咪唑-4-酮及咪唑-4-硫酮化合物的制作方法

專利名稱：咪唑-4-酮及咪唑-4-硫酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物及其在制備用于治療大麻堿受體媒介的疾患的藥物中的用途。

背景技術(shù)：
數(shù)世紀(jì)來(lái)自大麻植物(Cannabis sativa)分離的大麻堿類(Cannabinoids)已被認(rèn)知作為治療劑。例如，它們已被使用于止痛、肌肉松弛、食欲刺激及抗抽搐。近來(lái)的研究也顯示了它們于治療癌癥以及減輕慢性發(fā)炎癥(例如風(fēng)濕病與多發(fā)性硬化癥)癥狀的潛在的治療效果。
大麻堿類的作用是通過至少兩種大麻堿受體(CB1與CB2受體)所媒介，該兩種受體屬于G-蛋白-偶合受體(GPCR)超級(jí)家族。CB1受體壓倒性地表達(dá)于腦中以媒介傳達(dá)子(transmitter)釋放的抑制，以及CB2受體主要地表達(dá)于免疫細(xì)胞以媒介免疫響應(yīng)。參照Matsuda等，Nature(1990)346561以及Munro等，Nature(1993)36561。
相較于其它GPCR，CB1受體典型地被較高程度地表達(dá)。于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其高度表達(dá)于大腦皮質(zhì)、海馬回、基底神經(jīng)節(jié)及小腦，但于下視丘及脊髓則具有相對(duì)低的程度。參照Howlett等，Pharmacol Rev(2002)54161。其功能影響許多神經(jīng)病學(xué)上與心理學(xué)上的現(xiàn)象，例如情緒、食欲、嘔吐調(diào)控、記憶、肌肉緊張性的空間協(xié)調(diào)與止痛。參照Goutopoulos等，Pharmacol Ther(2002)95103。除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，CB1受體亦存在于數(shù)個(gè)周圍器官，例如腸、心、肺、子宮、卵巢、睪丸以及扁桃體。參照Galiègue等，Eur J Biochem(1995)23254。
CB2受體為44％相同于CB1受體且于穿膜區(qū)域有68％相同性。參照Munro等，Nature(1993)36561。相較于CB1受體，CB2受體具有更為受限的分布，于腎及扁桃體具有高表達(dá)，且于肺、子宮、胰臟、骨髓及胸腺具有低表達(dá)。于免疫細(xì)胞中，B細(xì)胞表現(xiàn)CB2受體為高程度，依序?yàn)樘烊粴⑹旨?xì)胞、單核球、多形性核中性球以及T淋巴球。參照Galiègue等，Eur J Biochem(1995)23254。CB2受體的活化已顯示于相關(guān)于神經(jīng)退化疾病(例如阿茲海默癥)的發(fā)炎性模式中具有止痛效果，且于骨密度的維持與動(dòng)脈硬化損傷的進(jìn)展起作用。參照Malan等，Pain(2001)93239；Benito等，J Neurosci(2003)2311136；Ibrahim等，ProcNatl Acad Sci USA(2003)10010529；Idris等，Nat Med(2005)11774；以及Steffens等，Nature(2005)434782。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是基于意外的發(fā)現(xiàn)某些咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物有效于治療大麻堿受體媒介的疾患。
于一方面中，本發(fā)明涉及式(I)化合物
式(I)中，兩個(gè)

鍵之一者為單鍵且另一者雙鍵；X為O或S；以及R1、R2、R3、R4、R5及R6的每一個(gè)獨(dú)立地為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，或R3及R4與其所鍵結(jié)的碳原子共同為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基。
上述化合物的一個(gè)亞組包括其中X為O的化合物。在這些化合物中，R1可為芳基或雜芳基(例如苯基或噻吩基)；R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基；或R6可為芳基或雜芳基(例如鹵基取代的苯基)。
該化合物的另一個(gè)亞組包括其中X為S的化合物。在這些化合物中，R1可為芳基或雜芳基(例如苯基或噻吩基)；R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基；或R6可為芳基或雜芳基(例如鹵基取代的苯基)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”意指含有1至20個(gè)碳原子(例如C1-C10)的直鏈或支鏈單價(jià)烴。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基以及叔丁基。術(shù)語(yǔ)“烯基”意指含有2至20個(gè)碳原子(例如C2-C10)以及一個(gè)或更多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、丙烯基以及烯丙基。術(shù)語(yǔ)“炔基”意指含有2至20個(gè)碳原子(例如C2-C10)以及一個(gè)或更多個(gè)叁鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-與2-丁炔基以及1-甲基-2-丁炔基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指具有3至30個(gè)碳原子((例如C3-C12)的單價(jià)飽和烴環(huán)系。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”意指具有3至30個(gè)碳原子((例如C3-C12)以及一個(gè)或更多個(gè)雙鍵的單價(jià)非芳族烴環(huán)系。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基及環(huán)庚烯基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”意指具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如O、N、S或Se)的單價(jià)非芳族的5至8元單環(huán)、8至12元雙環(huán)或11至14元叁環(huán)系。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)己基、嗎啉基及四氫呋喃基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烯基”意指具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如O、N、S或Se)以及一個(gè)或更多個(gè)雙鍵的單價(jià)非芳族的5至8元單環(huán)、8至12元雙環(huán)或11至14元叁環(huán)系。
術(shù)語(yǔ)“芳基”意指單價(jià)的6-碳單環(huán)、10-碳雙環(huán)、14-碳叁環(huán)芳族環(huán)系。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基及蒽基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如O、N、S或Se)的單價(jià)芳族的5至8元單環(huán)、8至12元雙環(huán)或11至14元叁環(huán)系。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯幷咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基及噻唑基。
上述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基及雜芳基包括經(jīng)取代與未經(jīng)取代兩部分。于環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基及雜芳基上的可能的取代基包括但不限于C1-C10烷基(例如，三氟甲基)、C2-C10烯基、C2-C16炔基(例如，芳炔基)、C3-C20環(huán)烷基、C3-C20環(huán)烯基、C1-C20雜環(huán)烷基、C1-C20雜環(huán)烯基、C1-C10烷氧基、芳基、(例如，鹵芳基或鹵基取代的芳基)、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、C1-C10烷胺基、芳胺基、羥基、鹵基、酮基(oxo)(O＝)、硫酮基(thioxo)(S＝)、硫基、硅烷基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺?；?、芳基磺酰基、酰胺基、胺基?；?、胺基硫?；?、脒基、巰基、酰胺基、硫脲基、氰硫基、磺酰胺撐基、胍基、脲基、氰基、硝基、?；?、硫?；ⅤＱ趸?、氨基甲酰胺基、氨基甲酰基、羧基以及羧酸酯。另一方面，于烷基、烯基或炔基上的可能的取代基包括上述除了C1-C10烷基外的全部取代基。環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基及雜芳基也可彼此稠合。
上述的咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物包括化合物本身，以及合適的其鹽、其溶劑化物與其前藥。例如，鹽可形成于陰離子與咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物的正電荷基團(tuán)(例如胺基)之間。適合的陰離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟乙酸鹽、谷氨酸鹽、葡糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽及乙酸鹽。同樣地，鹽也可形成于陽(yáng)離子與咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物的負(fù)電荷基團(tuán)(例如羧酸根)之間。適合的陽(yáng)離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及例如四甲基銨離子的銨陽(yáng)離子。咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物還包括那些含有四級(jí)氮原子的鹽。前藥的實(shí)例包括酯與其它醫(yī)藥可接受衍生物，其于給藥至個(gè)體時(shí)，可提供活性咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物。
