^D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麥芽糖基時，以糖為原料直接與帶有各種取代基的2,3-二氫-吲哚在加熱條件下發(fā)生反應(yīng)，所述取代基指H，4或6位取代的C1，Br，F(xiàn)，OMe，0Et，CF3，CH3;然后使得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種吡喃糖基噴哚衍生物；使上述/V-吡喃糖基吲哚衍生物的羥基用對甲氧基芐基保護；然后在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成[1-(對甲氧基芐基-6M比喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[l-(對甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-[1-(對甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-4-萘基-吡咯-2,5-二酮衍生物，所述取代基指H，5、6、7或8位取代的Cl,F，0Me,OEt;使3-[1-(對甲氧基芐基-^吡喃糖基)噴哚]-4-萘基-1#-吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對甲氧基芐基生成3-(l-吡喃糖基n引哚)-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(1-吡喃糖基吲哚)-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述yV-吡喃糖基萘并咔唑衍生物。本發(fā)明W-糖基萘并咔唑化合物的合成方法中，當(dāng)R1=2-脫氧-D-呋喃核糖時，以1-氯-2-脫氧-3，5-二-^(4-甲基苯甲?；?-a-D-呋喃核糖為原料與帶有各種取代基的吲哚在堿性條件下進行取代反應(yīng)，使得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種)V-[2-脫氧-3,5-二-^(4-甲基苯甲?；?-e-D-呋喃核糖]吲哚衍生物，所述取代基指H，4或6位取代的C1，Br,F，0Me，0Et，CF3,CH3;將上述A-[2-脫氧-3，5-二-^(4-甲基苯甲?；?-e-D-呋喃核糖]吲哚衍生物糖環(huán)上的4-甲基苯甲酰基轉(zhuǎn)變?yōu)閷籽趸S基；所得中間體在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成W-[2-脫氧-3，5-二-&(4-甲氧基芐基)-P-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物；使薩[2-脫氧-3,5-二-&(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的l-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-{yV-[2-脫氧-3，5-二-^(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚}-4-萘基-1#_吡咯-2,5-二酮衍生物，所述取代基指H，5、6、7或8位取代的Cl,F，0Me，0Et;使3-[2-脫氧-3,5-二-^(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚卜4-萘基-1#-吡咯-2，5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對甲氧基芐基生成3-[yv-(2-脫氧-e-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(2-脫氧-0-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-lv7-吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述14-(2-脫氧-D-呋喃糖)-萘并咔唑衍生物。本發(fā)明的f糖基萘并咔唑化合物的合成方法中，當(dāng)R^D-呋喃核糖時，以全乙酰呋喃核糖為原料直接與帶有各種取代基的2，3-二氫-lV-吲哚在加熱條件下發(fā)生反應(yīng)，得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種yV-(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物，所述取代基指H,4或6位取代的C1，Br，F(xiàn),0Me,0Et,CF3,CH3;將上述yV-(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物核糖上的乙?；D(zhuǎn)變?yōu)閷籽趸S基后，在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成[l-(2，3,4-三-^對甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[1-(2，3，4-三-^對甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-[1-(2，3，4-三-^對甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物，所述取代基指H，5、6、7或8位取代的C1，F(xiàn)，0Me，0Et;使3-[1-(2,3，4-三-6^對甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對甲氧基芐基生成3-(1-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(1-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-1#-吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述呋喃核糖基萘并咔唑衍生物。本發(fā)明上述的糖基萘并咔唑化合物進行了乳腺癌和胰腺癌中的治療實驗，結(jié)果顯示，與未經(jīng)糖基修飾的陽性對照NPCD相比，其IC50值(！xM)顯著降低或至少相當(dāng)。表1是乳腺癌和胰腺癌中的治療實驗結(jié)果。表1NPCD1IIIIIIVVMCF751.51.51.54MB23144211010乳腺癌GI101Ap62.52107MCF153642>109T47D>1042.5143BxPC3222.8<1胰腺癌Panc-l>1024265Panc-281.8218HPAC825.8<183U.6PI32.5<1<132其中，化合物NPCD中R^R^R^H;化合物I的1^=1,2-反式-L-吡喃鼠李糖基，R2=R3=H;化合物II的R14，2-反式-D-吡喃核糖基，R2=R3=H;化合物III的R1=2-脫氧--D-吡喃核糖基，R2=R3=H;化合物IV的R14,2-反式-D-呋喃核糖基，R2=R3=H;化合物V的R'=2-脫氧--D-呋喃核糖基，R2=R3=H。實驗證實，本發(fā)明的薩糖基萘并咔唑化合物是D1/CDK4的選擇性抑制劑，其抑制活性高，水溶性好且制備簡單，可進一步制備抗腫瘤藥物。具體實施例方式本發(fā)明所用的試劑均為國產(chǎn)分析純試劑。