專利名稱：一種硫酸阿米卡星注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫酸阿米卡星注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
雞大腸桿菌病是由某些致病性血清型大腸埃希氏桿菌引起的雞的不同類型疾病的總 稱。特征是引起雞的心包炎、肝周炎、氣囊炎、腹膜炎、眼球炎、關(guān)節(jié)炎及滑膜炎、輸卵 管炎、大腸桿菌性腸炎、肉芽腫、敗血癥等，該病年在瑞典被首次報道，以后在世界上許 多國家陸續(xù)發(fā)生。二十世紀八十年代以來該病不斷在我國蔓延和擴散，尤其是近年來，大 腸桿菌病在許多養(yǎng)雞場廣泛流行，發(fā)病率和死亡率居高不下，加上大腸桿菌極易產(chǎn)生耐藥 性，使治療費用上升，嚴重威脅著養(yǎng)禽業(yè)的健康發(fā)展，給養(yǎng)禽業(yè)造成巨大的經(jīng)濟損失。
抗菌藥物的不正確使用用戶往往把使用藥物當作控制大腸桿菌的主要手段，但藥敏試 驗普及率低，用藥盲目性大，且在實際生產(chǎn)中有時用藥不合理，如隨意加大劑量，或低劑 量長時間使用，投藥途徑不當，不注意輪換用藥，造成大腸桿菌產(chǎn)生耐藥性，導致藥效下 降甚至無效，藥物控制難度增大。另外藥物的濫用造成機體內(nèi)微生物菌群的失調(diào)，也是大 腸桿菌病一個常見的誘發(fā)因素。 .免疫抑制性疾病影響我國家禽免疫抑制性疾病感染非常普遍，免疫抑制性疾病會造成 機體整個防御系統(tǒng)體液免疫、細胞免疫、非特異性免疫、局部免疫受損，導致免疫抑制或 低下，增加了對大腸桿菌的易感性。
種雞群的凈化水平低，導致雞傳染性貧血病毒(CIAV)亞群禽骨髓性白血病病毒 (ALV-J)、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增生癥病毒(REV)和呼腸孤病毒免疫抑制性疾病，經(jīng)種蛋垂直傳播 給雛雞。
傳染性法氏囊病病毒(舊DV)感染或使用毒力偏強的傳染性法氏囊病疫苗，造成法氏囊 的損傷，淋巴細胞減少，分化成熟受阻，導致免疫抑制。
使用由非SPF雞胚生產(chǎn)的活疫苗，也可能導致馬立克氏病毒(MDV)、雞傳染性貧血病 毒，亞群禽骨髓性白血病病毒、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增生癥病毒和呼腸孤病毒等免疫抑制性疾病 的感染。
我國除三黃雞以外的肉雞群均不使用馬立克疫苗，使我國大多數(shù)肉雞群都存在由強毒 馬立克病毒感染造成的免疫抑制。
血清型眾多，不同地區(qū)存在不同的優(yōu)勢血清群大腸桿菌抗原結(jié)構(gòu)復雜，由菌體抗原、莢膜抗原和鞭毛抗原三部分組成。目前已知抗原有種，而這些抗原可組合成大量抗原性不 同的血清型。造成國內(nèi)不同地區(qū)都有其獨立的優(yōu)勢血清群，使在同一地區(qū)不同養(yǎng)殖場血清 型相差也較大，甚至在同一雞場同一雞群也可以存在多個血清型。由于不同血清型之間的 抗原交叉保護力較弱，所以不可能制備一種能夠覆蓋所有血清型的超廣譜疫苗。而且大腸 桿菌的免疫原性不強，因此即使是菌苗質(zhì)量良好，血清型對應的滅活菌苗，在生產(chǎn)中實際 應用時，免疫效果也并不十分理想。
大腸桿菌垂直傳播垂直傳播有兩種途徑 一種是大腸桿菌引起的敗血癥、腹膜炎涉及 的母雞卵巢及輸卵管的感染，從而引起卵內(nèi)污染，傳給下一代雛雞；另一種是種蛋本來不 帶菌，但蛋殼表面污染有大腸桿菌的糞便，在種蛋保存期或孵化期侵入蛋內(nèi)部，也可引起 死胎、爆蛋或出殼后成為感染雛雞，這種情況下如果孵化和出雛過程消毒不嚴造成感染會 更嚴重
支原體的感染尤其是雞毒支原體的感染，與大腸桿菌有協(xié)同致病作用，也是大腸桿菌 病的常見誘因之一。支原體除了水平傳播外，還可因種雞群的凈化水平低，導致支原體經(jīng) 種蛋垂直傳播給雛雞和使用帶有支原體的非雞胚制造的活疫苗造成感染，也是支原體傳播 不可忽視的途徑。