于另一方面中，本發(fā)明涉及一種用以治療大麻堿受體媒介的疾患的方法。本方法包括給藥有效量的一種或多種上述所示式(I)的咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物至有需要的個(gè)體。大麻堿受體媒介的疾患的實(shí)例包括肝纖維化、掉發(fā)、肥胖、代謝綜合癥(例如，X綜合癥)、高脂血癥、II型糖尿病、動(dòng)脈硬化癥、物質(zhì)成癮(例如，酒精成癮或尼古丁成癮)、憂郁癥、動(dòng)機(jī)缺乏綜合癥、學(xué)習(xí)或記憶障礙、出血性休克、缺血、肝硬化、神經(jīng)性疼痛、嘔吐、高眼壓、支氣管擴(kuò)張、骨質(zhì)疏松癥、癌癥(例如，前列腺癌、肺癌、乳癌或頭頸癌)、神經(jīng)退化性疾病(例如，阿茲海默癥或帕金森氏癥)或發(fā)炎性疾病。
也在本發(fā)明范圍之中的為含有一種或多種用于治療大麻堿受體媒介疾患的上述咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物的藥物組合物，以及此治療用途與用于制造用以治療大麻堿受體媒介的疾患的藥物的這些化合物的用途。
本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的詳細(xì)內(nèi)容被說(shuō)明于下文。由說(shuō)明書和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征、目的及優(yōu)勢(shì)將顯而易見。

具體實(shí)施例方式 示于下文者為本發(fā)明的示例性化合物


本發(fā)明的咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物可通過已知的化學(xué)轉(zhuǎn)化(包括保護(hù)基團(tuán)方法學(xué))而制備，例如敘述于下述文獻(xiàn)及其后續(xù)版本R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wileyand Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。下文方案1至4顯示用于合成本發(fā)明化合物的轉(zhuǎn)化。
化合物6至22是根據(jù)顯示于下文方案1的使用化合物6及其對(duì)應(yīng)的硫酮21作為典型例的一般合成方法而制備。于LHMDS作為堿的存在下，用草酸二乙酯處理1-(4-氯苯基)-丙烷-1-酮(1a)獲得鋰鹽2a，產(chǎn)率為80％，該鋰鹽依序地與在乙醇中的2，4-二氯苯肼鹽酸鹽結(jié)合，接著于回流條件下在乙酸中進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化而提供酯3a，兩步驟產(chǎn)率為49％。由此所獲得的化合物3a于標(biāo)準(zhǔn)條件下經(jīng)歷堿性水解而獲得羧酸4a，產(chǎn)率為94％，然后該羧酸以草酰氯處理而活化羧基。所得的酸氯化物與2-甲基-2-甲基胺基-丙酰胺(5a)結(jié)合以提供粗制酰胺中間體。此中間體無(wú)需純化而于甲醇鈉的存在下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化而提供所需產(chǎn)物6，兩步驟產(chǎn)率為55％。用勞森試劑(Lawesson’s reagent)進(jìn)一步處理化合物6而提供對(duì)應(yīng)的硫酮21，產(chǎn)率為77％。
方案1
化合物23至30是根據(jù)顯示于下文方案2的使用化合物23及其甲基化衍生物27作為典型例的一般合成方法而制備。羧酸4a首先以草酰氯處理且所得的酸氯化物與2-胺基-2-甲基-丙酰胺(5i)結(jié)合而提供粗制酰胺。此粗制酰胺中間體當(dāng)用POCl3處理時(shí)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化而提供所需產(chǎn)物23，兩步驟產(chǎn)率為53％。進(jìn)一步地，使用氫化鈉作為堿，化合物23與甲基碘的烷基化而提供對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物27，產(chǎn)率為68％。
方案2
化合物33至42是根據(jù)顯示于下文方案3的使用化合物34及其對(duì)應(yīng)的硫酮40作為典型例的一般合成方法而制備。起始物31a至31g為容易地以Shia等人所報(bào)導(dǎo)的步驟(Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，5397-5412)而制備?；衔?1b與草酰氯反應(yīng)以活化羧基且所得的酸氯化物與2-甲基-2-甲基胺基-丙酰胺(5a)結(jié)合以提供粗制酰胺中間體。此粗制中間體無(wú)需純化而用甲醇鈉處理進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化提供所需產(chǎn)物34，兩步驟產(chǎn)率為51％。進(jìn)一步地，用勞森試劑(Lawesson’s reagent)處理化合物34而提供對(duì)應(yīng)的硫酮40，產(chǎn)率為73％。
方案3
化合物43及44是根據(jù)顯示于下文方案4的一般合成方法而制備。起始物32是經(jīng)由Shia等人所報(bào)導(dǎo)的合成方法(Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，5397-5412)而制備?；衔?2與草酰氯反應(yīng)以活化羧基且所得的酸氯化物與2-甲基-2-甲基胺基-丙酰胺(5a)結(jié)合以提供粗制酰胺，其依序地，無(wú)需純化而用甲醇鈉處理而進(jìn)行環(huán)化以提供所需化合物43，兩步驟產(chǎn)率為70％。進(jìn)一步地，于一大氣壓氫氣下使用催化劑Pd-C的化合物43的轉(zhuǎn)化而提供對(duì)應(yīng)的飽和產(chǎn)物44，產(chǎn)率為62％。
方案4
本發(fā)明的咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物也可通過類似于方案1至4所述的方式與由此項(xiàng)技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù)人員所認(rèn)知的必要修改而合成。
如此所合成的咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物可通過快速柱色譜層析、高效液相色譜層析、結(jié)晶或任何其它合適的方法進(jìn)一步地純化。
本文所述及的咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物可含有非芳族雙鍵以及一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。因此，其可存在為外消旋物與外消旋的混合物、單一對(duì)映體、單獨(dú)的非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、以及順式或反式異構(gòu)形式。所有這些異構(gòu)形式都包含于本發(fā)明。
也在本發(fā)明范圍之中的是，(1)一種藥物組合物，其含有有效量的至少一種本發(fā)明的咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物以及藥學(xué)可接受載體，以及(2)一種通過對(duì)有需要此治療的個(gè)體給藥有效量的這種咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物的治療大麻堿受體媒介的疾患的方法。
如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療”意指對(duì)具有大麻堿媒介的疾患、或具有該癥狀或易于罹患該疾患的癥狀的個(gè)體給藥咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物，以治愈、醫(yī)治、減輕、緩解、改變、醫(yī)療、緩和、改善或影響上述的疾患、癥狀或易于罹患該疾患的癥狀為目的。術(shù)語(yǔ)“有效量”意指于個(gè)體足以給與所欲的治療效果的活性藥劑的量。作為此項(xiàng)技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù)人員所認(rèn)知的，有效量可取決于給藥途徑、賦形劑使用以及與其它藥劑同時(shí)使用的可能性而變化。
為實(shí)施本發(fā)明的方法，上述藥物組合物可經(jīng)口、非經(jīng)腸、通過吸入噴霧、局部地、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道或經(jīng)由灌注器(implanted reservoir)而給藥。如使用于本文的術(shù)語(yǔ)“非經(jīng)腸”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑液內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)以及顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
無(wú)菌注射組合物，例如無(wú)菌注射水溶液或油性懸浮液，可根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)，使用合適的分散劑或濕潤(rùn)劑(例如Tween 80)以及懸浮劑而配制。無(wú)菌注射制劑也可為于無(wú)毒性的非經(jīng)腸的可接受稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液?？山邮艿拿絼┡c溶劑中，可使用甘露醇、水、林格氏液(Ringer’s solution)與等壓的氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的、固定化油通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)(例如，合成的甘油單酯或甘油二酯)。諸如油酸及其甘油酯衍生物之類的脂肪酸在制備注射劑中是有用的，其作為天然的藥學(xué)上可接受油，例如橄欖油或蓖麻籽油，特別是其聚氧乙基化形式(polyoxyethylated version)。這些油溶液或懸浮液液可含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似的分散劑。其它在制造藥學(xué)上可接受的固態(tài)、液態(tài)或其它劑型中常用的表面活性劑(例如Tween或Spans)或其它類似的乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑也可被用于該配方。
用于經(jīng)口給藥的組合物可為任何經(jīng)口可接受劑型，包括但不限于膠囊、錠劑、乳化物及水性懸浮物、分散物與溶液。于經(jīng)口使用的錠劑的情況中，通常使用的載體包括乳糖與玉米淀粉。還可典型地添加潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。對(duì)于經(jīng)口給藥為膠囊形式，有用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)經(jīng)口給藥水性懸浮液或乳化物時(shí)，活性成分可與乳化劑或懸浮劑結(jié)合而懸浮或溶解于油相中。如果需要，可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。可根據(jù)藥物制劑的技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)而制備經(jīng)鼻噴霧或吸入組合物。含有咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物的組合物也可以用于直腸給藥的栓劑形式而給藥。
