專利名稱：氨酚氯雷偽麻緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
感冒是由多種病毒引起的一種呼吸道常見(jiàn)病，早期癥狀有咽部干癢或灼熱感、噴 嚏、鼻塞、流涕，開(kāi)始為清水樣鼻涕，2 3天后變稠；可伴有咽痛；一般無(wú)發(fā)熱及全身癥狀， 或僅有低熱、頭痛。5 7天痊愈。感冒是一種最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，用于治療感冒的藥物有許多種。對(duì)乙酰氨基 酚為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，通過(guò)作用于丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞來(lái)產(chǎn)生解熱作用的，其解熱 作用與阿司匹林相似，但鎮(zhèn)痛作用較弱。毒性小，雄性大鼠的LDk^ 3710mg/kg。被美國(guó)FDA 認(rèn)為是一個(gè)安全有效的OTC解熱鎮(zhèn)痛藥。臨床上常用于解熱、減輕中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛、神 經(jīng)痛、肌肉痛、頭痛、偏頭痛、痛經(jīng)、牙痛、咽喉痛，感冒及流感癥狀。一般劑量較少引起不良 反應(yīng)，對(duì)胃腸道刺激小，不會(huì)引起胃腸道出血，對(duì)凝血機(jī)制無(wú)影響，正常劑量下對(duì)肝臟無(wú)損 害，但也可引起惡心、嘔吐、出汗、腹瀉及蒼白等不良反應(yīng)。本品口服吸收迅速完全，在體液 中分布均勻。服藥后0. 5 2小時(shí)濃度達(dá)峰值，作用維持3 4小時(shí)，絕大部分在肝臟代謝， 與葡萄糖醛酸結(jié)合，主要從腎臟排泄。硫酸偽麻黃堿是一種天然產(chǎn)生的麻黃生物堿及收縮血管藥，從而產(chǎn)生漸進(jìn)而持續(xù) 的減輕充血作用，促進(jìn)上呼吸道區(qū)域的充血粘膜收縮。與麻黃堿相比具有收縮血管作用，而 無(wú)心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，毒副作用較小。不管單獨(dú)應(yīng)用還是與氯雷他定合用均是安 全有效的，因此，美國(guó)FDA于1985年同意將偽麻黃堿作為OTC藥用于減輕鼻粘膜充血。硫 酸偽麻黃堿口服吸收快，t1/2為3 4小時(shí)，一天需服3 4次。先靈葆雅公司將硫酸偽麻 黃堿與氯雷他定制成復(fù)方緩釋片，用于緩解過(guò)敏性鼻炎和感冒伴發(fā)的鼻粘膜充血及阻塞癥 狀，取得較好療效。氯雷他定是一種長(zhǎng)效、無(wú)鎮(zhèn)靜作用、無(wú)抗膽堿能作用的新一代抗組胺藥物，具有選 擇性抗外周組胺Hl受體的作用，在治療劑量范圍內(nèi)，無(wú)嗜睡作用，臨床用于流淚、打噴嚏及 治療過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚瘙癢和其它過(guò)敏性皮膚病等，療效確切，起效 快，作用強(qiáng)，安全性好，是目前臨床上公認(rèn)的抗過(guò)敏首選藥。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，藥物活性成分為對(duì)乙酰氨基酚、氯雷 他定和硫酸偽麻黃堿，其中對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿存在于緩釋片芯中，氯雷他定存 在于包衣中。本發(fā)明通過(guò)如下的方法實(shí)施本發(fā)明所提供的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，每片中含對(duì)乙酰氨基酚500mg、氯雷他 定2.5mg、硫酸偽麻黃堿60mg。緩釋片制劑由緩釋片芯和包衣組成，其中對(duì)乙酰氨基酚和 硫酸偽麻黃堿存在于緩釋片芯中，氯雷他定存在于包衣中。緩釋片芯由對(duì)乙酰氨基酚、硫 酸偽麻黃堿、緩釋材料、填充劑和潤(rùn)滑劑組成。緩釋材料可選擇羥丙甲基纖維素K4M、K15M、K100M、E5、E15、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸、山榆酸甘油酯、羧 甲基纖維素鈉、丙烯酸樹(shù)脂、乙基纖維素等，其中優(yōu)選羥丙甲基纖維素K4M。其包衣可為普通 包衣或速釋包衣。速釋包衣材料可選擇聚乙烯吡咯烷酮類、丙烯酸樹(shù)脂類、羥丙基甲基纖維 素類中的一種或多種。本發(fā)明所提供的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其普通包衣液的制備方法為將處方 量氯雷他定溶于適量95 %乙醇中，制成A溶液；將處方量歐巴代溶于70 %的乙醇中，制成B 溶液；將A溶液加入B溶液中，攪拌使之完全均勻，即可。速釋包衣液制備方法為將處方量 氯雷他定溶于適量95%乙醇中，制成A溶液；將處方量速釋包衣材料、致孔劑、抗粘劑和增 塑劑溶于70%的乙醇中，制成B溶液；將A液加入B溶液中，攪拌使之完全均勻，即可。本發(fā)明所提供的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其緩釋片制劑制備方法為將處方量 對(duì)乙酰基酚，硫酸偽麻黃堿、緩釋材料和填充劑過(guò)篩后混合均勻，加入70%乙醇適量制成軟 材，制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，檢驗(yàn)釋放度合格后包衣。