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清洗溶液的制作方法

文檔序號:1291834閱讀:397來源:國知局
專利名稱:清洗溶液的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及被用作外科手術,特別是眼科手術中的清洗溶液的非牛頓型溶液。
背景技術
在進行外科手術的過程中,在手術過程中經(jīng)常有必要進行清洗以清除手術區(qū)域所 不期望的物質(zhì)。這里通常使用等滲生理鹽水,并可能加入添加劑。脊椎動物的諸多眼睛疾病是因為視網(wǎng)膜或玻璃體發(fā)生了病變。玻璃體是眼睛的組 成部分并且用于保持眼睛的特定形狀。玻璃體位于眼睛的視網(wǎng)膜和晶狀體之間并且由約 98%的水、約2%的玻璃酸以及骨膠原纖維網(wǎng)構成,由于該骨膠原纖維網(wǎng)的滯留能力保證了 水的穩(wěn)定性。由此形成了玻璃體的凝膠狀的稠度和透明性。對于眼睛疾病的治療,特別是對于視網(wǎng)膜的治療,如視網(wǎng)膜脫落的情況,在近幾年 快速地增長。對于進行該治療的醫(yī)生來說,重要的是很好地識別出患病或受損的區(qū)域。一 個成功的外科手術,特別是成功的眼科手術的前提是對解剖結(jié)構有很好的視野。這種類型的治療中的一項是手術切除玻璃體。為了切除玻璃體而在眼睛鞏膜上實 施三個小的切口,該切口到達玻璃體所在的后眼房。通過該切口就能使相應的醫(yī)療器械進 入到眼睛的內(nèi)部。為了使眼睛所受到的傷害降低到最小程度,手術的切口必須非常得小。在 手術過程中通常會采用生理鹽水清洗手術區(qū)域。為了不至于因為在抽干穩(wěn)定形成的玻璃體時的壓力損失使得眼睛失去形狀并且 由此造成二次傷害,在玻璃體所在的位置的空腔中會注入一種代替液體,以保持內(nèi)壓力恒 定?,F(xiàn)有技術中,由于等滲生理鹽水的化學成分和物理特性,人們常會使用其作為清洗溶 液,因為這種等滲生理鹽水溶液能夠與玻璃體水分理想地溶合,從而使兩種液體毫無問題 地互相交溶。在治療的過程中必須清洗外科手術的位置。同時也不可以限制手術區(qū)域的視野。 此外,清洗溶液在生理特性上必須是相容的,它必須是很容易被注入并容易清洗。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn),通常使用的等滲生理鹽水由于其與水有很好的可混性而具有的缺 陷是,它也會與其它的液體如說房水和血液溶合并且由此使得該等滲生理鹽水被染色或變 暗。這種變暗導致最不希望發(fā)生的對手術區(qū)域的視野的限制。此外,標準的等滲生理鹽水會添加谷胱甘肽和葡萄糖。因為這種溶液不穩(wěn)定,所以 通常只在使用之前直接添加谷胱甘肽和葡萄糖,這是高成本的并且會提高感染的幾率。雖然在現(xiàn)有技術中提倡使用不同種類的填充液體,但是在外科手術過程中一般只 使用水性溶液,其優(yōu)選地具有與水差不多的密度。在DE 60107451T2中描述了將等滲生理鹽水作為在玻璃體切除手術過程中作為 清洗溶液使用的傳統(tǒng)的眼科液。在玻璃體切除手術之后必須注入代替(原)玻璃體的物質(zhì)。 與此相關的,在W0 03/079927中描述到將全氟烷烴作為在外科手術中,特別是視網(wǎng)膜手術 中使用的替代液體和填充制劑。這類全氟烷烴具有的優(yōu)點是,由于其高密度而特別聚集在 玻璃體的下部并且由此簡化外科醫(yī)生對視網(wǎng)膜的治療。但是這一種高密度也具有缺點,由