藥物組合物中的載體必須為“可接受的”意味與配方的活性成分相容(且較佳地為可穩(wěn)定化該成分)且無(wú)損害于對(duì)欲治療的個(gè)體。例如，可使用與咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物形成更為可溶的復(fù)合物的一個(gè)或多個(gè)增溶劑或更增溶劑作為藥物載體以傳遞活性化合物。其它載體的實(shí)例包括膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、以及D&C Yellow #10。
上述的咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物可通過活體外分析以及其后的動(dòng)物試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)，預(yù)先篩選其對(duì)于治療上述疾病的藥效。其它方法也為本發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員所明了。
無(wú)需進(jìn)一步的詳細(xì)敘述，認(rèn)為上述說(shuō)明已充分地揭露本發(fā)明。因而，下述實(shí)施例僅解釋為示例，且不以任何方式為本發(fā)明其余部分的限制。本文所引用的所有文獻(xiàn)都并入本文作為參考文獻(xiàn)。
實(shí)施例
實(shí)施例14-(4-氯-苯基)-3-甲基-2，4-二酮基-丁酸乙基酯的鋰鹽(2a)的合成 于-78℃、氬氣下，于鋰化雙-(三甲基硅烷基)酰胺(16.0mL，1.0M于THF，16mmol)的乙醚(45mL)的磁性攪拌溶液中，滴加1-(4-氯-苯基)-丙烷-1-酮(1a)(2.0g，11.86mmol)的乙醚(15mL)溶液。在此溫度混合物攪拌45分鐘后，滴加草酸二乙酯(2.0g，13.69mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并再攪拌16小時(shí)。通過過濾收集所形成的沉淀，以乙醚洗滌，且真空干燥后得到呈淺黃色固體的粗制鋰鹽2a(2.6g，80％)。
實(shí)施例24-(4-氯-苯基)-2，4-二酮基-丁酸乙基酯的鋰鹽(2b)的合成 以類似于實(shí)施例1所述方式由1-(4-氯-苯基)-乙酮(1b)(2.0g，12.93mmol)合成呈淺黃色固體的化合物2b(2.3g，68％)。
實(shí)施例33-(4-氯-芐酰基)-2-酮基-戊酸乙基酯的鋰鹽(2c)的合成 以類似于實(shí)施例1所述方式由1-(4-氯-苯基)-丁烷-1-酮(1c)(2.0g，10.95mmol)合成呈淺黃色固體的化合物2c(2.1g，66％)。
實(shí)施例44-(4-溴-苯基)-3-甲基-2，4-二酮基-丁酸乙基酯的鋰鹽(2d)的合成 以類似于實(shí)施例1所述方式由1-(4-溴-苯基)-丙烷-1-酮(1d)(2.0g，9.39mmol)合成淺呈黃色固體的化合物2d(2.2g，73％)。
實(shí)施例53-(4-溴-芐?；?-2-酮基-戊酸乙基酯的鋰鹽(2e)的合成 以類似于實(shí)施例1所述方式由1-(4-溴-苯基)-丁烷-1-酮(1e)(2.0g，8.81mmol)合成呈淺黃色固體的化合物2e(1.9g，65％)。
實(shí)施例64-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-2，4-二酮基-丁酸乙基酯的鋰鹽(2f)的合成 以類似于實(shí)施例1所述方式由1-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-1-酮(1f)(2.0g，12.19mmol)合成呈淺黃色固體的化合物2f(2.6g，79％)。
實(shí)施例74-(4-氟-苯基)-3-甲基-2，4-二酮基-丁酸乙基酯的鋰鹽(2g)的合成 以類似于實(shí)施例1所述方式由1-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮(1g)(2.0g，13.16mmol)合成呈淺黃色固體的化合物2g(2.4g，71％)。
實(shí)施例83-甲基-2，4-二酮基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸乙基的鋰鹽(2h)的合成 以類似于實(shí)施例1所述方式由1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(1h)(2.0g，9.90mmol)合成呈淺黃色固體的化合物2h(2.2g，72％)。
實(shí)施例95-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(3a)的合成 于室溫，對(duì)鋰鹽2a(2.60g，9.47mmol)的乙醇(35mL)溶液，一次地添加2，4-二氯苯肼鹽酸鹽(2.2g，10.30mmol)。所得混合物于相同溫度攪拌20小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過過濾收集沉淀，用乙醇與乙醚洗滌，且真空干燥而獲得淡黃色固體。此粗制固體不純化，溶解于乙酸(30mL)且加熱回流24小時(shí)。反應(yīng)混合物倒至冰水中且所得混合物以乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并萃取物以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾以及濃縮。粗制殘余物通過硅膠快速色譜層析以己烷/乙酸乙酯(9∶1)純化而制得呈白色固體的酯3a(1.9g，兩步驟產(chǎn)率為49％)。
實(shí)施例105-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(3b)的合成 以類似于實(shí)施例9所述的方式由2b(2.3g，8.83mmol)合成呈白色固體的化合物3b(1.7g，49％)。
實(shí)施例115-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(3c)的合成 以類似于實(shí)施例9所述的方式由2c(2.1g，7.28mmol)合成呈白色固體的化合物3c(1.1g，36％)。
實(shí)施例125-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(3d)的合成 以類似于實(shí)施例9所述的方式由2d(2.2g，6.89mmol)合成呈白色固體的化合物3d(1.5g，48％)。
實(shí)施例135-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(3e)的合成 以類似于實(shí)施例9所述的方式由2e(1.9g，5.70mmol)合成呈白色固體的化合物3e(1.0g，37％)。
實(shí)施例141-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(3f)的合成 以類似于實(shí)施例9所述的方式由2f(2.6g，9.62mmol)合成呈白色固體的化合物3f(1.6g，41％)。
實(shí)施例151-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(3g)的合成 以類似于實(shí)施例9所述的方式由2g(2.4g，9.30mmol)合成呈白色固體的化合物3g(1.5g，41％)。
實(shí)施例161-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(3h)的合成 以類似于實(shí)施例9所述的方式由2h(2.2g，7.14mmol)合成呈白色固體的化合物3h(1.5g，47％)。
實(shí)施例175-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(4a)的合成 對(duì)酯3a(1.0g，2.44mmol)的甲醇(25mL)溶液，一次地添加氫氧化鉀(1.0g，17.86mmol)。所得混合物于60℃加熱4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒至冰水中，且通過添加10％鹽酸將混合物的pH調(diào)整為酸性。通過過濾收集所形成的沉淀，用水洗滌，真空干燥而制得呈白色固體的羧酸4a(0.88g，94％)。
實(shí)施例185-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(4b)的合成 以類似于實(shí)施例17所述的方式由3b(0.97g，2.45mmol)合成呈白色固體的化合物4b(0.84g，93％)。
實(shí)施例195-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(4c)的合成 以類似于實(shí)施例17所述的方式由3c(1.02g，2.41mmol)合成呈白色固體的化合物4c(0.85g，89％)。
實(shí)施例205-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(4d)的合成 以類似于實(shí)施例17所述的方式由3d(1.02g，2.25mmol)合成呈白色固體的化合物4d(0.81g，85％)。
實(shí)施例215-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(4e)的合成 以類似于實(shí)施例17所述的方式由3e(0.94g，2.01mmol)合成呈白色固體的化合物4e(0.78g，88％)。
實(shí)施例221-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(4f)的合成 以類似于實(shí)施例17所述的方式由3f(1.01g，2.49mmol)合成呈白色固體的化合物4f(0.79g，84％)。
實(shí)施例231-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(4g)的合成 以類似于實(shí)施例17所述的方式由3g(0.98g，2.49mmol)合成呈白色固體的化合物4g(0.84g，92％)。
實(shí)施例241-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(4h)的合成 以類似于實(shí)施例17所述的方式由3h(1.07g，2.41mmol)合成呈白色固體的化合物4h(0.88g，88％)。
實(shí)施例252-溴-2-甲基丙酰胺的合成 于0℃，向28％NH4OH(25mL，411.76mmol)的劇烈攪拌溶液中，依序地滴加H2O(25mL)及2-溴-2-甲基丙酰溴(10.0g，43.50mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫且再攪拌2小時(shí)。通過過濾收集所形成的沉淀，以水洗滌，且于真空干燥以獲得呈白色固體的2-溴-2-甲基丙酰胺(6.1g，84％)。