本發(fā)明所提供的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，氯雷他定在45分鐘溶出度限度為其 標(biāo)示量的75%以上；對(duì)乙酰氨基酚在2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量為其標(biāo)示量的20 40%、30 55%和70%以上；硫酸偽麻黃堿在2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量為其標(biāo)示量 的40 60%、60 90%和80%以上。本發(fā)明提供的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑進(jìn)入人體后，氯雷他定可迅速釋放，緩解 過(guò)敏癥狀；對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿緩慢釋放，其血藥濃度平穩(wěn)，可持續(xù)緩解人體發(fā) 熱，肌肉酸痛、頭痛等癥狀。
具體實(shí)施例方式以下典型反應(yīng)用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡(jiǎn)單 替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。實(shí)施例1
處方
對(duì)乙酰氨基酚500g
硫酸偽麻黃堿60g
羥丙基甲基纖維素K4M90g
磷酸氫鈣二水物85g
硬脂酸15g
二氧化硅35g
70%乙醇適量
硬脂酸鎂8g
制成1000
包衣液處方
歐巴代白色包衣粉30g
氯雷他定2. 5g
70%乙醇500g
_1000 片用量制備方法將氯雷他定用適量95%乙醇溶解，制成A溶液；將70%的乙醇放入三角瓶中，置磁 力攪拌器上，攪拌下緩緩加入歐巴代，溶解制成B溶液；將A液加入B溶液中，攪拌1小時(shí)， 使之完全均勻即可，備用。將對(duì)乙酰氨基酚，硫酸偽麻黃堿過(guò)80目篩，其余輔料過(guò)60目篩。原輔料混合均勻 后，加入70%乙醇適量制軟材。20目篩制粒，55 60°C烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混 合均勻，壓片。壓力控制在8 12公斤，檢驗(yàn)釋放度，合格后包衣。取素片置包衣鍋內(nèi)，不間斷地將含氯雷他定的包衣液噴至素片上，同時(shí)檢測(cè)氯雷 他定的含量，合格后停止包衣，干燥后再包上一層不含氯雷他定的空白包衣液，干燥冷卻即得。實(shí)施例2 處方對(duì)乙酰氨基酚500g硫酸偽麻黃堿60g羥丙基甲基纖維素K4M90g羥丙基甲基纖維素K15M20g磷酸氫鈣二水物65g二氧化硅35g70%乙醇適量硬脂酸鎂8g_制成1000 片包衣液處方歐巴代白色包衣粉30g氯雷他定2. 5g70% 乙醇500g_1000 片用量制備方法將氯雷他定用適量95%乙醇溶解，制成A溶液；將70%的乙醇放入三角瓶中，置磁 力攪拌器上，攪拌下緩緩加入歐巴代，溶解制成B溶液；將A液加入B溶液中，攪拌1小時(shí)， 使之完全均勻即可，備用。將對(duì)乙酰氨基酚，硫酸偽麻黃堿過(guò)80目篩，其余輔料過(guò)60目篩。原輔料混合均勻 后，加入70%乙醇適量制軟材。20目篩制粒，55 60°C烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混 合均勻，壓片。壓力控制在8 12公斤，檢驗(yàn)釋放度，合格后包衣。取素片置包衣鍋內(nèi)，不間斷地將含氯雷他定的包衣液噴至素片上，同時(shí)檢測(cè)氯雷 他定的含量，合格后停止包衣，干燥后再包上一層不含氯雷他定的空白包衣液，干燥冷卻即得。實(shí)施例3
處方
對(duì)乙酰氨基酚500g
硫酸偽麻黃堿60g
泊洛沙姆188130g
微晶纖維素36g
乳糖60g
羧甲基淀粉鈉15g
70%乙醇適量
硬脂酸鎂8g_制成1000 片包衣液處方聚乙烯吡咯烷酮 30g二氧化鈦3g鄰苯二甲酸二甲酯Ig氯雷他定2. 5g70% 乙醇500g_1000 片用量制備方法將氯雷他定用適量95%乙醇溶解，制成A溶液；將70%的乙醇放入三角瓶中，置磁 力攪拌器上，攪拌下緩緩加入聚乙烯吡咯烷酮、二氧化鈦和鄰苯二甲酸二甲酯，溶解制成B 溶液；將A液加入B溶液中，攪拌1小時(shí)，使之完全均勻即可，備用。將對(duì)乙酰氨基酚，硫酸偽麻黃堿過(guò)80目篩，其余輔料過(guò)60目篩。原輔料混合均勻 后，加入70%乙醇適量制軟材。20目篩制粒，55 60°C烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混 合均勻，壓片。壓力控制在8 12公斤，檢驗(yàn)釋放度，合格后包衣。取素片置包衣鍋內(nèi)，不間斷地將含氯雷他定的包衣液噴至素片上，同時(shí)檢測(cè)氯雷 他定的含量，合格后停止包衣，干燥后再包上一層不含氯雷他定的空白包衣液，干燥冷卻即 得。