繼發(fā)感染主要是由雞新城疫病毒、禽流感病毒、雞傳染性支氣管炎病毒的感染造成。 其中一些高致病力的毒株，因可引起死亡，往往容易確診，但那些非高致病力的毒株，往 往不容易被發(fā)現(xiàn)和分辨。正是這些目前仍廣泛存在于家禽環(huán)境中的非高致病力毒株，往往 會破壞呼吸道和消化道的黏膜屏障系統(tǒng)的完整性，致使被感染禽不同程度地出現(xiàn)免疫抑制 等，從而為大腸桿菌的人侵打開了門戶。
飼養(yǎng)管理差，環(huán)境污染嚴重，應激因素長期存在雞大腸桿菌病是一種條件性疾病，惡 劣的外界環(huán)境條件和各種應激因素都能促進該病的發(fā)生和流行。如氣候突變、寒冷、悶熱、 通風換氣不良、氨味過濃等應激因素，使雞群抗病力減弱，各種病原微生物乘機侵入，引 起機體發(fā)病。衛(wèi)生條件差，糞便、污水、病死雞等不能無害化處理，從而造成了雞場環(huán)境 污染嚴重，細菌、病毒大量存在。對消毒工作不重視或不嚴格，密度過大，潮濕的環(huán)境又 為大腸桿菌及其他致病性微生物的滋生創(chuàng)造了條件。
如果不能確診進行及時治療，往往給養(yǎng)雞業(yè)帶來很大的損失。通常有以下幾種治療雞 大腸桿菌辦法，但各有其不足
(l)加強雞群的飼養(yǎng)管理
改善雞舍的通幾條件和環(huán)境衛(wèi)生，定期用1210高效強力畜禽消毒滅菌劑進行雞舍消毒，保持育雛舍溫度，防止空氣、飼料及飲水污染，從而消除各種發(fā)病誘因,但是對好多散 養(yǎng)戶來說，很難做到這一點并且很多外在不可控的因數(shù)，難以保證空氣、飼料及飲水不受 到污染。
(2) 控制糞便污染
種蛋一旦被糞便污染就成為雞群間致病性大腸桿菌相互傳播的重要途徑，因此在種蛋 產(chǎn)下后2小時內(nèi)應進行熏蒸消毒，淘汰破損或明顯有糞跡污染的種蛋，但是用肉眼淘汰破 損或明顯有糞跡污染的種蛋難以保證大腸桿菌沒有污染種蛋。
(3) 預防性給藥
對出殼后3 5日齡的雛雞及4 6日齡的雞分別給予2個療程的抗菌素用藥，可收
到較好的預防效果。
(4) 注射菌苗
近年來國內(nèi)外均使用滅活菌苗預防大腸桿菌病。目前臨床上常用的大腸桿菌多價氫氧 化鋁苗和多價油佐滅活苗效果較好。由于大腸桿菌血清型較多，所以從當?shù)鼗蚰緢霭l(fā)病雞 群中分離菌株，鑒定其血清型后再制苗則會收到更好的預防效果。種雞在開產(chǎn)前接種菌苗 后，在整個產(chǎn)蛋周期內(nèi)大腸桿菌病明顯減少，種蛋受精率、孵化率、健雛率有所提高，減 少了雛雞階段的發(fā)病。為確保菌苗的預防效果，需進行兩次免疫，第一次為4周齡雞，第 二次為1 8周齡雞。
(5) 雞群發(fā)病后的藥物治療
大腸桿菌對多種抗菌素都敏感，如慶大霉素、氯霉素、新霉素、鏈毒素、氟哌酸等均 有較好的治療效果，但是，近年來在防治本病的過程中發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌對藥物極易產(chǎn)生抗 藥性，如果雞場經(jīng)常用上述幾種藥物防治本病，則會由于大腸桿菌對這些藥物產(chǎn)生耐藥性 而降低治療效果，因此用藥物治療時，應在感染早期對分離出的大腸桿菌進行藥物敏感試 驗，選用敏感藥物或選用本場過去少用的藥物全群給藥。如果是大腸桿菌和其它病原微牛 物的混合感染，則尚需選擇對另一病原體同時有效的藥物進行治療。早期投藥可控制早期 感染的病雞，促使其痊愈，同時可防止新的病雞出現(xiàn)。大腸桿菌病發(fā)生的后期，病雞體內(nèi) 會形成氣囊炎、肝周炎、心包炎等病理變化，此時藥物治療效果不佳。
(6) 中藥治療
黃柏1 0 0克，黃連1 0 0克，大黃5 0克，加水1 5 0 0毫升，微火煎至10 0 0 毫升，取藥液，藥渣如上法再煎一次，合并兩次煎成的藥液以l: 1 0的比例稀釋于飲水 中，供l 0 0 0羽自由飲服，每天一劑，連用三天。中藥治療對養(yǎng)殖戶來說，煎煮中藥很
5費時，并且療效不是很明確。