實(shí)施例262-甲基-2-甲基胺基-丙酰胺(5a)的合成 于室溫，向2-溴-2-甲基-丙酰胺(9.12g，54.93mmol)與氧化銀(I)(14.4g，102.9mmol)的THF(120mL)混合物中滴加甲基胺(60mL，2M于THF，120mmol)。所得混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。殘余物通過硅膠快速色譜層析以乙酸乙酯/甲醇(4∶1)純化制得5a(3.02g，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，1.32(s，3H)，1.29(s，3H). 實(shí)施例272-乙基胺基-2-甲基-丙酰胺(5b)的合成 以類似于實(shí)施例26所述的方式由2-溴-2-甲基-丙酰胺(2.03g，12.23mmol)合成呈米白色固體的化合物5b(0.81g，51％)。
實(shí)施例282-甲基-2-丙基胺基-丙酰胺(5c)的合成 以類似于實(shí)施例26所述的方式由2-溴-2-甲基-丙酰胺(1.04g，6.26mmol)合成呈米白色固體的化合物5c(0.41g，45％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.21(br s，1H)，5.71(br s，1H)，2.46-2.44(m，2H)，1.44-1.42(m，2H)，1.29(s，6H)，0.91-0.89(m，3H)；ESMS m/z145.3(M+1). 實(shí)施例292-丁基胺基-2-甲基-丙酰胺(5d)的合成 以類似于實(shí)施例26所述的方式由2-溴-2-甲基-丙酰胺(0.98g，5.90mmol)合成呈米白色固體的化合物5d(0.37g，40％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.15(br s，1H)，6.27(br s，1H)，2.43(t，2H)，1.37-1.26(m，10H)，0.83(d，3H)；ESMSm/z159.4(M+1). 實(shí)施例302-烯丙基胺基-2-甲基-丙酰胺(5e)的合成 以類似于實(shí)施例26所述的方式由2-溴-2-甲基-丙酰胺(1.10g，6.63mmol)合成呈米白色固體的化合物5e(0.39g，41％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.13(br s，1H)，6.12(br s，1H)，5.86-5.82(m，1H)，5.17-5.14(m，1H)，5.03-5.01(m，1H)，3.12-3.10(m，2H)，1.28(d，6H)；ESMS m/z143.0(M+1). 實(shí)施例312-環(huán)丙基胺基-2-甲基-丙酰胺(5f)的合成 以類似于實(shí)施例26所述的方式由2-溴-2-甲基-丙酰胺(0.96g，5.78mmol)合成呈米白色固體的化合物5f(0.36g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(br s，1H)，5.85(br s，1H)，2.05-2.10(m，1H)，1.34(s，6H)，0.45-0.41(m，2H)，0.34-0.30(m，2H)；ESMS m/z143.3(M+1). 實(shí)施例322-異丁基胺基-2-甲基-丙酰胺(5g)的合成 以類似于實(shí)施例26所述的方式由2-溴-2-甲基-丙酰胺(1.05g，6.32mmol)合成呈米白色固體的化合物5g(0.46g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(br s，1H)，6.27(br s，1H)，2.14-2.11(m，2H)，1.56-1.59(m，1H)，1.24(s，6H)，0.85(d，6H)；ESMS m/z159.2(M+1). 實(shí)施例332-芐基胺基-2-甲基-丙酰胺(5h)的合成 以類似于實(shí)施例26所述的方式由2-溴-2-甲基-丙酰胺(1.04g，6.26mmol)合成呈米白色固體的化合物5h(0.50g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，5H)，3.65(s，1H)，3.64(s，1H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H). 實(shí)施例342-胺基-2-甲基-丙酰胺鹽酸鹽(5i)的合成 向2-叔丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙酸(0.99g，4.87mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，一次地依序添加EDCI(1.4g，7.30mmol)與HOBt(1.0g，7.40mmol)。所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，以氣泡打入NH3(g)10分鐘。酰胺化反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒至冰水中，且所得混合物以乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并萃取物以鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮而制得粗制產(chǎn)物，其次，該粗制產(chǎn)物無(wú)需純化，在室溫與HCl(17mL，2M于乙醚)于二氯甲烷(7mL)進(jìn)行水解反應(yīng)15小時(shí)。過濾混合物以及固體殘余物于真空干燥而制得呈白色固體的5i(0.41g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(s，6H). 實(shí)施例351-胺基-環(huán)戊烷羧酰胺鹽酸鹽(5j)的合成 向1-胺基-環(huán)戊烷羧酸(1.03g，7.97mmol)的水(16mL)溶液中，一次地添加二碳酸二-叔丁酯(2.5g，11.46mmol)與氫氧化鈉(0.65g，16.25mmol)。所得混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)混合物以10％鹽酸酸化后，以乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的萃取物以鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮而制得粗制的1-叔丁氧基羰基胺基-環(huán)戊烷羧酸。不純化，于室溫將所獲得的粗制羧酸產(chǎn)物用EDCI(1.5g，7.82mmol)與HOBt(1.1g，8.14mmol)于二氯甲烷(25mL)中處理2小時(shí)后，將NH3(g)導(dǎo)入該溶液30分鐘。酰胺化反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的萃取物以鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮而制得粗制酰胺產(chǎn)物，該粗制產(chǎn)物于室溫用HCl(14mL，2M于乙醚，28mmol)于二氯甲烷(7mL)中進(jìn)行水解反應(yīng)15小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物且固體殘余物于真空干燥而獲得5j(0.45g，三步驟為34％)。
實(shí)施例362-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(6)的合成 于0℃，向4a(1.0g，2.62mmol)的甲苯(30mL)溶液中依序地滴加DMF(0.2mL)及草酰氯(1.48g，11.66mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌1小時(shí)后，于0℃，緩慢地移轉(zhuǎn)至5a(0.50g，4.30mmol)與三乙基胺(0.42g，4.16mmol)的THF(30mL)混合物。使混合物升溫且于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，反應(yīng)以水淬熄且以乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的萃取物以鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮而制得粗制殘余物(1.22g)，其無(wú)需純化，通過于60℃用甲醇鈉(270mg，5.00mmol)的甲醇(30mL)處理4小時(shí)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物且倒至冰水中，所得混合物以乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的萃取物以鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾以及濃縮。殘余物以硅膠快速色譜層析以己烷/乙酸乙酯(1∶1)純化而獲得呈白色固體的所欲的產(chǎn)物6(0.67g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H)，7.25(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.01(d，2H)，3.42(s，3H)，2.35(s，3H)，1.37(s，6H)；ESMS m/z461.0(M+1). 實(shí)施例372-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(7)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4a(251mg，0.66mmol)與5b(140mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物7(110mg，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H)，7.28(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.04(d，2H)，3.90(q，2H)，2.37(s，3H)，1.41(s，6H)，1.27(t，3H)；ESMS m/z475.0(M+1). 實(shí)施例382-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5，5-二甲基-1-丙基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(8)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4a(250mg，0.66mmol)與5c(150mg，1.04mmol)合成呈白色固體的化合物8(97mg，30％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.11(d，1H)，7.05(d，2H)，3.76-3.73(m，2H)，2.37(s，3H)，1.72-1.68(m，2H)，1.41(s，6H)，0.81(t，3H)；ESMS m/z489.1(M+1). 