3于高密度使得全氟烷烴長時間地施加在組織上。此外,全氟烷烴的另一個缺點還在于它超 出一般的不菲的價格,以及在另一方面,其極強的憎水性和憎油性。在實際中,全氟烷烴幾 乎是既不溶于親水性物質(zhì),也不溶于親油性或親氟性物質(zhì),這就使從玻璃體腔內(nèi)部去除該 制劑變得非常困難并且會造成額外的費用。在進行不同切割比例的玻璃體切除手術過程中會產(chǎn)生進一步的問題。一旦需要對 視網(wǎng)膜進行深度的工作時就會造成浮動,從而使外科手術難以進行并且危及視網(wǎng)膜。由于目前公知的用于外科手術,特別是用于眼科手術的清洗溶液的缺陷,希望獲 得一種改良的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務在于提供簡化外科醫(yī)生實施外科手術并且預防二次傷害的清洗溶 液,該清洗溶液易于使用,在生理特性上具有兼容性和相容性,并且相對于上面所提到的全 氟烷烴溶劑在價格上有明顯的降低。此外,本發(fā)明的任務還在提供用于眼部外科手術的清 洗溶液,該清洗溶液在生理特性上具有相容性并且能夠被很好地注入,同時也允許對手術 區(qū)域擁有較好的視野并且簡化對手術醫(yī)療器械的使用,比如玻璃體切除手術。
具體實施例方式如在權利要求1中所定義的,通過一種用于外科手術,特別是用于眼外科手術,尤 其是玻璃體和視網(wǎng)膜手術的清洗溶液來完成該任務。令人意外地可以確定,在外科手術中將非牛頓型流體,特別是非水性并且不可與 水溶合的非牛頓型流體作為清洗溶液使用是有利的。因為這類溶液一方面不能與血液溶 合,從而避免變暗并因此損害手術視野;另一方面,它能夠減弱因使用醫(yī)療器械而造成的剪 切力。這種情況一般在外科手術中是有利的,主要是因為在使用醫(yī)療器械時,其剪切力將會 產(chǎn)生不好的效果。通過使用根據(jù)本發(fā)明的清洗溶液就不會產(chǎn)生與手術位置處所存在的液體,特別血 液的溶合,從而使得醫(yī)生擁有更好的手術視野成為可能。此外,阻止或避免組織在剪切力作 用下的浮動或運動。后者對于敏感的組織,比如說視網(wǎng)膜尤其重要。實際上本發(fā)明就是將非牛頓型流體作為外科手術過程中的清洗溶液。非牛頓型流 體被定義為一種溶液在此種液體中,其剪應力在恒溫狀態(tài)下與速度梯度是不成比例的,或 者說該剪應力接受對其造成影響的剪切力并且該剪應力因此減弱。此外,所使用的清洗溶液不能或幾乎不能與水體相溶合,從而避免了與血液的溶 合并由此避免了染色。專業(yè)人員公知不適合或幾乎不適合與水溶合的且生理上相容的液 體。對于不能與水混合或幾乎不與水混合的液體理解為在水中幾乎不溶、難溶或非常難溶 的溶劑,該溶劑每100份中少于20份的部分溶于水,優(yōu)選地少于10份,尤其優(yōu)選地少于5 份。對于在眼科手術的進行過程中的應用,非常有必要在玻璃體和清洗溶液之間作區(qū) 別,根據(jù)本發(fā)明的溶液使之成為可能。同時,應當在任何時候都能很好地看清玻璃體的基本 面,從而簡化外科手術,特別是能夠避免手術過程中的二次傷害。令人意外地發(fā)現(xiàn),具有特定密度和特定粘度的硅油特別適合成為外科手術,尤其是眼科手術中的清洗溶液,并且,它還不僅能完全取代費用較高的全氟化合物,而且還有進 一步的優(yōu)點。硅油在很久以前就是公知的,在許多領域都會被使用,譬如說在工業(yè)領域作為消 泡劑或者涂層;此外還被用于化妝品,比如說作為給予定型或者改善粘合性的物質(zhì)。