專利名稱：奧氮平口崩片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧氮平口崩片及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧氮平(Olanzapine)化學(xué)名為2_甲基-10-(4-甲基哌嗪)_4H_噻吩并[2， 3-b] [1,5]苯并二氮雜卓，用于精神分裂癥及其它有嚴(yán)重陽(yáng)性癥狀和/或陰性癥狀的精神 病的急性期和維持期的治療，也可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病的繼發(fā)性情感癥狀。本品作 為新型抗精神病藥物，具有長(zhǎng)期療效好及副作用小的優(yōu)點(diǎn)，得到臨床醫(yī)生的高度認(rèn)可，目前 國(guó)外上市劑型有普通片劑、口腔分散片、口崩片和肌內(nèi)注射劑；國(guó)內(nèi)僅有普通片。吞咽困難是抗精神病藥物的常見副作用，因此對(duì)于精神病患者，普通片劑不易吞 服的缺點(diǎn)，會(huì)導(dǎo)致病人順應(yīng)性差，所需的護(hù)理投入更多，甚至出現(xiàn)咳嗆或噎食等危及生命的 可能。注射給藥雖然起效快，但價(jià)格更高，病人順應(yīng)性也差?？诒榔鐾僖貉杆俦澜夥稚⒊杉?xì)微顆粒，藥物溶出加快，在胃腸道面積分布大，吸 收點(diǎn)多，對(duì)于難溶性藥物如奧氮平，可提高其生物利用度。對(duì)于幼兒、老年人、某些精神疾病 患者及臥床體位難變動(dòng)的患者，口崩片服藥方便，無(wú)需用水也不必咀嚼，提高了患者的順應(yīng) 性，改善了臨床治療的有效性及應(yīng)急性。對(duì)于長(zhǎng)期治療的患者更加容易接受口崩片這種給 藥劑型。直接壓片工藝制備口崩片較其它技術(shù)(如凍干法、壓模法等)成本低，不需特殊 的生產(chǎn)設(shè)備。并且該技術(shù)可提高難溶性藥物的溶出速度，多選用兼有填充劑、粘合劑、崩解 劑、潤(rùn)滑劑特性及良好流動(dòng)性和可壓性的MCC作為輔料，適量加入并輔以矯味劑，可得到口 感較好的口崩片?，F(xiàn)有的直接壓片制備口崩片的專利中，填充劑的選擇多為甘露醇或乳糖。 未對(duì)乳糖和甘露醇的聯(lián)合應(yīng)用，以及聯(lián)合應(yīng)用中乳糖的最高用量進(jìn)行研究和限定。W02006115770公開了“奧氮平口崩片制劑”，采用75% -95%范圍的甘露醇為填充 劑、1. 0-10%的崩解劑及其它輔料，以壓模法制備得硬度在l-6kg/mm2范圍，崩解時(shí)間小于 20s，脆碎度低于2%的口崩片。W02006087629公開了 “一種抗精神藥的速崩制劑”，選用奧氮平為模型藥，在無(wú)粘 合劑的情況下，以70-85%的填充劑，1-10%的崩解劑，0. 4-7%的潤(rùn)滑劑為處方，采用直接 壓片法制備。無(wú)具體的崩解時(shí)間、硬度范圍及脆碎度數(shù)據(jù)。并且各輔料的混合加入方法未 進(jìn)行闡釋。上述兩項(xiàng)專利公開了奧氮平口崩片處方組成及其制備方法，并且都優(yōu)選單獨(dú)以甘 露醇，或單獨(dú)以乳糖為填充劑。甘露醇作為填充劑制備口崩片，口感及外觀都較好，然而在 測(cè)定脆碎度時(shí)易出現(xiàn)小塊狀物掉落，雖測(cè)得的脆碎度合格，但仍偏高不適合長(zhǎng)期存放運(yùn)輸 和使用，同時(shí)其加工的成本也較高，不利于廣泛的推廣和應(yīng)用；而單獨(dú)以乳糖為填充劑時(shí)， 工業(yè)大生產(chǎn)出現(xiàn)裂片現(xiàn)象。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種奧氮平口崩片及其制備方法，采用了甘露 醇與乳糖等混合作為填充劑的配比，所得的奧氮平口崩片服用方便、對(duì)適應(yīng)癥、達(dá)峰早、療 效明顯、口感好；其制備方法采用了普通的壓制設(shè)備及簡(jiǎn)單工藝，工藝步驟簡(jiǎn)單，成本低，適 合于廣泛的推廣和應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下處方中采用甘露醇作為填充劑，其用量按重量百分比計(jì) 為35% -74%，同時(shí)還含有10% -40%的乳糖。奧氮平口崩片制劑，以重量百分比計(jì)，具體的成份如下奧氮平2. 5%-10%
甘露醇35% --74%
乳糖10% --40%
干粘合劑0% -10%
崩解劑2. 0%-10%
矯味劑0. 1%-6%