實(shí)施例391-丁基-2-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5，5-二甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(9)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4a(252mg，0.66mmol)與5d(161mg，1.01mmol)合成呈白色固體的化合物9(141mg，42％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.44(d，1H)，7.29-7.24(m，3H)，7.13(d，1H)，7.05(d，2H)，3.80-3.78(m，2H)，2.39(s，3H)，1.69-1.64(m，2H)，1.40(s，6H)，1.26-1.22(m，2H)，0.81(t，3H)；ESMS m/z503.1(M+1). 實(shí)施例401-烯丙基-2-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5，5-二甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(10)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4a(253mg，0.66mmol)與5e(148mg，1.05mmol)合成呈白色固體的化合物10(171mg，53％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H)，7.27-7.23(m，3H)，7.13(d，1H)，7.04(d，2H)，5.93-5.88(m，1H)，5.13-5.07(m，2H)，4.54(d，1H)，2.37(s，3H)，1.40(s，6H)；ESMS m/z487.1(M+1). 實(shí)施例412-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-環(huán)丙基-5，5-二甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(11)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4a(248mg，0.66mmol)與5f(148mg，1.05mmol)合成呈白色固體的化合物11(122mg，38％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.42(d，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.21(d，1H)，7.07(d，2H)，2.91-2.89(m，1H)，2.29(s，3H)，1.49(s，6H)，0.88-0.86(m，2H)，0.76-0.73(m，2H)；ESMS m/z501.5(M+1). 實(shí)施例422-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-異丁基-5，5-二甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(12)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4a(248mg，0.66mmol)與5g(160mg，1.01mmol)合成呈白色固體的化合物12(110mg，33％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.46(d，1H)，7.29-7.24(m，3H)，7.11(d，1H)，7.06(d，2H)，3.78-3.75(m，2H)，2.34(s，3H)，2.03-2.01(m，1H)，1.44(s，6H)，0.85-0.82(d，6H)；ESMS m/z503.1(M+1). 實(shí)施例431-芐基-2-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5，5-二甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(13)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4a(250mg，0.66mmol)與5h(189mg，0.99mmol)合成呈白色固體的化合物13(152mg，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，1H)，7.31(d，2H)，7.26(m，5H)，7.20(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.01(d，1H)，5.29(s，2H)，2.45(s，3H)，1.31(s，6H)；ESMS m/z537.1(M+1). 實(shí)施例442-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(14)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4b(249mg，0.68mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物14(152mg，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.30-7.28(m，3H)，7.21(d，2H)，7.04(d，2H)，3.48(s，3H)，1.36(s，6H)；ESMS m/z447.0(M+1). 實(shí)施例452-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(15)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4c(252mg，0.63mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物15(160mg，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，1H)，7.31(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，2H)，3.46(s，3H)，2.88(q，2H)，1.44(s，6H)，1.12(t，3H)；ESMS m/z475.0(M+1). 實(shí)施例462-[5-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(16)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4d(251mg，0.59mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物16(170mg，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48～7.43(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.01(d，2H)，3.49(s，3H)，2.41(s，3H)，1.43(s，6H)；ESMS m/z505.0(M+1). 實(shí)施例472-[5-(4-溴-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(17)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4e(250mg，0.57mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物17(160mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5 7.46～7.43(m，3H)，7.27(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.01(d，2H)，3.44(s，3H)，2.84(q，2H)，1.41(s，6H)，1.09(t，3H))；ESMS m/z519.1(M+1). 實(shí)施例482-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(18)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4f(249mg，0.66mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物18(143mg，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.06(d，2H)，6.84(d，2H)，3.79(s，3H)，3.49(s，3H)，2.40(s，3H)，1.43(s，6H)；ESMS m/z457.1(M+1). 實(shí)施例492-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(19)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4g(248mg，0.68mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物19(121mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.06(dd，2H)，6.97(dd，2H)，3.43(s，3H)，2.33(s，3H)，1.36(s，6H)；ESMS m/z445.1(M+1). 實(shí)施例502-[1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(20)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由4h(251mg，0.60mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物20(176mg，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.46(d，1H)，7.28(m，3H)，7.22(d，1H)，3.49(s，3H)，2.42(s，3H)，1.42(s，6H)；ESMS m/z495.1(M+1). 實(shí)施例512-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-硫酮(21)的合成 向化合物6(98mg，0.22mmol)的甲苯(5mL)溶液，一次地添加勞森試劑(Lawesson’s reagent)(150mg，0.37mmol)。所得混合物于60℃加熱4小時(shí)后，倒入冰水中。