柱層析硅膠(200-300目)為國產(chǎn)硅膠。TLC采用MerckSilicagel60F254板。核磁共振(NMR)波譜用JEOLJ醒-ECP600MHz核磁共振波譜儀測得。實施例1，制備如下通式W-糖基萘并咔唑化合物，其中糖基為吡喃糖時EtOH,H20!f^V"XDDQ(T^V^NaH,PMBCI、NaH,PMBCI([丁、(COCI)2,THFhsat"-^^WDioxane"--^1^H—i---丄；MeONa/MeOHnRRR2R=R15R=Ri8R=R411R=R43R=R26R=R29R=R512R=R54R=R37R=R310R=R613R=R6,NH2Ot-BuOk,THF門no17R=R118R=R219R=R3IR=R1IIR=R2IIIR=R314R=R415R-R516R-R6R1=1，2-反式-L-吡喃鼠李糖基R2=1,2-反式-D-吡喃核糖基R3=2-脫氧-0-D-吡喃核糖基R4=2，3,4-三-0-對甲氧基芐基-l，2-反式-L-吡喃鼠李糖基R5=2,3，4-三-0-對甲氧基芐基-1,2-反式-0-吡喃核糖基R6=2-脫氧-3，4-二-0-對甲氧基芐基-e-D-吡喃-核糖基中間體2、3、4的合成將2，3-二氫-1H-吲哚1(0.5-10.0eq)分別和L-吡喃鼠李糖、D-吡喃核糖、2-脫氧-D-吡喃核糖(l.0eq)溶于Me0H/H20混合溶劑中(V:V=4:1)?；亓鞣磻?yīng)24h。反應(yīng)完畢后，減壓蒸除溶劑得粗品2、3、4，不經(jīng)分離純化直接投入下一步。中間體5、6、7的合成將上例所得之粗品2、3、4分別和DDQ(1.0-5.0eq)溶于1，4-二氧六環(huán)中，室溫攪拌12h。減壓蒸除1,4-二氧六環(huán)，將殘渣用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和NaHC03和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，加壓蒸除溶劑后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制分別得泡沫狀固體5、6、7。中間體5(兩步收率38.0%)，1HNMR(DMS0-d6,600MHz)S7.70(d，1H，J=3.3Hz),7.55(d,1H,J=8.3Hz),7.53(d,1H,J=7.7Hz),7.12(t-like，1H'J=7.2,8.3Hz),7.03(t-like,1H，J=7.2，7.7Hz)，6.41(d,1H'J=3.3Hz)，5.75(s,1H),5.10(d,1H，J=5.5Hz，0H)，4.98(d,1H，J=5.0Hz，0H),4.93(d,1H，J=5.5Hz，0H)，3.90-3-91(m，1H),3.61(ddd,1H，J=3.3,3.9，5.5Hz),3.49(td,1H，J=3.3,6.1Hz),3.32—3.36(m，1H);13CNMR(150MHz,DMS0—d6)S135.7，127.8,127.6,121.1，120.2，119.5，110.4,100.9，82.0,74.7，73.7，71.8,71.2，18.0;ESI-MS(m/z):264.1[M+H]+,(Calcd264.12)。中間體6(兩步收率37.5%)，lH廳R(600MHz,廳0-d6)S6.73(d，1H，J=7.7Hz),6.55(d,1H,J=3.3Hz),6.35(t-like，1H,J=7.0,8.0Hz),6.25(t-like，1H,J=7.3，8.0Hz)，5.69(d,1H，J=3.3Hz),4.88(d,1H,J-9.2Hz),4.06(m,3H，-OH),3.40—3.42(m,1H),3.27(dd，1H，J=2.5，9.2Hz),3.07-3.08(m,2H),2.92-2.94(m,1H);13C陋R(150MHz,DMS0-d6)S128.3，121.1,116.8,113.2,112.1,111.4，101.8，93.9，73.8，63.7,60.8，58.9,56.8;ESI-MS(m/z):250.1[M+H]+,(Calcd250.10)。中間體7(兩步收率52.9%)，1HNMR(600MHz,CD30D)S7.51(td,2H,J=1.1,9.2Hz)，7.42(d，1H,J=3.7Hz),7.14(td,1H,J=1.1,8.5Hz),7.04(td,m,J=1.1,8.5Hz),6.46(d，1H,J=3.7Hz),5.61(dd，1H,J=2.2，ll.OHz，H—1),3.97—4.02(m，2H，H—3,H-4)，3.80-3.83(m，2H,H-5ab),2,55(m，1H,H-2a),2.00(m，1H,H—2b);13CNMR(150MHz,CD30D)S137.4,130.4,125.6,122.7,121.6,121.0，111.2，103.4,83.0,70.2,69.8,68.5,34.8。中間體8、9、10的合成將上述中間體5、6、7(1.0eq)分別溶于干燥的DMF中，于0°C攪拌0.5h后加入NaH(4eq)和催化量Bu4NI，反應(yīng)0.5h。然后于0°C慢慢滴加PMBC1(4.0-10.0eq)。滴加完畢后，將反應(yīng)液緩慢升至室溫，攪拌6h。將反應(yīng)液降溫至0°C,緩慢滴加MeOH終止反應(yīng)。減壓蒸除反應(yīng)液，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制分別得泡沫狀固體8、9、10。中間體8(43.5%)，1H腿(600MHz,CDC13)S7.63(d,1H,J=7.7Hz〉，7.55(d，1H，J=3.3Hz),7.25—7.27(m,3H)，7.19—7.21(m,2H),7.16(t,1H,J=6.9Hz),7.12(t，1H，J=6.9Hz)，6.94(d,2H,J=8.4Hz),6.86-6.88(m,4H)，6.67(d，2H，J=8.7Hz),6.53(d，1H,J=3.3Hz),5.53(s，1H),4.90(d,1H,J=10.6Hz,PhCH2),4.63(d'1H，J=10.6Hz,PhCH2),4.60(d，1H'J=11.3Hz，PhCH2)，4.57(d，1H,J=11.3Hz,PhCH2)，4.52(d，1H,J=11.0Hz，PhCH2),4.04(d，1H,J=11.0Hz'PhCH2)，3.92(s，1H),3.79(s，3H),3.78(s,3H),3.72(s,3H)，3.71-3.72(m,2H),3.54-3.60(m，1H),1.39(d，3H,J=6.2Hz);13CNMR(150MHz,CDC13)S159.3，159.2,134.7,130.5，130.2,129.9，129.8,129.7,129.1,128.8,126.6,121,4,121.0,119.9,114.0,113.8，113.8，113.4，109.1，102.1,82.9,82.8，79.2，77.26，77.1，76.8，75.3,75.1,75.0,74.0，71.9，55.2，55.2,55.1,18.1;ESI-MS(m/z):624.3[M+H]+,(Calcd624.29)。