潤(rùn)滑劑0. 4%-3%本發(fā)明所提供的處方中甘露醇在奧氮平口崩片中的比例為片劑總重量的 35% -74%，優(yōu)選為38% -50%。甘露醇的粒徑優(yōu)選為50%粒徑低于120μπι，90%粒徑低 于215 μ m，采用這樣的粒徑后可以更好的與其他輔料特別是乳糖混合均勻，從而起到更加 好的填充作用。由于在本發(fā)明的處方中添加了乳糖作為輔助的填充劑，使得甘露醇的用量 得以降低，從而降低了整個(gè)處方的成本，并克服了由于甘露醇用量過(guò)大而導(dǎo)致的所得口崩 片脆碎度較高，不適宜運(yùn)輸儲(chǔ)存和使用的缺點(diǎn)。同時(shí)適宜于多種制片工藝的應(yīng)用，進(jìn)一步降 低了成本。本發(fā)明所述的處方中乳糖在奧氮平口崩片中的比例為片劑總重量的10% -40%, 優(yōu)選為25%-40%;乳糖型號(hào)優(yōu)選為α-—水乳糖，商品名為Tablettose 80。也可采用市 場(chǎng)上其他的乳糖。發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，針對(duì)于奧氮平口崩片的生產(chǎn)時(shí)，當(dāng)使用乳糖與甘露醇 合用時(shí)，特別是采用乳糖TablettoseSO時(shí)，其兼具乳糖的良好流動(dòng)性和研磨乳糖的良好可 壓性。由于一水乳糖晶體含量高，所以穩(wěn)定而利于防潮；并且所構(gòu)成的比表面積大，能夠快 速崩解。同時(shí)具有甜味和水溶性的性質(zhì)，作為口崩片填充劑，口感良好，可以作為甘露醇的 有效補(bǔ)充。根據(jù)測(cè)定，Tablet toseSO與甘露醇200SD的粒度范圍較一致，合用時(shí)易混合均 勻，有利于口崩片的生產(chǎn)，同時(shí)甘露醇100SD也可作為備選的填充劑，與甘露醇200SD相同， 都具有較好的流動(dòng)性和可壓性且粒度范圍與乳糖較一致；而二者混合作為填充劑，在現(xiàn)有 的關(guān)于奧氮平口崩片的相關(guān)技術(shù)中也未見有相關(guān)的報(bào)道。所述處方中的干粘合劑優(yōu)選微晶纖維素(MCC)，也可采用其他市場(chǎng)上常用的干粘 合劑。所述處方中的崩解劑可選擇交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羥丙纖維素 (L-HPC)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)及其混合物。所述處方中的矯味劑可選擇阿斯巴坦、香精等天然或人工甜味劑及其混合物，。所述處方中的潤(rùn)滑劑可選擇硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二醇、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂及其混合物。上述各輔料除了采用優(yōu)選種類外，也可按照需要采用市場(chǎng)上常用的相應(yīng)輔料。本發(fā)明所述的奧氮平口崩片的制備工藝如下為適應(yīng)不同的生產(chǎn)工藝要求，可采 用直接壓片法和干壓制粒法兩種(1)直接壓片法將矯味劑和主藥奧氮平分別研細(xì)過(guò)80目篩，將二者混合均勻；崩解劑過(guò)100目篩，甘露醇、乳糖和干粘合劑分別過(guò)40目篩，按量分別稱取并按上 述順序依次加入步驟一中的混合藥物中混勻；向步驟二中所得混合藥物中加入處方量的潤(rùn)滑劑，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢 測(cè)，確定片重后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。采用該方法制得的口崩片，其崩解時(shí)限為15s-30s，10min在0. IN HCl溶液中溶出 量大于85%。(2)干壓制粒法將主藥、矯味劑、甘露醇、乳糖、干粘合劑和崩解劑)分別過(guò)100目篩，按量分別稱 取并按上述順序依次加入，過(guò)篩混勻，壓片，過(guò)18目篩干法制粒；向上述所得藥物中加入處方量的潤(rùn)滑劑，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)，確定片 重后壓片即得。采用該方法制得的口崩片，其崩解時(shí)限為15s-45s，10min在0. IN HCl溶液中溶出 量大于85%。采用上述兩種常規(guī)方法制得的奧氮平口崩片，片重50_250mg，硬度5_9kg，脆碎度 小于0. 5%;上述奧氮平口崩片制備中，為確保原輔料混合均勻，對(duì)輔料進(jìn)行了粒度測(cè)定。最 終在確?？诟屑氨澜獾那疤嵯拢鶕?jù)粒度范圍確定各輔料的加入順序。綜上所述，本發(fā)明提供了一種制備工藝簡(jiǎn)單、成本低，并且服用方便、對(duì)適應(yīng)癥起 效快的奧氮平口崩片，該口崩片口服后在口腔中迅速崩解分散成細(xì)微顆?；蚍勰绕溥m 用于吞咽困難的病人及精神病患者，并且該制劑在到達(dá)胃腸道之前已經(jīng)以細(xì)微顆?；蚍勰?