實(shí)施例4:對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿釋放度檢驗(yàn)取實(shí)施例1所制備的氨酚氯雷偽麻緩釋片，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二 部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，以鹽酸溶液(9 1000) 900ml為釋 放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，在2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)，分別取溶液5ml，經(jīng)微孔 濾膜(0. 45um)濾過(guò)，并及時(shí)在溶出杯中補(bǔ)充釋放介質(zhì)5ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取 105°C干燥至恒重的對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿對(duì)照品適量，精密稱定，加鹽酸溶液溶解 稀釋制成每Iml中含對(duì)乙酰氨基酚約500 μ g和硫酸偽麻黃堿約60 μ g的對(duì)照品溶液，照對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，計(jì)算出每片的對(duì)乙酰氨基酚和 硫酸偽麻黃堿的釋放量。每片在2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚的釋放量應(yīng)分別為 對(duì)其標(biāo)示量的20 40%、30 55%和70%以上；硫酸偽麻黃堿的釋放量應(yīng)分別為其標(biāo)示 量的40 65%、60-90%和80以上，均應(yīng)符合規(guī)定。釋放度各點(diǎn)的釋放量見(jiàn)下表 實(shí)施例5 氯雷他定溶出度檢驗(yàn)取實(shí)施例1所制備的氨酚氯雷偽麻緩釋片，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二 部附錄XC第一法)，以鹽酸溶液(9 1000) 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操 作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液5ml，經(jīng)微孔濾膜(0.45μπι)濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，另取 氯雷他定對(duì)照品適量(以五氧化二磷為干燥劑，40°C條件下減壓干燥至恒重)，精密稱定， 加鹽酸溶液(9 1000)制成每Iml約含氯雷他定2. 5μ g的對(duì)照品溶液，照氯雷他定含量 測(cè)定項(xiàng)下方法，依法測(cè)定，計(jì)算出每片的氯雷他定的溶出量。限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合 規(guī)定。溶出度各點(diǎn)的釋放量見(jiàn)下表 實(shí)施例6:氨酚氯雷偽麻緩釋片人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)取實(shí)施例1所制備的氨酚氯雷偽麻緩釋片進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯 示，氨酚氯雷偽麻緩釋片中的偽麻黃堿的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為5. 3小時(shí)，半衰期為5. 4小 時(shí)；對(duì)乙酰氨基酚的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為3. 6小時(shí)，半衰期為4. 9小時(shí)，均較普通制劑延長(zhǎng)， 并且在給藥1 8小時(shí)時(shí)間段內(nèi)的經(jīng)時(shí)血藥濃度曲線較為平緩，血藥濃度能維持較高水平， 這表明氨酚氯雷偽麻緩釋片中的偽麻黃堿和對(duì)乙酰氨基酚具有緩釋制劑的特征。
權(quán)利要求
一種氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于藥物活性成分為對(duì)乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸偽麻黃堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于每片中含對(duì)乙酰氨基 酚500mg、氯雷他定2. 5mg、硫酸偽麻黃堿60mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于緩釋片制劑由緩釋片 芯和包衣組成，其中對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿存在于緩釋片芯中，氯雷他定存在于薄 膜包衣中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于緩釋片芯由對(duì)乙 酰氨基酚、硫酸偽麻黃堿、緩釋材料、填充劑和潤(rùn)滑劑組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于緩釋材料可選擇羥丙 基甲基纖維素K4M、K15m、KlOOm、E5、E15、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、泊洛 沙姆、硬脂酸、單硬脂酸、山榆酸甘油酯、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹(shù)脂、乙基纖維素等中的 一種或多種，其中優(yōu)選羥丙甲基纖維素K4M。