中間體9(33.3%),1HNMR(600MHz,CDC13)S7.61(d'1H,J=7.7Hz)，7.45(d，1H,J=8.1Hz)，7.36(d'1H,J=8.5Hz),7.24—7.25(m,2H),7.10—7.17(m，3H),6.89—6.90(d,2H，J=8.4Hz)，6.85(d，2H，J=8.8Hz),6.65—6.69(m，4H)，6.53(d,1H,J=2.6Hz)，5.79(d,1H,J=9,2Hz),4.86(d,1H，J=11.4Hz,PhCH2),4.82(d,1H，J=11.4Hz，PhCH2),4.51(d,1H,J=11.7Hz,PhCH2),4.47(d,1H,J=11.7Hz,PhCH2),4.22(s,1H),4.05(t，1H,J=10.6Hz),3.91—3.93(m，1H),3.82(s,3H)，3.80(s,3H),3.77—3.78(m,2H),3.75(s，3H)，3.68(d，1H,J=9.2Hz),3.62-3.65(m,1H)。中間體10(32.9%)，1HNMR(600MHz,CDC13)67.60(d,1H，J=7.7Hz),7.45(d，1H,J=8.5Hz),7.29—7.32(m，4H)，7.18(t，1H，J=7.3,8.1Hz)，7.18(t,1H,J=7-3,7.7Hz)，6.88-6.90(m，5H)，6.52(d,1H,J=3.3Hz),5.48(dd,1H,J=2.2,11.0Hz,H-l),4.78(d,1H，J=12.1Hz)，4.68(d，1H,J=12.1Hz)，4.53(d，1H,J=11.7Hz),4.48(d，1H,J=11.7Hz)，4.22(dd,1H,J=1.8，12.8Hz,H—5a),3.82(s，3H)，3.81(s,3H),3.71-3.75(m,2H，H-3，H-4),3.5卜3.53(m,1H,H-5b)，2.80-2.85(m，1H'H-2a)，2.17-2.19(m,1H,H-2b);ESI-MS(m/z):474.2[M+H]+，(Calcd474.22)中間體11、12、13的合成將上述中間體8、9、10(1.0eq)分別溶于無水THF，0°C攪拌0.5h后緩慢滴加草酰氯(3.0-10.0eq)，控制反應(yīng)液不超過5°C。滴加完畢后室溫反應(yīng)6h,然后將反應(yīng)液降溫至-65°C，向反應(yīng)液緩慢滴加25wt%MeONa/MeOH(10.0-30.0eq)，保持反應(yīng)液溫度不超過-60°C。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢升至室溫，加水終止反應(yīng)。減壓蒸除溶劑，殘渣用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和NH4C1和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制分別得無色油狀物11、12、13。中間體ll(87.7%)，1HNMR(600MHz,CDC13)S8.55(s，1H),8.42(d,1H，J=8.1Hz),7.24-7.34(m,6H),7.12(d,1H,J=8.0Hz)，6.87-6.91(m,4H),6.74-6.76(m,2H)，6.50—6.52(m,2H)，5.52(d,1H，J=1.1Hz),4.91(d,1H，J=10.6Hz),4.71(d，1H'J=11.0Hz)，4.66(d,1H,J=11.0Hz),4.65(d,1H,J=10.6Hz),4.45(d，1H,J=11.3Hz)，4.05(d，1H，J=11.3Hz),3.92(s,3H)，3.91-3.92(m,1H),3.83(s，3H)，3.82(s,3H)，3.80-3.81(ra,1H),3.74-3.75(m,1H),3.71(s,1H),3.57-3.60(m，1H),1.42(d，1H，J=6.2Hz);13CNMR(150MHz,CDC13)S178.0，163.2，159.4，159.4，159.0，138.8,134.9'130.3,129.8-129.9,129.34，128.8,126.9,123.9,123.6,123.0,114.0,113.9,113.3,113.3，109.4,83.3,82.7，79.0，77.2，77.0，76.8，75.5,75.3，74.3,74.0，72.6,55.3，55.1,52.6,18.0;ESI-MS(m/z):710.3[M+H]+,(Calcd710.29)。中間體12(75.2%)，1HNMR(600MHz,CDC13)S8.42(d，1H，J=8.0Hz),8.36(s,1H),7.44(d，1H,J=8.4Hz)，7.37—7.39(m，2H)，7.33(td,1H，J=0.72,8.0Hz),7.25-7.27(m,3H),6.86-6.95(m'4H),6.55-6.59(m,4H),5.79(d，1H，J=8.8Hz，H-l),4.86(s，2H)，4.54(d,1H，J=II.3Hz)，4.50(d，1H，J=11.3Hz),4.26(s，1H,H-3〉，4.04—4.07(m，1H,H—5a),4.03(d,1H,J=11.7Hz),3.94—3.96(m，1H，H-5b),3.93(s，3H)，3.86(d，1H,J=11.7Hz),3.84(s,3H),3.82(s,3H)，3.72(s，3H)，3.64—3.67(m,1H，H—4),3.61(d'1H，J=2.6,8.8Hz);13CNMR(CDC13150MHz)S177.5，163.0,159.4,159.2,137.6,136.4,130.7,129.8'129.7,129.3，129.1，128.4，127.1，124.2，123.7，122.7,113.9，113.7,113.5，III.8，83.2,76.5，74.7，73.9，73.0，71.2,70.8,64.4,55.3，55.2，55.0，52.6;ESI-MS(m/z):696.3[M+H]+，(Calcd696.27)。中間體13(68.2%)，1HNMR(600MHz,CDC13)68.55(s,1H),8.41(d，1H，J=8.1Hz)，7.56(d，1H,J=8.0Hz),7.37(d,1H,J=8.8Hz),7.34(td,J=1.1，7.3Hz)，7.29(td,J=1.4,8.4Hz)，7.24—7.26(m,2H),6.88—6.92(m，4H),5.51(dd，1H，J-2.6,8.4Hz,H-l),4.78(d,1H,J=12.1Hz)，4.72(d'1H,J=12.1Hz)，4.54(d，1H,J=11.7Hz),4.49(d，1H,J=11.7Hz),4.25(dd，1H,J=2.2，10.6Hz,H-4),3.94(s,3H),3.82(s，3H),3.81(s,3H),3.73-3.79(m,2H，H-5a，H-3),3,54(d,1H，J=11.7Hz,H—5b)，2.81-2.85(m，1H,H—2a)，2.23(dt，1H,J=2.6，12.5Hz，H—2b);13CNMR(150MHz,CDC13)S177.7,163.10,159.3,159.3'136.9,135.9,130.2,129.7,129.6，129.1,127.2,124.4，123.9'122.8,113.9,113.8,113.6,111.4，83.3，74.9，71.9，70.1，69.8，66.5,55.3，52.7，31.9',ESI-MS(m/z):560.2[M+H]+,(Calcd:560.22)。中間體14、15、16的合成將上述中間體11、12、13(1.0eq)分別與1-萘乙酰胺(1.0-3.0eq)混合溶于無水THF后加入4A分子篩。保持反應(yīng)液0°C，緩慢滴加l.OMt-K0But/THF(3.0-6.0eq)。滴加完畢后將反應(yīng)液緩慢升至室溫，反應(yīng)4h。滴加飽和NH4C1終止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，飽和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制分別得無色油狀物14、15、16。