在醫(yī)療 技術領域,它主要是用于整形外科手術而被公知。根據(jù)應用領域可以借助各式各樣的合成物以任意結(jié)構合成合成物。不論環(huán)狀硅酮 還是脂肪族硅酮,特別是硅氧烷以及下屬的聚二甲基硅氧烷(PDMS)都可以在此找到。這 樣,脂肪族硅酮以及特別是硅氧烷的跨度從低分子到高分子,而在其處于高分子狀態(tài)時,其 粘度將達到一百萬毫帕(mPas)以上。生產(chǎn)制造硅油的方法是公知的,并且硅油質(zhì)量較好,在價格方面也相對合理。發(fā)明者欣喜地發(fā)現(xiàn),專用的硅油特別適合于作為外科手術,尤其是眼科手術的清 洗溶劑。根據(jù)本發(fā)明的應用的非牛頓型流體,尤其是硅氧烷的重要優(yōu)點是其與血液之間較 差的溶合性。目前使用的清洗溶液與血液溶合,這就會造成手術中的視野障礙。硅氧烷不會 發(fā)生任何的溶合,相反地它會構造出相界,從而保證醫(yī)生擁有很好的手術視野。除此之外, 硅油還能夠遏制血液,這樣在某種情況下甚至起到產(chǎn)生止血的作用。根據(jù)本發(fā)明被使用的非牛頓型液體,特別是硅氧烷,所具有的透明性不會受到血 液或者其他水性溶液的影響,除此之外它還擁有另一個優(yōu)點。根據(jù)本發(fā)明的溶液優(yōu)選地設 為相對于其他的溶液更適合作為玻璃體切除手術中的清洗溶液。當玻璃體發(fā)炎時,當需要 對視網(wǎng)膜進行手術時,或者當玻璃體的透明性較差時必須進行玻璃體切除手術以去除玻璃 體。無論在何種情況下都必須在去除玻璃體時使視網(wǎng)膜不會被一起剝離。玻璃體隔著玻璃 體膈膜(Glasskoerpergrenzmembran)緊挨著視網(wǎng)膜。此處,當玻璃體已經(jīng)變暗時,更為重 要的是,清洗溶液既不是暗的也不會因為血液和其他的成分而變暗。根據(jù)本發(fā)明實施的硅油的一項重要特征就是它的密度。只有這種密度小于1. 0g/ cm3,也就是密度比水的密度還要小的硅油才是合適的。優(yōu)選地,硅油的密度的范圍是 0. 80g/cm3到0. 98g/cm3,尤其優(yōu)選地是在0. 90g/cm3到0. 98g/cm3之間。硅油由于相對于水 具有更小密度,在這種情況下,也能夠?qū)ΣAw腔體的上部區(qū)域進行填充。通過注入根據(jù)本 發(fā)明的硅油制劑,使得在玻璃體腔體后部的視網(wǎng)膜的液體將會被擠出。這將帶來具有決定 性意義的優(yōu)勢,特別是在對玻璃體腔體的前部進行手術的過程中。在此,根據(jù)本發(fā)明的注入 溶液不僅當作玻璃體的體積替換物使用,并且也用作為視網(wǎng)膜穩(wěn)定劑,以避免玻璃體和視 網(wǎng)膜的萎陷。根據(jù)本發(fā)明的清洗溶液的另一個優(yōu)點還應當歸因于它的非牛頓型特征。已經(jīng)發(fā) 現(xiàn),根據(jù)本發(fā)明的清洗溶液可以消除在靠近視網(wǎng)膜處實施的玻璃體切除手術中存在的視網(wǎng) 膜的振動和浮動。出于這些原因,硅油還有助于更好地控制外科手術并且更安全地進行外 科手術,并且由此簡化外科手術。根據(jù)本發(fā)明的硅油的第二個重要的特性是其出色的粘度。只有當硅油的粘性足夠 小時清洗溶液才能夠通過很細的注射插管或針頭得以注入或吸出。如果在溫度為25°C時, 并且環(huán)境壓力以烏氏——毛細管粘度計肖特測算為CT52時,這一液體的粘度值不應該超過 100毫帕。