所得混合物以乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的萃取物以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜層析以己烷/乙酸乙酯(7∶3)純化而制得所欲的呈黃色固體的硫酮21(78mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，1H)，7.32(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，2H)，3.62(s，3H)，2.48(s，3H)，1.55(s，6H)；ESMS m/z477.0(M+1). 實(shí)施例522-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-硫酮(22)的合成 以類似于實(shí)施例51所述的方式由15(100mg，0.21mmol)合成呈黃色固體的化合物22(62mg，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H)，7.31(d，2H)，7.26(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.09(d，2H)，3.58(s，3H)，2.91(q，2H)，1.51(s，6H)，1.09(t，3H)；ESMS m/z491.0(M+1). 實(shí)施例532-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5，5-二甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(23)的合成 于0℃，向4a(1.01g，2.62mmol)的甲苯(30mL)溶液中，依序地滴加DMF(0.2mL)及草酰氯(1.48g，11.66mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時(shí)后，于0℃，緩慢地轉(zhuǎn)移至5i(0.56g，4.07mmol)與三乙基胺(0.42g，4.20mmol)于THF(120mL)的混合物中。使混合物升溫且于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，添加水且所得混合物以乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的萃取物以鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。所獲得的粗制酰胺(1.02g)用POCl3(1.25g，8.15mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液于80℃處理4小時(shí)。濃縮混合物且倒入冰水中。所得混合物以乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的萃取物以鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜層析以乙酸乙酯/己烷(7∶3)純化而獲得呈白色固體的23(0.62g，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(br s，1H)，7.32～7.27(m，4H)，7.05(d，2H)，7.00(br s，1H)，2.38(s，3H)，1.81(s，6H)；ESMSm/z447.0(M+1). 實(shí)施例542-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-5，5-二甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(24)的合成 以類似于實(shí)施例53所述的方式由4c(1.0g，2.53mmol)與5i(0.56g，4.07mmol)合成呈白色固體的化合物24(0.58g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H)，7.30(d，2H)，7.30～7.27(m，2H)，7.07(d，2H)，7.00(br s，1H)，2.78(q，2H)，1.81(s，6H)，1.20(t，3H)；ESMS m/z461.0(M+1). 實(shí)施例552-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(25)的合成 以類似于實(shí)施例53所述的方式由4a(251mg，0.66mmol)與5j(140mg，0.98mmol)合成呈白色固體的化合物25(140mg，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，1H)，7.32～7.26(m，3H)，7.12(s，1H)，7.02(d，2H)，2.49(m，2H)，2.36(s，3H)，2.17(m，2H)，1.86(m，4H)；ESMS m/z473.1(M+1). 實(shí)施例562-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-3，5-二氫-咪唑-4-酮(26)的合成 以類似于實(shí)施例53所述的方式由4c(1.0g，2.53mmol)與2-胺基乙酰胺鹽酸鹽(5k)(0.56g，4.56mmol)合成呈白色固體的化合物26(0.81g，73％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H)，7.31(d，2H)，7.30～7.27(m，2H)，7.07(d，2H)，4.35(d，2H)，2.77(q，2H)，1.20(t，3H)；ESMS m/z433.1(M+1). 實(shí)施例572-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-3，5，5-三甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(27)的合成 于0℃，向氫化鈉(14.4mg，0.66mole)的DMF(3mL)溶液中，一次地添加化合物23(100mg，0.22mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘，瓷實(shí)向其添加甲基碘(2g，14.08mmol)?；旌衔飻嚢?小時(shí)后，添加水且所得混合物以乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取物以鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。粗制殘余物通過硅膠快速色譜層析以己烷/乙酸乙酯(1∶1)純化而制得呈白色固體的產(chǎn)物27(70mg，0.15mmol，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.30(d，2H)，7.26(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.07(d，2H)，3.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.87(s，6H)；ESMS m/461.1(M+1). 實(shí)施例582-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-3，5，5-三甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(28)的合成 以類似于實(shí)施例57所述的方式由化合物24(101mg，0.22mmol)與甲基碘(2g，14.08mmol)合成呈白色固體的化合物28(70mg，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(br s，1H)，7.29(d，2H)，7.24(d，1H)，7.19(d，1H)，7.07(d，2H)，3.21(s，3H)，2.62(q，2H)，1.85(s，6H)，1.11(t，3H)；ESMS m/z475.1(M+1). 實(shí)施例592-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(29)的合成 于室溫，向26(100mg，0.23mmol)的乙腈(8mL)溶液中依序地緩慢添加碳酸鉀(150mg，1.09mole)與甲基碘(2g，14.08mmol)?；旌衔镉?0℃攪拌6小時(shí)。添加水且所得混合物以乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取物以鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。粗制殘余物通過硅膠快速色譜層析以己烷/乙酸乙酯(1∶1)而制得呈白色固體的化合物29(70mg，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.30(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.09(d，2H)，4.88(s，0.82H)，4.51(s，1.18H)，3.42(s，1.77H)，3.24(s，1.23H)，2.65(q，2H)，1.15(t，3H)；ESMS m/447.0(M+1). 實(shí)施例603-丁基-2-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-3，5-二氫-咪唑-4-酮(30)的合成 以類似于實(shí)施例59所述的方式由26(102mg，0.23mmol)與正丁基溴(500mg，3.65mmol)合成呈白色固體的化合物30(55mg，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，1H)，7.30(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.09(d，2H)，4.83(s，0.82H)，4.45(s，1.18H)，3.80(s，1.18H)，3.67(s，0.82H)，2.65(q，2H)，1.69(br s，2H)，1.42～1.25(m，2H)，1.13(t，3H)，0.97～0.86(m，3H)；ESMS m/489.1(M+1). 實(shí)施例612-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(33)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由31a(251mg，0.58mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物33(152mg，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.26(d，1H)，6.96(d，1H)，6.67(d，1H)，3.45(s，3H)，2.49(s，3H)，1.42(s，6H)；ESMS m/z511.0(M+1). 