中間體14(87.7%),1HNMR(600MHz,CDC13)68.55(s,1H)，8.42(d,IH,J=8.1Hz),7.24-7.34(m，6H)，7.12(d,1H,J=8.0Hz)，6.87-6.91(m，4H),6.74—6.76(m，2H),6.50—6.52(m,2H)，5.52(d,1H，J=1.1Hz)，4.91(d，1H,J=10.6Hz),4.71(d,1H，J=11.0Hz),4.66(d,1H，J=II.0Hz),4.65(d,1H,J=10.6Hz),4.45(d,1H,J=11.3Hz),4.05(d，1H,J=11.3Hz)，3.92(s,3H),3.91-3.92(m，1H),3.83(s，3H)，3.82(s，3H),3.80—3.81(m,1H),3.74-3.75(m,1H),3.71(s,1H),3.57-3.60(m，1H),1.42(d,1H,J=6.2Hz);13C臓(150MHz,CDC13)S:178.0,163.2,159.4,159.4，159.0,138.8,134.9，130.3，129.8—129.9,129.34,128.8,126.9，123.9，123.6，123.0,114.0,113.9,113.3，113.3,109.4，83-3，82-7，79.0,77.2，77.0，76.8，75.5,75.3，74.3,74.0,72.6,55.3,55.1，52.6'18.0;ESI—MS(m/z):710.3[M+H]+,(Calcd710.29)。中間體15(41.8%)，1HNMR(600MHz,CDC13)S8.16(s,1H),8.15(s，1H)，7.92(d，1H,J=8.1Hz),7.90(d,1H，J=8.1Hz),7.84(d，1H,J=8.1Hz)，7.81(d，1H，J=8.1Hz)，7.75(d,1H,J=8.5Hz),7.67(d,1H,J=8.4Hz),7.61(s，2H)，7.55(d,1H，J=8.5Hz),7.50(t—like,IH,J=7.3,8.1Hz)，7.39-7.45(m,2H),7.33—7.36(m,5H),7.29-7.30(m，4H),7.21-7.23(m,1H)，7.13—7.15(m,1H)，6.84—6.92(m,14H),6.65(d,1H，J=8.4Hz)，6.61(d,1H，J=8.4Hz)，6.58(d,1H,J=8.8Hz),6.53(d,1H,J=8.8Hz),6.42-6.45(m,2H)，6.04(d,1H,J=8.4Hz),5.98(d,1H,J=8.0Hz),5.81(d'1H，J=8.8Hz),5.77(d，1H,J=9.2Hz)，4.84(d,2H，J=11.7Hz)，4.83(d,2H,J=11.7Hz),4.62(s,4H),4.52(d,1H,J=11.7Hz)，4.51(d,1H，J=11.7Hz)，4.48(d，1H,J=II.8Hz),4.47(d,1H,J=11.8Hz),4.01—4.05(td，2H，J=4.0,11.0Hz),3.91-3.94(m,2H)，3.88—3.84(m，2H),3.81(s,3H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.63—3.67(m,2H);13CNMR(150MHz,CDC13)S171.3,171,2，171.2,171.0,159.4，159.2，159.2,159.1，136.5'136.2，135.4,135.3,133.6,133.5,133.1,132.1，131.7,131.5,130.9，129.9,129.8'129.7，129.5,129.2,129.1,129.0，129.0,128.9,128.8,128.7,128.5,128.4,128.4,126.4,126.2,126.1'125.7,125.5，125.1,122.8,122.7,121.5，121.4，121.1，113.9，113.6,113.5,113.5,111.4,111.1，106.5，83.2，82.577.6,77.2,77-0,76.8，76.1,74.8,74.7,73.9,73.7，71.3,71.1，71.0，65.1，64.4,60.4，55.3，55.2，55.1,55.1，21.1，14.2;ESI-MS(m/z):831.3[M+H]+，(Calcd831.32)。中間體16(43.2%)，1HNMR(600MHz,CDC13)58.24(s,1H),8.21(s'1H),7.90(t,2H，J=7.0Hz),7.84(dd,2H，J=8.0，8.4Hz),7.74(d，1H,J=8.4Hz)，7.66(d,1H,J=8.4Hz)，7.60—7.62(m,2H)，7.34-7.49(m,14H)，7.25-7.30(m,固)，6.89-6.94(m，IOH)，6.42-6.46(m,2H),6.04(d，1H，J=8.1Hz,)，6.00(d,1H,J=8.1Hz)，5.44(td,2H,(d,1H,J=1.8，9.1Hz,H-l)，4.78(d,2H，J=11.7Hz),4.72(d,2H,J=11.7Hz)'4.54(d，2H，J=11.7Hz)，4.49(d，2H，J=11.7Hz),4.21—4.24(m,2H,H-4)，3.81(s,12H),3.71-3.79(m,4H,H_3，H-5a)，3.50-3.53(m,2H,H-5b)，2.81-2.92(m，2H，H-2a),2.16-2.24(m,H-2b);ESI-MS(m/z):695.3[M+H]+,(Calcd:695,27)。中間體17、18、19的合成將上述中間體14、15、16(1.0eq)分別溶于CH2C12-H20(V:V-15:1)的混合溶液中，加入DDQ(2.0-6.0eq)。氮氣保護下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后依次用飽和NaHC03和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制分別得黃色固體17、18、19。中間體17(51.1%)，ESI-MS(m/z):Calcd485.1[M+H]+,(Calcd485.16)。中間體18(60.1%)，ESI-MS(m/z):Calcd471.2[M+H]+,(Calcd471.15〉。中間體19(41.1%)，ESI-MS(m/z):455.2[M+H]+,(Calcd:455.15)?；衔颕,II，III的合成將上述中間體17、18、19分別溶于無水丙酮中，氮氣保護下用OsramHg-HP紫外燈(HQL，125W)照射48h。反應(yīng)液濃縮后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制分別得黃色固體I,II，III。化合物I(60.4%),1HNMR(600MHz,DMS0-d6)S11.41(s,1H,NH)，9.37(d，1H,J=8.4Hz),9.26(d'1H，J二8.0Hz),8.47(d,1H,J=8.8Hz)，8.41(d,1H,J=9.2Hz),8.10(d，1H,J=9.2Hz)，8.07(d，1H，J=7.7Hz),7.75(t—like,1H,J=7.0，7.7Hz),7.67(t-like'1H,J=7.0,8.4Hz),7.53(t—like,1H,J=7.0,8.4Hz),7.40(t—like,1H，J=7.0，7.3Hz),6.39(s,IH)，5.73(d,1H,J=5.1Hz,OH),5.11(d'1H，J=5.5Hz,OH),5.09(d,1H,J=5.9Hz,OH)，4.70(s，IH)，3.84(t,1H,J=5.0,5.9Hz),3.57(td,1H，J=5.1，9.5Hz),3.42—3.47(m,1H),1.17(d,3H,J=5.8Hz);13C腿(150MHz,DMSO-d6)S170.3，169.8，142.3，141.3,131.9，130.7,128.1,128.1，128.0，127.9,127.0,126.4，125.5，124.3,122.7,122.2,121.6,121.3，121.2，118.1，117.0'87.6，75.4,73.0,72.2，71.4,17.9;ESI-MS(ra/z):483.1[M+H]+，(Calcd483.15)?