根據(jù)本發(fā)明的硅油的粘度在0. 1毫帕至100毫帕之間,由于其明顯更低的粘度而 相對于現(xiàn)有技術中所使用的全氟烷烴更加出色。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),具有該范圍內(nèi)的粘度的硅油能 夠被很好地加工。該硅油能夠通過在相應的外科手術中所使用的很細的注射插管很好地被 輸送到眼睛內(nèi)部并且又從中吸出。在對眼部進行手術時,所使用到的注射插管的最大為25 管口徑,而液體通過其非常窄的內(nèi)腔流動。根據(jù)本發(fā)明的清洗溶液也可以通過這些注射插 管來給藥。粘度高于100毫帕的硅油是黏稠的,并且完全不能通過這種很細的注射插管得 以注入或吸出并且只能夠通過較粗的注射插管有限地注入或吸出。低粘度的硅油,比如說 粘度為0. 1毫帕的硅油雖然具有極強流動性,然而其氣壓以及與此相關聯(lián)的其流動性過高 以至于無法得到合適的實施。此外,粘度低于0. 1毫帕的硅油在可消毒性方面又會有問題。 具有1個硅氧烷單元的硅酮因為有毒性而不適合作為應用于眼睛的溶液,這就不是本發(fā)明 中所釋義的情況。與之相反,根據(jù)本發(fā)明的硅油正是因為考慮到其生物上的相容性而顯得 十分出色。在這里尤其合適的硅油是那些粘度介乎于0. 5毫帕至50毫帕之間的,優(yōu)選地介乎 于1毫帕至20毫帕之間的硅油。在這一范圍內(nèi)給出流動性和粘稠度之間適當?shù)谋壤?,從?這種硅油就能夠通過相應的注射插管注入玻璃體腔內(nèi)并且該種硅油的流動性如此之小以 至于其能夠保持在該玻璃體腔內(nèi)而不會通過其他的手術切口發(fā)散或透過視網(wǎng)膜發(fā)散。硅油 的粘度尤其適合介于2毫帕至10毫帕之間。這樣的硅油相對于粘度小于2毫帕的硅油來 說,具有又多一倍的明顯降低的流動性。上界為10毫帕的意義在于,所允許的硅油的最佳 流動性并且由此能夠產(chǎn)生尤其適合于眼科手術的注入溶液。根據(jù)發(fā)明的流動硅酮,特別是硅氧烷被用作硅油,其滿足所要求的兩種特征。甲基 硅氧烷及其聚合物、二甲基硅氧烷及其聚合物也十分合適。硅酮是未取代的,也可以是取代 的。如果進行取代,則將與硅原子結(jié)合的氫原子取代成別的原子或者是一個分子團。常用 的取代基是鏈狀的、分支的或者環(huán)狀的烷基,該烷基具有1至18個碳原子,或是具有6至15 個碳原子的芳基。烷基以及芳基其本身又可以被取代。取代基可以以嵌段的方式或者分散 的方式存在于硅氧烷鏈,其中的一些部分可按公知的方式依照希望的特性被安置。在本發(fā)明中也特別考慮未取代的烷基和芳基硅油。特別適合的是聚二甲基硅氧烷 (PDMS),其可以是未被取代的,也可以是被取代的。事實上,對于可取代的硅酮,芳基以及下 屬的苯基是很好的取代基。硅油通常表現(xiàn)出不與水和血液溶合的特性。因為這種特性,在將根據(jù)本發(fā)明的制 劑注入到眼睛的玻璃體腔中后,在硅油和玻璃體之間的相界上形成界面。硅油和水的不同 的折射率在這里所具有的優(yōu)點是,醫(yī)生在手術時能了解,他手中的醫(yī)療器械位于何處,是在 玻璃體中還是在硅油中,并且他可以更好地判斷,玻璃體是否足夠遠。相界的形成有助于醫(yī) 生的定位。在這個方面,其折射率與水的折射率能明顯區(qū)分開來的硅油是適合的。