形式存在，藥物溶出加快，在胃腸道面積分布大，吸收點(diǎn)多，對(duì)于難溶性藥物如奧氮平，可提 高其生物利用度，同時(shí)采用了普通的壓制設(shè)備及簡(jiǎn)單工藝，工藝步驟簡(jiǎn)單，成本低，適合于 廣泛的推廣和應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例中試驗(yàn)方法及測(cè)試儀器如下A、硬度測(cè)定儀器YD_1片劑硬度測(cè)試儀(天津國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)取奧氮平口崩片10片(η = 10)，分別用YD-I片劑硬度測(cè)試儀測(cè)定片劑硬度。B、崩解時(shí)限測(cè)定，采用靜態(tài)崩解法。取奧氮平口崩片1片，置IOml試管(試管內(nèi) 徑為13mm)中，試管內(nèi)盛有2ml水，水溫為37°C，片劑應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解、分散在水中。倒出 過(guò)篩，每次用水2ml、分兩次沖洗試管和篩網(wǎng)，能全部通過(guò)孔徑小于710um的篩網(wǎng)。按上述方 法檢查6片(η = 6)，應(yīng)符合規(guī)定。C、脆碎度測(cè)定，按照中國(guó)藥典2005年版附錄X G片劑脆碎度檢查法進(jìn)行試驗(yàn)。
D、粒度測(cè)定，采用MastersizerfOOO粒度測(cè)定儀對(duì)原輔料進(jìn)行測(cè)定。實(shí)施例1 處方為
奧氮平(ADP)5%甘露醇200SD47. 1% 乳糖(Tabllettose 80)40. 3%
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 5%阿斯巴坦 0.6%香橙香精 0.5%硬脂酸鎂 1.5%制備該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)并用直接壓片工藝制備，具體制備 方法如下將香精、阿斯巴坦、主藥分別研細(xì)過(guò)80目篩，香精、阿斯巴坦和主藥混合均勻 ’交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過(guò)100篩，甘露醇和乳糖分別過(guò)40目篩，按量分別稱取依次加入混有香 精、阿斯巴坦的主藥中混勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)。確 定片重后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。實(shí)施例2 處方為奧氮平(ADP)6. 4%甘露醇200SD38%乳糖(TabIettose 80)38%微晶纖維素(MCCPH101)10%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 5%阿斯巴坦0.6%香橙香精0.5%硬脂酸鎂1.5%制備該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)并用直接壓片工藝制備，具體制備 方法如下將香精、阿斯巴坦、主藥分別研細(xì)過(guò)80目篩，香精、阿斯巴坦和主藥混合均勻 ’交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過(guò)100目篩，甘露醇、乳糖和微晶纖維素分別過(guò)40目篩，按量分別稱取依 次加入混有香精、阿斯巴坦的主藥中混勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間 體含量檢測(cè)。確定片重后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。實(shí)施例3 處方為奧氮平(ADP)8%甘露醇200SD38. 44%乳糖(Tabllettose80)32. 96%微晶纖維素(MCCPH101)8%低取代羥丙纖維素(L-HPC) 8%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 2%阿斯巴坦0.6%
香橙香精0.5%硬脂酸鎂1.5%制備該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)并用干法制粒壓片工藝制備，具體 制備方法如下將主藥、香橙香精、阿斯巴坦、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素 和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過(guò)100目篩，按量分別稱取依次加入，過(guò)篩混勻，壓片，過(guò)18目 篩干法制粒。再加入處方量的硬脂酸鎂，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)。確定片重后壓片即得。實(shí)施例4 處方為奧氮平(ADP)2. 5%甘露醇200SD47. 1 %乳糖(Tabllettose80)28. 