；衔颕I(75.3%)，1HNMR(600MHz，DMS0-d6)S11.41(s,1H,-NH),9.53(d，1H，J=8.4Hz),9.24(d，1H,J=8.1Hz)，8.56(d，1H,J=9.1Hz),8.10(dd,2H，J=7.7，9.1Hz),8.02(d，1H,J=8.4Hz),7.76(t-like,1H'J=7.3,7.7Hz)，7.71(t-like,1H,J=7.3,8.4Hz)，7.59(t-like,1H,J=7.3,7.7Hz)，7.46(t-like,1H,J=7.3，7.7Hz),6.34(d,1H，J=9.5Hz，H-l),5.12(d,1H,J=3.0Hz,OH),5.00(d,1H，J=6.6Hz，OH),4.91(d,1H，J=6.5Hz,OH)，4.48(ddd，1H，J=2.6,6.6,9.5Hz),3.99-4.05(m，2H)，3.84-3.88(m,2H);13CNMR(150MHz,DMS0-d6)S:170.4,169.8,143.0，141.6，132.1，130.5,128.4,128.3，128.1，128.1，127.4，127.3,126.9,125.8,125.3，122.5，122.3,121.8，121.7，121.5，116.6,115.3,85.6,71.7，67.2，66.6,65.9;ESI-MS(m/z):483.1[M+H]+,(Calcd483.15)?；衔颕II(45.3%yield)，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)S11.43(s，IH)，9.50(d，1H,J=8.8Hz),9.27(d,1H,J=7.7Hz)，8.89(d'1H,J=9.1Hz),8.18(d,1H,J=8.4Hz),8.10(dd,2H，J=6.2'8.8Hz),7.76(t-like,1H，J=7.0,7.7Hz),7.69(t-like,1H,J=7.0,8.8Hz),7.65(t-like,1H，J=7.0,8.4Hz),7.48(t—like'1H,J=7.7，8.8Hz)，6.28(dd,1H,J=2.9,8.8Hz,H-l)，5.09(s,OH),4.93(s，OH),4.12-4.15(m，1H，H_4),3.93-3.99(ra，2H，H_3，H_5a),3.75-3.79(m,1H，H_5b),2.79-2.85(m，1H，H-2a)，1.58-1.60(m,1H,H-2b);13CNMR(150MHz,DMS0-d6)S:170.4,169.7，142.0，140.8，132.2，130.6，128.3，128.3,128.2,128.1，127.2,127.0'127.2,127.0,125.6,125.2,123.1，122.2,121.9，121.3,116.9，84.1，69.4,67.8，66.6,59.8，32.4,20.8,14.1;ESI-MS(m/z):453.2[M+H]+(Calcd453.14)。實施例2制備如下通式N-糖基萘并昨唑化合物，其中RlM,2-反式-D-呋喃核糖基和2-脫氧--D-呋喃核糖基VR-OH32R=OH30R=OPMB中間體21的合成將吲哚(l.Oeq)溶于無水乙腈中，0°C攪拌O.5h后加入NaH(1.0eq)。將上述溶液滴加到化合物20(0.5-4.Oeq)的乙腈溶液中，氮氣保護下反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液降溫至0°C，緩慢滴加甲醇終止反應(yīng)。減壓蒸除反應(yīng)液，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制得無色油狀物21(72.6%)。ESI-MS(m/z):470.2[M+H]+，(Calcd470.19)。中間體22的合成將上步所得中間體21(1.0eq)溶于甲醇中，加入甲醇鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值約為9。反應(yīng)2h后，減壓蒸除甲醇溶液，經(jīng)硅膠柱層析精制得無色油狀物。以上油狀物溶于干燥DMF中，0°C反應(yīng)0.5h后加入NaH(3.0-6.0eq)和催化量Bu4NI，反應(yīng)0.5h。于0°C慢慢滴加PMBC1(3.0-7.0'eq)。滴加完畢后，將反應(yīng)液緩慢升至室溫并繼續(xù)反應(yīng)6h。將反應(yīng)液降溫至0°C，緩慢滴加甲醇鈉終止反應(yīng)。減壓蒸除反應(yīng)液，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制得油狀物22(33.7%)，ESI-MS(m/z):474.2[M+H]+,(Calcd474.22)。中間體24的合成將2，3-二氫-lH-吲哚1(0.5-10.0eq)和全乙酰呋喃核糖23(1.0eq)溶于MeOH-H20的混合溶液中(V:V=5:1)，回流反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后減壓蒸除溶劑，殘渣硅膠柱層析精制得油狀物24(812mg,52.1%)。1HNMR(600MHz,CDC13)S7.09(t-like，2H'J=7.3,7.7Hz)，6.74(dd,2H,J=7.3，8.4Hz),5.65(d,1H，J=7.3Hz),5.45(dd,1H，J=1.5,5.8Hz)，5.28(dd,1H，J=2.9'5.5Hz〉，4.18—4,26(m,3H),3.55—3.63(m,2H),3.01—3.04(m,2H),2.15(s，3H),2.11(s，3H),2.09(s,3H):ESI-MS(m/z):378.2[M+H]+,(Calcd:378.15)。中間體25的合成將上步所得中間體24(l.Oeq)和DDQ(1.0-3.0eq)溶于1,4-二氧六環(huán)中，室溫反應(yīng)12h。減壓蒸除1,4-二氧六環(huán)，將殘渣用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和NaHC03和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制得無色泡沫狀固體25(440mg，73.3%)。中間體26的合成與化合物22的合成方法相同，得無色泡沫狀固體26(61%)。中間體27、28的合成將以上所得中間體22和26(1.0eq)分別溶于無水THF(50mL)，0。C反應(yīng)O.5h，然后緩慢滴加草酰氯(3.0-10.0eq),控制反應(yīng)液不超過5°C。滴加完畢后，室溫反應(yīng)6h，然后將反應(yīng)液降溫至-65°C。向反應(yīng)液緩慢滴加25wt%MeONa/MeOH(10.0-30.0eq)溶液，保持反應(yīng)液溫度不超過-60°C。