在這方 面,可取代硅油中,因為苯基的折射率更高,并擁有較高的透明度,所以用苯基取代硅油具 有明顯優(yōu)勢,比如說苯基聚二甲基硅氧烷,苯基聚甲基硅氧烷,苯基聚三甲基硅氧烷,二苯 基聚二甲基硅氧烷,二苯基聚甲基硅氧烷,二苯基聚三甲基硅氧烷。由于更高的折射率使得 水和硅油之間折射率的差距變得更大,這樣就為醫(yī)生更好地顯示了兩種液體之間的界面。 這使得大大簡化了外科手術的復雜性,以取得更好的手術效果。對于適合于根據(jù)本發(fā)明的清洗溶劑的硅油,也發(fā)現(xiàn)其他的物質(zhì)正聚二甲基硅氧烷、異聚二甲基硅氧烷、芳基取代PDMS,比如苯基聚二甲基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷、 聚苯聚二甲基硅氧烷、烷基取代PDMS,比如甲基聚二甲基硅氧烷、乙基聚二甲基硅氧烷、丙 基聚二甲基硅氧烷等,其他的取代的聚二甲基硅氧烷,比如說含氟烷基取代PDMS。該列舉應 當是根據(jù)本發(fā)明的清洗溶劑中硅油的適合的取代基的例子,而不作為限制。下面是一些適 合的化合物的示例性列舉雙二苯基乙基二硅氧烷、二苯基六聚甲基硅氧烷、辛基聚二甲基 硅氧烷、辛酰聚二甲基硅氧烷、辛酰聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、二硅氧烷、己基聚二甲 基硅氧烷、己基聚甲基硅氧烷、十二烷基聚二甲基硅氧烷、十二烷基聚甲基硅氧烷、聚甲基 硅氧烷、甲基聚三甲基硅氧烷、苯基乙基聚二甲基硅氧烷、苯基乙基二硅氧烷、苯基丙基乙 基聚甲基硅氧烷、苯基丙基聚三甲基硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷、三氟丙基聚二甲基硅氧 烷、三氟丙基聚甲基硅氧烷、三硅氧烷等等。正如上面所述的,根據(jù)本發(fā)明的硅油將會被使用,以此消除使用全氟烷烴帶來的 缺點?;谙嗨频睦碛蓪Π敕闊N的使用同樣也不是優(yōu)選的。由于半氟化化合物和硅酮 之間的很好的可溶合性,在某些情況下溶入小部分的半氟化化合物也是有好處的,比如說, 為了讓密度和粘度達到預期目的。優(yōu)選地,能夠依賴于所使用的物質(zhì)和預定的意圖,溶合最 多為體積的10%的半氟化烷烴。合適的半氟化烷烴例如在EP0859751中有描述。半氟化烷烴的使用提供了進一步的優(yōu)勢。半氟烷烴比硅酮具有更高的對活性物質(zhì) 的溶解力。在優(yōu)選的實施方式中可以為根據(jù)本發(fā)明的溶液添加一種或多種半氟化烷烴作為 活性物質(zhì)的溶劑。就此而言,活性物質(zhì)可以是藥物、抗氧化劑、眼睛的營養(yǎng)素或者也可以考 慮其他相似的活性物質(zhì)。藥物的例子可以是鎮(zhèn)靜劑(lindernde Mittel)或抗生素劑???氧化劑例如是阻止自由基的化合物。營養(yǎng)素可以是是糖、葡萄糖等。清洗溶液優(yōu)選地為硅酮中的一種或多種半氟化烷烴部分可以根據(jù)期望的特征而 改變。借助半氟化烷烴不僅能夠改善特定藥劑的溶解性,還能夠調(diào)節(jié)密度。優(yōu)選地,半氟化 烷烴的部分占有大于的重量,更優(yōu)選地為大于5%的重量。專業(yè)人士能夠通過少量的經(jīng) 驗嘗試容易地調(diào)節(jié)出硅酮和半氟化烷烴之間合適的比例,其中硅酮與半氟化烷烴的比例在 50 1至1 2之間范圍是尤其合適的。以上所描述的硅油適用于配制眼科手術的清洗溶液,尤其也可以用于手術中的器 械,特別是作為眼睛內(nèi)部結(jié)構中操作的器械。根據(jù)本發(fā)明的制劑有利于在眼部手術中用于 清洗玻璃體腔。根據(jù)本發(fā)明的制劑主要以清洗溶液的形式給出,其可以應用在眼部手術,尤 其是視網(wǎng)膜區(qū)域的手術中。