5%微晶纖維素(MCCPH101)10. 6%低取代羥丙纖維素(L-HPC)2.7%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)6%阿斯巴坦0.6%香橙香精0.5%硬脂酸鎂1.5% 制備該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)并用干法制粒壓片工藝制備，具體制 備方法如下將主藥、香橙香精、阿斯巴坦、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素和 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過(guò)100篩，按量分別稱取依次加入，過(guò)篩混勻，壓片，過(guò)18目篩干法 制粒。再加入處方量的硬脂酸鎂，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)。確定片重后壓片即得。實(shí)施例5:處方為奧氮平(ADP)3. 6%甘露醇200SD42%乳糖(Tabllettose80)30. 4%微晶纖維素(MCCPH101)8%低取代羥丙纖維素(L-HPC)8%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)2%糖粉5%硬脂酸鎂制備該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)并用干法制粒壓片工藝制備，具體 制備方法如下將主藥、糖粉、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素和交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮分別過(guò)100篩，按量分別稱取依次加入，過(guò)篩混勻，壓片，過(guò)18目篩干法制粒。再 加入處方量的硬脂酸鎂，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)。確定片重后壓片即得。試驗(yàn)例各實(shí)施例中原輔料粒度測(cè)定結(jié)果如下
由上述測(cè)得的粒度范圍確定各輔料的加入順序。各實(shí)施例的崩解時(shí)限，脆碎度，藥片硬度，溶出度數(shù)值如下 由上述測(cè)得的各項(xiàng)數(shù)據(jù)可知采用該方法制得的口崩片，其崩解時(shí)限為15s-45s， 硬度5-9kg，脆碎度小于0. 5%，10min在0. IN HCl溶液中溶出量大于85%。各實(shí)施例的影響因素試驗(yàn)結(jié)果如下 比較例
W02006115770中所采用的制備方法為壓模法，此法在中國(guó)口崩片的大生產(chǎn)中還未 得到推廣。較直接壓片技術(shù)相比，工藝更復(fù)雜，成本及設(shè)備要求也更高。我們按照W02006087629所述方法進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，組成如下表格1W02006087629試驗(yàn)處方組成1 表格2W02006087629試驗(yàn)處方組成2 壓片工藝將奧氮平、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、助流劑過(guò)篩、混合，隨后加入潤(rùn)滑劑
總混，最終直接壓片制得奧氮平口崩片。崩解測(cè)定方法在IOml試管中加入37°C的熱水2ml，輕輕投入待測(cè)片劑，同時(shí)開始 計(jì)時(shí)，觀察記錄片劑完全崩解時(shí)間，在Imin時(shí)終止測(cè)定，觀察片劑是否完全崩解。試驗(yàn)結(jié)果按照W02006087629試驗(yàn)處方組成1制備所得的片劑在硬度分別為 8kg、4. 6kg和3kg時(shí)，按照中國(guó)口腔崩解片質(zhì)量控制要點(diǎn)要求均不能在Imin內(nèi)完全崩解。按 照W02006087629試驗(yàn)處方組成2制備所得的片劑在硬度為4. 6kg時(shí)，按照中國(guó)口腔崩解片 質(zhì)量控制要點(diǎn)要求不能在Imin內(nèi)完全崩解；而硬度為2kg和Ikg時(shí)，崩解時(shí)限都約為50s， 脆碎度也偏高為1. 1%。由上述實(shí)驗(yàn)可知，按照W02006087629制備的口腔崩解片難以達(dá)到中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2007年5月8日刊發(fā)的“FDA發(fā)布的口腔崩解片指導(dǎo)原則草 案及討論”，中國(guó)口腔崩解片質(zhì)量控制要點(diǎn)要求，而根據(jù)本發(fā)明中直接壓片技術(shù)方案所制得 的奧氮平口崩片(實(shí)施例1-3)在硬度為5-8kg范圍內(nèi)時(shí)，低于30秒即可完全崩解，完全符 合此要求；同時(shí)本發(fā)明中采用干壓制粒法制得的奧氮平口腔崩解片崩解時(shí)限也低于35s。