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢升至室溫，加水終止反應(yīng)。減壓蒸除溶劑，將殘渣用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和NH4C1和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制得無色油狀物27、28。中間體27(62.0%)，1HNMR(600MHz，CDC13)S8.77(s，1H),8.43(d，1H，J=7.3Hz)，7.48(d，1H，J=8.4Hz),7.31—7.36(m,2H)，7.23—7.26(m，2H)，7.14(d，2H,J=8.4Hz)，6.90(d,2H，J=11.3Hz),6.81(d，2H,J=8.8Hz)，6.34(dd，1H，J=2.2，7.3Hz，H—1)，4.52(d，1H,J=11.7Hz),4.49—4.51(m,1H，H—4)，4.46(d，1H，J=11.7Hz)，4.44(d，1H，J=11.7Hz),4.42(d，1H,J=11.7Hz)，4.27-4.28(m，1H，H-3)，3.83(s,3H)，3.82(s,3H),3.79(s，3H)，3.54-3.59(m，2H，H-5ab),2.72-2.79(m，1H，H-2a)，2.50-2.53(m，1H,H-2b);ESI-MS(m/z):560.2[M+H]+,(Calcd:560.22)。中間體34(87,5%)，1HNMR(600MHz,CDC13)S8.72(s，1H),8.41—8.43(m,1H)，7.41(d，1H，J=8.4Hz)，7.32(td,1H,J=0.8，7.3Hz),7.19-7.28(m，5H),6.95(d,2H,J二8.4Hz),6.87(d,4H，J=8.8Hz),6.66(d,2H,J=8.4Hz)，6.07(d,1H,J=5.5Hz,H—1),4.67(d，1H,J=11.7Hz),4.57(d，1H,J=11.3Hz)，4.51-4.53(m，1H),4.48(d,1H，J=11.3Hz)，4.33—4.35(m,1H),4.32(d,1H,J=11.7Hz),4.26(d,1H，J=10.6Hz),4.10(d，1H'J=10.6Hz)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s,3H)，3.75(s,3H)，3.62-3.65(m,1H,H-5a),3.52-3.54(m,1H,H-5b);ESI-MS(m/z):696.3[M+H]+，(Calcd:696.27)。中間體29、30的合成將上述中間體27、28(1.0eq)分別與1-萘乙酰胺(1.0-5.0eq)混合溶于無水THF(10mL)后加入4A分子篩。保持反應(yīng)液0°C，緩慢滴加1.0Mt-KOBut/THF(2.0-6.0eq)。滴加完畢后將反應(yīng)液緩慢升至室溫，反應(yīng)4h。滴加飽和NH4C1終止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，飽和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制分別得無色油狀物29、30。中間體29(72.9%)，1HNMR(600MHz，CDC13)S8.20(s,1H),8.16(s，1H)，7.83—7.91(m,4H),7.72(d，1H，J=8.5Hz)，7.67(d，1H,J=8.5Hz),7.52(s，2H)，7.20-7.46(m，16H),6.84-6.95(m，10H),6.47-6.52(m，2H),6.27—6.31(m，2H，H-l)，6.19(d，1H，J=8.3Hz)，6.11(d'1H,J=8.0Hz〉，4.53-4.56(m，2H),4.44-4.48(m,8H)，4.23-4.28(m，2H)，3.82(s，6H),3.78(s，3H),3.77(s，3H)，3.54-3.60(m,4H),2.27-2.55(m,4H);ESI-MS(m/z):695.3[M+H]+，(Calcd:695.27)。中間體30(66.7%);ESI-MS(m/z):831.3[M+H]+,(Calcd:831,32)。中間體31、32的合成將上述中間體29、30(1.0eq)分別溶于CH2C12-H20的混合溶液中(V:V=15:1),加入DDQ(1.0-5.0eq)。氮氣保護下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后依次用飽和NaHC03和NaCl洗滌，無水Na2S04千燥，蒸除溶劑后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制分別得黃色固體31、32。中間體31(39.3%)，1HNMR(600MHz，DMSO—d6)S11.19(s,2H),8.15(s,1H),8.09(s，1H)，7.99(d,2H，J=8.4Hz)，7.94(d,2H,J=8.1Hz),7.72(t,2H，J=8.8Hz),7.33-7.52(m，10H),6.94(dd,2H,J二7.0,7.3Hz),6.41—6.47(m,2H)，6.32-6.36(m，2H，H—1)，6.22(d,1H,J=8.0Hz),6.14(d'1H，J=8.0Hz)，5.33(d，J=4.0Hz,OH),5.31(d,J=4.0Hz,0H),4.88-4.91(m,2H,0H),4.24-4.30(m，2H，H-3),3.80-3.85(ra,2H，H-4),3.42—3.50(m，4H，H—5ab)，2.23—2.40(m,4H,H—2ab);13CNMR(150MHz,DMS0—d6)S:172.4,172.0，135.6,135.6,133.0,130.5，130,4:129.2,128.7，128.6，128.5,128.3,126.3,126.1,125.7,125.5，125.2，122.3,120,7,120.6,120.4,110.8,110.7,105.3,87.3，84.8，70.5,61.7，59.8，31.7,29.0，14.1,13.9;ESI-MS(m/z):455.2[M+H]+,(Calcd:455.15)。中間體32(57.9%)，ESI-MS(m/z):471.2[M+H]+,(Calcd:471.15)?；衔颕V、V的合成將上述中間體31、32分別溶于無水丙酮中，氮氣保護下用OsraniHg-HP紫外燈(HQL，125W)照射48h。反應(yīng)液濃縮后，殘渣經(jīng)硅膠柱層析精制分別得黃色固體IV、V?；衔颕V(47.9%)，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)S11.4(s,1H),9.52(d,1H，J=8.4Hz)，9,25(d，1H，J=8.0Hz)，8.58(d，1H,J=7.3Hz)，8.15(d,1H，J=9.2Hz)，8.11(d'1H，J=7.3Hz)，8.04(d,1H，J=8.0Hz)，7.77(td，1H,J=1.1,7.7Hz)，7.71(td,1H,J=1.4，8.4Hz)，7.62(td，1H,J=1.0,8.0Hz),7.47(t-like，1H,J=7.3，7.7Hz),6.54(dd'1H，J=2.2，11.0Hz,H-l)，5.01(d,1H，J=2.6Hz,0H)，4.96(d,1H,J=5.1Hz,0H),4.08-4.12(m,2H,H_3,H-4),3.92-3.99(m,2H，H-5ab)，2.16-2.19(m，1H，H-2a),1.97-2.02(m,1H,H-2b);13C腿(150MHz,DMS0-d6)S170.4,169.7,142.0，140.8，132.2,130.6,128.3，128.3,128.2，128.1，127.2,127.0，127.2,127.0,125.6,125.2,123.1,122.2,121.9，121.3，116.9,87.8,69.4，67.8，66.6，59.8,32.4,20.8，14.1;ESI-MS(m/z):453.2[M十H]+'(Calcd453.14)?