硫酸阿米卡星(丁胺卡那霉素)，英文名Amikacin Sulfate,為半合成氨基糖甙類抗生素， 抗菌譜與慶大霉素相似，對金葡菌、綠膿桿菌、大腸桿菌及變形桿菌等均有效。對其它氨 基糖甙類抗生素耐藥菌株，本品亦有顯效，臨床上主要用于敏感菌引起的腎盂腎炎、尿路 感染、呼吸道及肺部感染、敗血癥等。硫酸阿米卡星注射液的主要成份為硫酸阿米卡星。 其化學名稱為0-3-氨基-3-脫氧-a-D-葡吡喃糖基-(1—6)-0-[6-氨基-6-脫氧-a-D-葡吡喃糖基 -(1—4)]-N-(4-氨基-2-羥基-l-氧丁基)-2-脫氧-D-鏈霉胺硫酸鹽。英文名AMIKACIN SULFATE INJECTION 。
適應癥適用于銅綠假單胞菌及部分其他假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷
伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、不動桿菌屬等敏感革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬(甲氧西林敏
感株)所致嚴重感染，如菌血癥或敗血癥、細菌性心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、骨關(guān)節(jié)感染、
膽道感染、腹腔感染、復雜性尿路感染、皮膚軟組織感染等。由于本品對多數(shù)氨基糖苷類
鈍化酶穩(wěn)定，故尤其適用于治療革蘭陰性桿菌對卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥菌株
所致的嚴重感染。性狀為無色或微黃色的澄明液體。
藥理毒理硫酸阿米卡星是一種氨基糖苷類抗生素。本品對多數(shù)腸桿菌科細菌，如大
腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸桿菌屬、
沙雷菌屬等均具良好作用，對銅綠假單胞菌及部分其他假單胞菌、不動桿菌屬、產(chǎn)堿桿菌
屬等亦有良好作用；對腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、耶爾森菌屬、胎兒彎曲菌、結(jié)核
桿菌及某些分枝桿菌屬亦具較好抗菌作用，其抗菌活性較慶大霉素略低。木品最突出的優(yōu)
點是對許多腸道革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，不會為此類酶鈍化而失去
抗菌活性。在目前所分離到的12種鈍化酶中，本品僅可為AAC(6')所鈍化，此外AAD(4') 和APH(3') — III偶可導致細菌對本品中度耐藥。臨床分離的腸桿菌科細菌中對慶大霉素、 妥布霉素和奈替米星等氨基糖苷類耐藥者約60 70%對木品仍敏感。近年來革蘭陰性桿菌 中對阿米卡星耐藥菌株亦有增多。革蘭陽性球菌中木品除對葡萄球菌屬中甲氧西林敏感株 有良好抗菌作用外，肺炎鏈球菌、各組鏈球菌及腸球菌屬對之大多耐藥。本品對厭氧菌無 效。木品作用機制為作用于細菌核糖體的30S亞單位，抑制細菌合成蛋白質(zhì)。阿米卡星與 半合成青霉素類或頭孢菌素類合用常可獲協(xié)同抗菌作用。
藥代動力學阿米卡星口服很少吸收。肌內(nèi)注射后迅速被吸收。主要分布于細胞外液， 部分藥物可分布到各種組織，并可在腎臟皮質(zhì)細胞和內(nèi)耳液中積蓄；但在心臟心耳組織、 心包液、肌肉、脂肪和間質(zhì)液內(nèi)的濃度很低。支氣管分泌物、膽汁及房水中濃度低。蛋白結(jié)合率低，在體內(nèi)不代謝。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種硫酸阿米卡星注射液的制備方法，本發(fā)明解決了硫酸阿米卡 星注射液的制造問題，彌補了現(xiàn)有技術(shù)的不足。
本發(fā)明的 -種硫酸阿米卡星注射液的制備方法，包括下列步驟
(1) 在濃配罐中加入所配硫酸阿米卡星注射液總體積的60 70%的注射用水，攪拌加 熱至40 50'C;
(2) 稱取0.012 0.024g乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)和3 6g硫酸阿米卡星，依 次加入濃配罐中，攪拌至完全溶解；
(3) 用乳酸調(diào)PH值至4 7;