權(quán)利要求
一種奧氮平口崩片，其特征在于處方中采用甘露醇和乳糖作為填充劑，其用量按重量百分比計(jì)為甘露醇35％ 74％，乳糖10％ 40％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧氮平口崩片，其特征在于以重量百分比計(jì)，具體的成份如下奧氮平2. 5%-10%甘露醇35% --74%乳糖10% --40%干粘合劑0% -10%崩解劑2. 0%-10%矯味劑0. 1%-6%潤(rùn)滑劑0. 4%-3%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧氮平口崩片，其特征在于所述的甘露醇用量按重量 百分比為38% -50%，乳糖為25% -40%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧氮平口崩片，其特征在于所述的甘露醇的粒徑優(yōu)選 為50%粒徑低于120 μ m，90%粒徑低于215 μ m。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧氮平口崩片，其特征在于所述乳糖為α-—水乳糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧氮平口崩片，其特征在于所述的干粘合劑優(yōu)選微晶纖維 素(MCC)；崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉或其混合物；矯味劑為阿斯巴坦或香精或其混合物；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或滑石 粉或硬脂酸或硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或聚乙二醇或微粉硅膠或十二烷基硫酸鈉或十二烷基 硫酸鎂或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口崩片，其特征在于所述的奧氮平口崩片，片重 50-250mg,硬度5-9kg，脆碎度< 0. 5 %，采用靜態(tài)崩解時(shí)限測(cè)定方法測(cè)定的崩解時(shí)間為 15-45 秒。
8.制備如權(quán)利要求1所述口崩片制備方法，其特征在于根據(jù)粒度范圍確定各輔料的 加入順序。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口崩片制備方法，其特征在于直接壓片法步驟為將矯味劑和主藥奧氮平分別研細(xì)過(guò)80目篩，將二者混合均勻；崩解劑過(guò)100目篩，甘露醇、乳糖和干粘合劑分別過(guò)40目篩，按量分別稱取并按上述順 序依次加入步驟一中的混合藥物中混勻；向步驟二中所得混合藥物中加入處方量的潤(rùn)滑劑，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)，確 定片重后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口崩片制備方法，其特征在于干壓制粒法步驟為將主藥、矯味劑、甘露醇、乳糖、干粘合劑和崩解劑分別過(guò)100目篩，按量分別稱取并按上述順序依次加入，過(guò)篩混勻，壓片，過(guò)18目篩干法制粒；向上述所得藥物中加入處方量的潤(rùn)滑劑，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)，確定片重后 壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種奧氮平口崩片及制備方法所述的口崩片各組分及其質(zhì)量百分比為奧氮平2.5％-10％、甘露醇35％-74％、乳糖10％-40％、干粘合劑0％-10％、崩解劑2.0％-10％、矯味劑0.1％-6％、潤(rùn)滑劑0.4％-3％；制備工藝可采用干法直接壓片技術(shù)及干壓制粒壓片技術(shù)。本發(fā)明的目的是提供一種制備工藝簡(jiǎn)單、成本低，并且服用方便、對(duì)適應(yīng)癥起效快的奧氮平口崩片；本發(fā)明提供的奧氮平口崩片口服后在口腔中迅速崩解分散成細(xì)微顆?；蚍勰?，尤其適用于吞咽困難的病人及精神病患者，并且該制劑在到達(dá)胃腸道之前已經(jīng)以細(xì)微顆?；蚍勰┬问酱嬖冢幬锶艹黾涌?，在胃腸道面積分布大，吸收點(diǎn)多，對(duì)于難溶性藥物如奧氮平，可提高其生物利用度。
文檔編號(hào)A61P25/18GK101904824SQ20091001630
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月4日
發(fā)明者于艷玲, 張明會(huì), 李伯濤, 李長(zhǎng)軍, 李穎, 楊清敏, 王晶翼 申請(qǐng)人:齊魯制藥有限公司