；衔颲(64.4%),1HNMR(600MHz,DMS0-d6)S11.43(s，1H,-NH),9.56(d，1H'J=8.4Hz),9.25(d，1H，J=8.0Hz),8.63(d，1H，J=8.4Hz),8.17(d，1H,J=8.0Hz),8.10(dd,2H,J=7.7,9.1Hz),7.77(t—like'1H,J=7.0，7.7Hz),7.71(t-like,1H,J=7.3，8.1Hz),7.60(t-like,1H，J=7.3,8.1Hz),7.49(t-like,1H,J=7.3,7.7Hz),6.40(d，1H,J=7.0Hz,H—1),5.29(t—like,1H,J=4.7,5.2Hz,OH),5.19(d,1H,J=4.8Hz，OH),5.17(d，1H，J=5.5Hz,OH),4.65-4.68(m，1H),4.00-4.18(m,2H),3.80—3.91(m,2H);13CNMR(150MHz，DMS0—d6)S170.4，169.7，142.6,132.2,130.6，128.4,128.4,128.3，128.2，127.5,127.4，127.3，126.0,125.4,122.8,122.3，122.2,117-1，92.4,70.0，69-2,61.2,48.6;ESI-MS(m/z):483.1[M+H]+,(Calcd483.15)。實施例3，化合物I，II，III，IV，V的抗腫瘤活性研究實驗使用MTT法對乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞系IC50值進行測定。將各種細(xì)胞株分別加入含有FBS和培養(yǎng)基的96孔板中，在約37。C和約5%的二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)；第二天加入不同濃度的NPCD和上述五種N-糖基萘并咔唑化合物，以DMSO為對照；72小時后每孔加入MTT，繼續(xù)培養(yǎng)至少3小時；然后去除含有MTT的培養(yǎng)基，DMSO溶解殘余物，用酶標(biāo)儀測量其在595nm處OD值。計算IC50值公式如下IC50=lg-1[Xm-i(2P-0.5)]各藥物濃度組的生長抑制率P=l-實驗孔平均OD值/對照孔平均OD值；Xm:設(shè)計的最大濃度的對數(shù)值；i:各濃度倍比的對數(shù)值；2P:各組生長抑制率之和；0.5:經(jīng)驗常數(shù)。上述的N-糖基萘并咔唑化合物對乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞系的IC50值(yM)如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>其中，化合物NPCD中R』R^R^H;化合物I的R'=l,2-反式-L-吡喃鼠李糖基，R2=R3=H;化合物II的R14,2-反式-D-吡喃核糖基，R2=R3=H;化合物III的R1=2-脫氧--D-吡喃核糖基，R2=R3=H;化合物IV的R'=l,2-反式-D-呋喃核糖基，R2=R3=H;化合物V的1^=2-脫氧--D-呋喃核糖基，R2=R3=H。權(quán)利要求1、N-糖基萘并咔唑化合物，其特征在于具有式(I)的結(jié)構(gòu)式其中，R1選自D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-呋喃核糖基，2-脫氧-D-呋喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麥芽糖基；R2選自H，2或4位取代的Cl，Br，F(xiàn)，OMe，OEt，CF3，或CH3；R3選自H，8、9、10或11位取代的Cl，F(xiàn)，Ome或OEt。2、按權(quán)利要求1所述的^糖基萘并咔唑化合物，其特征是，其中所述的R1選自1,2-反式-D-葡萄糖基，1,2-反式-L-鼠李糖基，1,2-反式-D-吡喃核糖基，2_脫氧--D-吡喃核糖基，1，2-反式-D-呋喃核糖基，2-脫氧--D-呋喃核糖基，1,2-反式-D-半乳糖基，1,2-反式-L-巖藻糖基，1，2-反式-D-木糖基，1,2-反式-D-阿拉伯糖基，1，2-反式-L-阿拉伯糖基，1，2-反式-乳糖基或1,2-反式-麥芽糖基；R2選自H,2或4位取代的C1，Br，F(xiàn)，0Me,0Et，CF3或CH3;R3選自H，8、9、10或11位取代的C1，F(xiàn)，0Me，0Et。3、按權(quán)利要求1所述的f糖基萘并咔唑化合物，其特征是，其中所述的R1選自1,2-反式-L-吡喃鼠李糖基，1，2-反式-D-吡喃核糖基，2-脫氧--D-吡喃核糖基，1，2-反式-D-呋喃核糖基或2-脫氧--D-呋喃核糖基；R2=R3=H。4、按權(quán)利要求1或2所述的f糖基萘并咔唑化合物的合成方法，其特征是當(dāng)RH)-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麥芽糖基時，通過下述步驟以糖為原料直接與帶有各種取代基的2，3-二氫-lf吲哚在加熱條件下反應(yīng)生成各種f吡喃糖基二氫吲哚，所述取代基選自H,4或6位取代的C1，Br，F(xiàn),0Me,0Et,CF3或CH3，所述的糖、取代的2,3-二氫-lf吲哚的摩爾比是1:0.2-10;使上述^吡喃糖基二氫吲哚中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成^吡喃糖基H引哚中間體；使上述薩吡喃糖基吲哚中間體的羥基用對甲氧基芐基保護，然后在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成[1-(對甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[1-(對甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺反應(yīng)生成3-[1-(對甲氧基芐基-^"吡喃糖基)吲哚]-4-萘基-1//"吡咯-2,5-二酮衍生物，其中所述的所述取代基選自H，5、6、7或8位取代的C1，F(xiàn)，Ome或0Et，所述的[1-(對甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物、取代的1-萘乙酰胺的摩爾比是1:0.2-10;使3-[1-(對甲氧基芐基-^"吡喃糖基)吲哚]-4-萘基-lf吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對甲氧基芐基生成3-(l-吡喃糖基吲哚)-4-萘基-lf吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(1-吡喃糖基吲哚)_4-萘基-lf吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述^吡喃糖基萘并咔唑衍生物。5、按權(quán)利要求1所述的,糖基萘并咔唑化合物的合成方法，其特征是當(dāng)R、2-脫氧-D-呋喃核糖時，通過下述步驟以1-氯-2-脫氧-3，5-二_^"(4-甲基苯甲?