(4) 加注射用水至所配硫酸阿米卡星注射液總體積的80%;
(5) 測PH值并用乳酸調(diào)PH值，使PH值在5.8-6.2范圍內(nèi)；
(6) 再加入注射用水使總量達到所配硫酸阿米卡星注射液總體積，向時降溫至20 30 。C:
(7) 加活性碳攪拌15 20分鐘，過濾；
(8) 灌封，滅菌，燈檢，包裝。 作為優(yōu)選的技術(shù)方案
如上所述的一種硫酸阿米卡星注射液的制備方法，其中，所述的活性碳為767針用碳。 本發(fā)明的有益效果是
本發(fā)明的一種硫酸阿米卡星注射液的制備方法，生產(chǎn)工藝簡單，可行，可滿足先市場 上治療雞的大腸桿菌病的不足。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施方式
，進一歩闡述木發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明木發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限 定的范圍。
本發(fā)明的一種硫酸阿米卡星注射液的制備方法，包括下列步驟
(1)在濃配罐中加入所配硫酸阿米卡星注射液總體積的60 70%的注射用水，攪拌加 熱至40 50。C;(2) 稱取0.012 0.024g乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)和3 6g硫酸阿米卡星，依 次加入濃配罐中，攪拌至完全溶解；
(3) 用乳酸調(diào)PH值至4 7;
(4) 加注射用水至所配硫酸阿米卡星注射液總體積的80%;
(5) 測PH值并用乳酸調(diào)PH值，使PH值在5.8-6.2范圍內(nèi)；
(6) 再加入注射用水使總量達到所配硫酸阿米卡星注射液總體積，同時降溫至20 30
。C;
(7) 加活性碳攪拌15 20分鐘，過濾；
(8) 灌封，滅菌，燈檢，包裝。 其中，所述的活性碳為767針用碳。
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權(quán)利要求
1.一種硫酸阿米卡星注射液的制備方法，其特征是包括下列步驟(1)在濃配罐中加入所配硫酸阿米卡星注射液總體積的60～70％的注射用水，攪拌加熱至40～50℃；(2)稱取0.012～0.024g乙二胺四乙酸二鈉和3～6g硫酸阿米卡星，依次加入濃配罐中，攪拌至完全溶解；(3)用乳酸調(diào)PH值至4～7；(4)加注射用水至所配硫酸阿米卡星注射液總體積的80％；(5)測PH值并用乳酸調(diào)PH值，使PH值在5.8-6.2范圍內(nèi)；(6)再加入注射用水使總量達到所配硫酸阿米卡星注射液總體積，同時降溫至20～30℃；(7)加活性碳攪拌15～20分鐘，過濾；(8)灌封，滅菌，燈檢，包裝。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸阿米卡星注射液的制備方法，其特征在于，所述的活性 碳為767針用碳。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硫酸阿米卡星注射液的制備方法，包括下列步驟(1)在濃配罐中加入所配硫酸阿米卡星注射液總體積的60～70％的注射用水，攪拌加熱；(2)稱取乙二胺四乙酸二鈉和硫酸阿米卡星，依次加入濃配罐中，攪拌至完全溶解；(3)用乳酸調(diào)pH值；(4)加注射用水至所配硫酸阿米卡星注射液總體積的80％；(5)測pH值并用乳酸調(diào)pH值；(6)再加入注射用水使總量達到所配硫酸阿米卡星注射液總體積，同時降溫；(7)加活性炭攪拌，過濾；(8)灌封，滅菌，燈檢，包裝。本發(fā)明解決了硫酸阿米卡星注射液的制造的問題，彌補了現(xiàn)有技術(shù)的不足。
文檔編號A61K9/08GK101584658SQ20091005436
公開日2009年11月25日 申請日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者洪 廖, 敏 李, 郭春艷, 高建輝, 譚 龍 申請人:上海恒豐強動物藥業(yè)有限公司