實(shí)施例622-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(34)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由31b(248mg，0.56mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物34(149mg，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.25(d，1H)，6.91(d，1H)，6.62(d，1H)，3.40(s，3H)，2.90(q，2H)，1.37(s，6H)，1.14(t，3H)；ESMS m/z525.0(M+1). 實(shí)施例632-[1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-戊-1-炔基-噻吩-2-基)-1H-唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(35)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由31c(251mg，0.60mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物35(151mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，6.97(d，1H)，6.73(d，1H)，3.46(m，5H)，2.52(m，5H)，1.42(s，6H)，1.00(t，3H)；ESMS m/z499.0(M+1). 實(shí)施例642-{1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-[5-(4-甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(36)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由31d(250mg，0.58mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物36(172mg，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.26(d，1H)，6.96(d，1H)，6.70(d，1H)，3.43(s，3H)，2.47(s，3H)，2.26(d，2H)，1.85(m，1H)，1.39(s，6H)，0.97(d，6H)；ESMSm/z513.0(M+1). 實(shí)施例652-{1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-5-[5-(4-甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(37)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由31e(250mg，0.56mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物37(142mg，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.90(d，1H)，6.65(d，1H)，3.37(s，3H)，2.90(q，2H)，2.23(d，2H)，1.82(m，1H)，1.35(s，6H)，1.12(t，3H)，0.94(d，6H)；ESMS m/z527.0(M+1). 實(shí)施例662-{1-(2，4-二氯-苯基)-5-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(38)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由31f(251mg，0.58mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物38(182mg，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.24(d，1H)，6.92(d，1H)，6.66(d，1H)，3.41(s，3H)，2.45(s，3H)，1.37(s，6H)，1.23(s，9H)；ESMS m/z513.0(M+1). 實(shí)施例672-{1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-5-[5-(4-苯基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(39)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由31g(251mg，0.50mmol)與5a(130mg，1.08mmol)合成呈白色固體的化合物39(145mg，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，1H)，7.41(m，4H)，7.20(m，3H)，6.93(d，1H)，6.67(d，1H)，3.45(s，3H)，2.88(t，2H)，2.67(m，4H)，1.56(s，6H)，1.14(t，3H)；ESMS m/z575.0(M+1). 實(shí)施例682-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-硫酮(40)的合成 以類似于實(shí)施例51所述的方式由34(90mg，0.17mmol)合成呈黃色固體的化合物40(68mg，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.33(m，2H)，6.94(d，1H)，6.66(d，1H)，3.55(s，3H)，2.98(q，2H)，1.50(s，6H)，1.17(t，3H)；ESMS m/z541.0(M+1). 實(shí)施例692-{1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-[5-(4-甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-y1]-1H-吡唑-3-基}-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-硫酮(41)的合成 以類似于實(shí)施例51所述的方式由36(110mg，0.21mmol)合成呈黃色固體的化合物41(72mg，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.98(d，1H)，6.73(d，1H)，3.58(s，3H)，2.60(s，3H)，2.28(d，2H)，1.85(m，1H)，1.52(s，6H)，0.98(d，6H)；ESMS m/z529.1(M+1). 實(shí)施例702-{1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-5-[5-(4-甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-y1]-1H-吡唑-3-基}-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-硫酮(42)的合成 以類似于實(shí)施例51所述的方式由37(93mg，0.18mmol)合成呈黃色固體的化合物42(60mg，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.32(m，2H)，6.97(d，1H)，6.72(d，1H)，3.77(s，3H)，3.02(q，2H)，2.28(d，2H)，1.87(m，1H)，1.53(s，6H)，1.19(t，3H)，0.99(d，6H)；ESMS m/z543.1(M+1). 實(shí)施例712-[1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-戊-1-烯基-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(43)的合成 以類似于實(shí)施例36所述的方式由32(0.61g，1.42mmol)與5a(0.30g，2.58mmol)合成呈白色固體的化合物43(0.51g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.27(d，1H)，6.70(d，1H)，6.65(d，1H)，6.38(d，1H)，5.98(dd，1H)，3.43(s，3H)，2.47(s，3H)，2.11(m，2H)，1.46(m，2H)，1.38(s，6H)，0.90(t，3H)；ESMS m/z501.0(M+1). 實(shí)施例722-[1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-戊基-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1，5，5-三甲基-1，5-二氫-咪唑-4-酮(44)的合成 于1大氣壓H2下，將43(118mg，0.24mmol)與Pd-C(12mg)的甲醇(8mL)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物且減壓濃縮所得濾液而制得粗殘余物，其通過硅膠快速色譜層析以己烷/乙酸乙酯(1∶1)純化而獲得呈白色固體的產(chǎn)物44(75mg，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，1H)，7.29(m，2H)，6.77(d，1H)，6.61(d，1H)，3.57(s，3H)，2.65(m，5H)，1.60(m，8H)，1.22(m，4H)，0.81(t，3H)；ESMS m/z503.0(M+1). 實(shí)施例73放射配基結(jié)合分析 由穩(wěn)定表達(dá)CB1與CB2受體的HEK293細(xì)胞株獲得人類CB1與CB2受體。簡(jiǎn)明地，收集表達(dá)CB1或CB2受體的細(xì)胞且進(jìn)行超聲波處理。經(jīng)分解的細(xì)胞以43,000×g于4℃離心30分鐘。所得小粒重新被懸浮于緩沖液(50mM Tris，5mMMgCl2，2.5mM EDTA，pH 7.4，10％蔗糖)且儲(chǔ)存于-80℃。通過于Bio-RadLaboratories，Inc.(Hercules，CA)所提供的操作手冊(cè)中所述的Bradford方法測(cè)定純化的細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)濃度。
對(duì)于CB1與CB2受體的親和性是通過如下述的活體外放射配基結(jié)合分析而測(cè)定。由上述CB1或CB2表達(dá)細(xì)胞株所制備的0.2～8μg細(xì)胞膜部分與含有0.75nM[3H]CP55,940(特異地結(jié)合至CB1與CB2受體的配基)與測(cè)試化合物的緩沖液(pH 7.4，50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，與0.3％BSA)混合。于對(duì)照分析中，使用無(wú)放射活性的CP55,940(1μM)取代測(cè)試化合物。混合物于Multiscreen微孔盤(Millipore，Billerica，MA)于30℃培養(yǎng)1.5小時(shí)以使測(cè)試化合物或[3H]CP55,940結(jié)合至受體。結(jié)合反應(yīng)是通過Manifold過濾來(lái)測(cè)定，其中細(xì)胞膜部分(含有CB1或CB2受體)保留于該過濾器上。然后以冰冷卻的洗滌緩沖液(50mM Tris，pH 7.4，0.25％ BSA)洗滌過濾器4次以移除游離的[3H]CP55,940。通過Topcount(Perkin Elmer Inc.)測(cè)量結(jié)合于該過濾器的細(xì)胞膜部分的放射活性。計(jì)算IC50(抑制50％的[3H]CP55,940對(duì)受體的結(jié)合所需要測(cè)試化合物的濃度)。