；?-a-D-呋喃核糖為原料與帶有各種取代基的吲哚在堿性條件下進行取代反應(yīng)，其中所述取代基選自H,4或6位取代的C1，Br，F(xiàn)，0Me，0Et，CF3或CH3，所述的1-氯-2-脫氧-3,5-二-^(4-甲基苯甲?；?-a-D-呋喃核糖、各種取代的吲哚摩爾比是1:0.2-10;使得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種A^[2-脫氧-3，5-二-^(4-甲基苯甲酰基)-P-D-呋喃核糖]吲哚衍生物；將上述AK2-脫氧-3，5-二-仏(4-甲基苯甲?；?-P-D-呋喃核糖]吲哚衍生物糖環(huán)上的4-甲基苯甲酰基轉(zhuǎn)變?yōu)閷籽趸S基；所得中間體在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成^[2_脫氧-3,5-二-^"(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物；使脫氧-3,5-二-6K4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-d[2-脫氧-3，5-二-^(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚}-4-萘基-1&吡咯-2，5-二酮衍生物，其中所述取代基選自H，5、6、7或8位取代的C1，F(xiàn)，0me或0et,所述的v^[2-脫氧-3，5-二-^"(4-甲氧基芐基)-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物、取代的1-萘乙酰胺的摩爾比是1:0.2-10;使3-[2-脫氧-3,5-二-^(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚卜4-萘基-l^吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對甲氧基芐基生成3-[AK2-脫氧-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-l&吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-[爐(2-脫氧-P-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-1爐吡咯-2，5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述14-(2-脫氧-D-呋喃糖)-萘并咔唑衍生物。6、按權(quán)利要求1所述的^糖基萘并咔唑化合物的合成方法，其特征是當(dāng)R1=D-呋喃核糖時，通過下述步驟以全乙酰呋喃核糖為原料直接與帶有各種取代基的2，3-二氫-l&吲哚在加熱條件下發(fā)生反應(yīng)，其中所述取代基選自H，4或6位取代的C1，Br,F,0Me，0Et，CF3或CH3，所述的全乙酰呋喃核糖、取代的2,3-二氫-If吲哚的摩爾比是1:0.2-10;得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種^(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物；將上述^(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物核糖上的乙酰基轉(zhuǎn)變?yōu)閷籽趸S基后，在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成[1-(2,3,4-三-&對甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[l-(2，3，4_三-^對甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-[1-(2,3,4-三-^對甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-lf吡咯-2,5-二酮衍生物，其中所述取代基選自H，5、6、7或8位取代的C1，F(xiàn)，0me或Oet，所述的[1-(2,3,4-三-^對甲氧基節(jié)基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物、取代的1-萘乙酰胺的摩爾比是1:0.2-10;使3-[1-(2，3，4-三-少對甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-If吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對甲氧基芐基生成3-(1-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-lf吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(l-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-lf吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述^呋喃核糖基萘并咔唑衍生物。7.權(quán)利要求1所述的^糖基萘并咔唑化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。8.權(quán)利要求2所述的f糖基萘并咔唑化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。9.權(quán)利要求3所述的,糖基萘并咔唑化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。10.按權(quán)利要求7或8或9所述的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的腫瘤是乳腺癌或胰腺癌。全文摘要本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的N-糖基萘并咔唑化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)式，經(jīng)實驗證實，本發(fā)明的N-糖基萘并咔唑化合物對乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞有明顯的抑制作用，該化合物是D1/CDK4的選擇性抑制劑，其抑制活性高，水溶性好且制備簡單，可進一步制備抗腫瘤藥物。其中，R¹為D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-呋喃核糖基，2-脫氧-D-呋喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麥芽糖基；R²為H，2或4位取代的Cl，Br，F(xiàn)，OMe，OEt，CF₃，或CH₃；R³為H，8、9、10或11位取代的Cl，F(xiàn)，Ome或OEt。文檔編號A61P35/00GK101585861SQ200910054419公開日2009年11月25日申請日期2009年7月3日優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日發(fā)明者寧丁,偉張,李英霞申請人:復(fù)旦大學(xué)