權利要求
非牛頓型溶液,作為外科手術中的清洗溶液。
2.根據(jù)權利要求1所述的清洗溶液,用于玻璃體和視網(wǎng)膜手術。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的清洗溶液,其具有選自硅油、含2至4個碳原子 的多元醇、含有聚環(huán)氧乙烷和/或聚環(huán)氧丙烷的流體中至少一種或是它們的混合物。
4.根據(jù)上述權利要求之一所述的清洗溶液,所包含的至少一種硅油所具有的密度少于 lg/cm3,并且所具有的粘度介于0. 1至lOOmPas之間。
5.根據(jù)權利要求3或權利要求4所述的清洗溶液,其特征在于,所述硅油的所述密度為 0. 80 至 0. 98g/cm3。
6.根據(jù)上述權利要求之一所述的清洗溶液,其特征在于,所述清洗溶液所具有的粘度 是在0. 5至50mPas的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)上述權利要求之一所述的清洗溶液,其特征在于,所述清洗溶液所具有的粘度 是在2至lOmPas的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)上述權利要求之一所述的清洗溶液,其特征在于,所述硅油是鏈狀硅氧烷。
9.根據(jù)上述權利要求之一所述的清洗溶液,其特征在于,所述硅油是取代或未取代的 聚二甲基硅氧烷。
10.根據(jù)上述權利要求之一所述的清洗溶液,其特征在于,所述硅油由2至10個硅氧烷 單元組成。
11.根據(jù)上述權利要求之一所述的清洗溶液,其特征在于,所述硅油是苯基取代的。
12.根據(jù)上述權利要求之一所述的清洗溶液,其特征在于,還包含半氟化烷烴。
13.根據(jù)權利要求12所述的清洗溶液,其特征在于,所包含的硅油和半氟化烷烴的比 例為使得所述溶液的密度小于lg/cm3。
14.根據(jù)權利要求12或13所述的清洗溶液,其特征在于,所包含的硅油和半氟化烷烴 的比例介于50 1至1 2之間。
15.根據(jù)上述權利要求之一所述的清洗溶液,其特征在于,還包含一種或多種活性物質(zhì)。
16.根據(jù)權利要求15所述的清洗溶液,其特征在于,包含一種或多種不溶于水的活性 物質(zhì)。
17.根據(jù)權利要求8至10之一所述的清洗溶液,其特征在于,包含一種或多種藥物、抗 氧化劑和/或營養(yǎng)素。
18.權利要求1至11之一所述的清洗溶液在玻璃體和視網(wǎng)膜手術中的應用。
19.權利要求1至11之一所述的清洗溶液在眼睛的后面區(qū)域進行手術的過程中清洗眼 睛的應用。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種清洗溶液,其主要適用于外科手術,特別是眼科手術,該溶液中含有非牛頓型流體。進一步描述了這種清洗溶液的應用。
文檔編號A61K9/08GK101861141SQ200880116516
公開日2010年10月13日 申請日期2008年11月19日 優(yōu)先權日2007年11月19日
發(fā)明者C·林根費爾德, D·翁 申請人:弗路榮有限公司
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