于此分析中測(cè)試化合物6-30與33-44。意外地，對(duì)于分別地抑制[3H]CP55,940對(duì)CB1或CB2受體的結(jié)合，所有測(cè)試化合物具有介于1nM與10μM的IC50值。
實(shí)施例74DELFIA GTP-結(jié)合試劑盒分析 測(cè)試化合物于調(diào)控CB1受體的活性是使用PerkinElmer Inc.(Boston，MA)所提供的DELFIA GTP-結(jié)合試劑盒，通過下文所述方法而測(cè)定。DELFIA GTP-結(jié)合分析為根據(jù)G-蛋白偶合受體的活化后于G-蛋白次單元的GDP-GTP交換的時(shí)間解析熒光分析。應(yīng)注意為通過CP55,940的CB1受體的刺激導(dǎo)致于G-蛋白的α-次單元的GDP為GTP所置換，造成GTP-Gα復(fù)合物，亦即，G-蛋白的活化型式。Eu-GTP是以Europium螯合物標(biāo)識(shí)的不可水解的GTP，其被使用于偵測(cè)G-蛋白的激動(dòng)劑依賴性活化。參照Peltonen等，Eur.J.Pharmacol.(1998)355275。
將衍生自表達(dá)人類CB1受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜懸浮于分析緩沖液(50mM HEPES，pH 7.4，100mM NaCl，100μg/mL皂苷，5mM MgCl2，2μMGDP，0.5％ BSA)。膜的等分部分(aliquot)與測(cè)試化合物(各種濃度于0.1％DMSO)及CP55,940(20nM于分析緩沖液)一起添加至AcroPlate(Pall LifeSciences，Ann Arbor，MI)的各孔中。分析盤于30℃于暗處培養(yǎng)60分鐘。然后添 加EU-GTP至各孔且于30℃于暗處再培養(yǎng)30分鐘。用分析試劑盒中所提供的洗滌溶液洗滌該盤4次。通過Victor 2 multi-label reader所測(cè)定的熒光信號(hào)而偵測(cè)Eu-GTP的結(jié)合。通過濃度對(duì)應(yīng)曲線使用非線性衰退(Prism；GraphPad，SanDiego，CA)而測(cè)定各測(cè)試化合物的EC50值(亦即抑制50％ CP55,940-刺激Eu-GTP結(jié)合)。
于此分析中測(cè)試化合物6-30與33-44。意外地，對(duì)于通過調(diào)控CP55,940-刺激CB1受體活性的抑制Eu-GTP結(jié)合，所有測(cè)試化合物具有介于1nM與10μM的EC50值。
其它具體例 本說(shuō)明書所公開的所有特征可以任何組合被合并。本說(shuō)明書所公開的各特征可以被作為相同、均等或類似目的的替代性特征所置換。因此，除非特別指明，所公開的各特征僅為均等或類似特征的一般性系列的示例。
由上述說(shuō)明，于此項(xiàng)技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員可容易地確知本發(fā)明的主要特征，且于不悖離本發(fā)明的精神與范疇之下，可作成本發(fā)明的各種變化與修改，以適合各種用途與條件。因此，其它具體實(shí)施方式
也包含在后文權(quán)利要求書的范疇內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，如式(I)所示
其中
兩個(gè)
鍵之一者為單鍵且另一者雙鍵；
X為O或S；以及
R1、R2、R3、R4、R5及R6的每一個(gè)獨(dú)立地為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，或R3及R4與其所鍵結(jié)的碳原子共同為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X為O。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，R6為芳基或雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中，R6為鹵基取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中，R1為芳基或雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中，R1為苯基或噻吩基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，R1為芳基或雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中，R1為苯基或噻吩基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X為S。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中，R6為芳基或雜芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中，R6為鹵基取代的苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中，R1為芳基或雜芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中，R1為苯基或噻吩基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中，R1為芳基或雜芳基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中，R1為苯基或噻吩基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
22.一種使用具有下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽來(lái)制備用于治療大麻堿受體媒介的疾患的藥物的用途
其中
兩個(gè)
鍵之一者為單鍵且另一者雙鍵；
X為O或S；以及
R1、R2、R3、R4、R5及R6的每一個(gè)獨(dú)立地為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，或R3及R4與其所鍵結(jié)的碳原子共同為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中，R6為芳基或雜芳基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途法，其中，R6為鹵基取代的芳基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中，R1為芳基或雜芳基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中，R1為苯基或噻吩基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中，R1為芳基或雜芳基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中，R1為苯基或噻吩基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中，所述大麻堿受體媒介的疾患為肝纖維化、肥胖、代謝綜合癥、高脂血癥、II型糖尿病、動(dòng)脈硬化癥、物質(zhì)成癮、憂郁癥、動(dòng)機(jī)缺乏綜合癥、學(xué)習(xí)或記憶障礙、出血性休克、肝硬化、神經(jīng)性疼痛、嘔吐、高眼壓、支氣管擴(kuò)張、骨質(zhì)疏松癥、癌癥、神經(jīng)退化性疾病或發(fā)炎性疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中，所述大麻堿受體媒介的疾患為肥胖、代謝綜合癥、物質(zhì)成癮、神經(jīng)性疼痛或發(fā)炎性疾病。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中，所述大麻堿受體媒介的疾患為癌癥。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中，所述癌癥為前列腺癌、肺癌、乳癌或頭頸癌。
36.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)可接受載體。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的組合物，其中，R6為芳基或雜芳基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的組合物，其中，R6為鹵基取代的芳基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的組合物，其中，R1為芳基或雜芳基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中，R1為苯基或噻吩基。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的組合物，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求36的組合物，其中，R1為芳基或雜芳基。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的組合物，其中，R1為芳基或雜芳基。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的組合物，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
45.根據(jù)權(quán)利要求36的組合物，其中，R2、R3、R4及R5的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的咪唑-4-酮或咪唑-4-硫酮化合物其中，X、R1、R2、R3、R4、R5及R6如說(shuō)明書所定義。還公開了以這些化合物在制備用于治療大麻堿受體媒介的疾患的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101723937SQ20091000650
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月3日
發(fā)明者夏克山, 吳建煌, 葉燈光, 趙宇生 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人國(guó)家衛(wèi)生研究院