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于包衣可為普通包衣或 速釋包衣。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于速釋包衣材料可選擇 聚乙烯吡咯烷酮類、丙烯酸樹(shù)脂類、羥丙基甲基纖維素類中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其普通包衣液制備方法的特 征在于將處方量氯雷他定溶于適量95 %乙醇中，制成A溶液；將處方量歐巴代溶于70 % 的乙醇中，制成B溶液；將A液加入B溶液中，攪拌使之完全均勻，即可。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 7所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其速釋包衣液制備方法的特 征在于將處方量氯雷他定溶于適量95%乙醇中，制成A溶液；將處方量速釋包衣材料、致 孔劑、抗粘劑和增塑劑溶于70%的乙醇中，制成B溶液；將A液加入B溶液中，攪拌使之完 全均勻，即可。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 7所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其緩釋片制劑制備方法的 特征在于將處方量對(duì)乙酰基酚，硫酸偽麻黃堿、緩釋材料和填充劑過(guò)篩后混合均勻，加入 70 %乙醇適量制成軟材，制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，檢驗(yàn)釋放度合 格后包衣。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 10所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于氯雷他定在45 分鐘溶出度限度為其標(biāo)示量的75%以上。
12.根據(jù)權(quán)利要求1 10所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于對(duì)乙酰氨基酚 在2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量為其標(biāo)示量的20 40%、30 55%和70%以上。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 10所述的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，其特征在于硫酸偽麻黃堿 在2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量為其標(biāo)示量的40 60%、60 90%和80%以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑，藥物活性成分為對(duì)乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸偽麻黃堿，其中對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿存在于緩釋片芯中，氯雷他定存在于包衣中。氯雷他定在45分鐘溶出度限度為其標(biāo)示量的75％；對(duì)乙酰氨基酚在2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量為其標(biāo)示量的20～40％、30～55％和70％以上；硫酸偽麻黃堿在2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)的釋放量為其標(biāo)示量的40～60％、60～90％和80％以上。本發(fā)明提供的氨酚氯雷偽麻緩釋片制劑進(jìn)入人體后，氯雷他定可迅速釋放，減輕因鼻粘膜充血引起的阻塞；對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿緩慢釋放，其血藥濃度平穩(wěn)，可持續(xù)緩解人體發(fā)熱，肌肉酸痛、頭痛等癥狀。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK101890012SQ20091003541
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2009年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月28日
發(fā)明者孫海棠, 尹雪琴, 楊旭躍, 毛白楊, 葛育紅, 謝瑞麗, 趙曉紅, 陳再新 申請(qǐng)人:江蘇亞邦愛(ài)普森藥業(yè)有限公司;江蘇亞邦強(qiáng)生藥業(yè)有限公司;常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司