3-氨基-6-(1-氨基-乙基)-四氫吡喃衍生物的制作方法

專利名稱：3-氨基-6-(1-氨基-乙基)-四氫吡喃衍生物的制作方法
3-氨基-6- (1 -氨基-乙基)-四氫吡喃衍生物 本發(fā)明是關于新穎3-氨基-6- (1-氨基_乙基)_四氫吡喃衍生物，含有它們的醫(yī) 藥抗細菌組合物，及這些化合物在制備用于治療感染(例如細菌感染)的藥劑中的用途。這 些化合物為有效抵抗多種人類與獸醫(yī)病原的有用抗微生物劑，所述病原包括其中特別是革 蘭陽性與革蘭陰性需氧與厭氧菌及分枝桿菌屬。 抗生素的密集使用已對微生物施加選擇性進化壓力，以產生基于遺傳的抗藥性機 制?，F(xiàn)代醫(yī)藥與社會經濟行為加重抗藥性發(fā)展的問題，其方式是產生供病原微生物用的緩 慢生長狀況，例如在人造關節(jié)中，及通過支持長期宿主儲器，例如在受到免疫傷害的病患 中。 在醫(yī)院環(huán)境中，作為感染的主要來源的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬及 銅綠假單胞菌的菌種數(shù)目逐漸增加，正成為多重抗藥性，因此如果不能預防就難以治療
-金黃色葡萄球菌是對13 -內酰胺類、喹啉酮類及現(xiàn)在甚至對萬古霉素具抗藥性；
_肺炎鏈球菌是對青霉素或喹啉酮抗生素及甚至對新穎大環(huán)內酯類變成抗藥性；
-腸球菌屬對喹啉酮與萬古霉素具有抗藥性，且13 _內酰胺抗生素對這些菌屬無 效；-腸桿菌科對頭孢菌素與喹啉酮具有抗藥性；
-銅綠假單胞菌對13 -內酰胺與喹啉酮具有抗藥性。 再者，多重抗藥性革蘭陰性菌種譬如腸桿菌科與銅綠假單胞菌的出現(xiàn)是穩(wěn)定地增 加，且新出現(xiàn)的生物體，例如不動桿菌屬，其已在以目前使用的抗生素治療期間經選擇，是 在醫(yī)院環(huán)境中漸變成一項實際問題。因此，對于會克服多重抗藥性革蘭陰性桿菌，譬如鮑曼 不動桿菌(A.ba咖annii)、會產生ESBL的大腸桿菌及克雷伯氏菌屬(klebsiella)物種與 銅綠假單胞菌的新穎抗細菌劑有高度醫(yī)療需求(臨床傳染性疾病(Clinical Infectious Diseases)(2006)，42657-68)。 此外，會造成持久感染的微生物逐漸地被認為是嚴重慢性疾病的病原體或輔因 子，所述慢性疾病為例如胃潰瘍或心臟疾病。 WO 2006/032466公開了抗細菌化合物，其可具有本發(fā)明化合物的幾乎所有結構基 元，但是以下除外，一方面，氨基位于乙烷-l，2-二基鏈上的，所述乙烷-l，2-二基鏈位于分 子的喹啉或萘啶基元與四氫吡喃基元之間；另一方面，在喹啉基元存在時，羥甲基或烷氧羰 基側鏈位于該喹啉基元上。 WO 2006/125974公開了一般性抗細菌化合物，該化合物可具有本發(fā)明化合物的所
有結構基元。但是，在此文件中，沒有包含氨基位于乙烷-1， 2- 二基鏈上的化合物的具體實
例，所述乙烷-l，2-二基鏈位于分子的喹啉或萘啶基元與四氫吡喃基元之間。 此外，W0 2006/046552公開了類似抗細菌化合物，化合物的特征可為當喹啉基元
存在于分子中時羥甲基或烷氧羰基側鏈位于喹啉基元上的。與本發(fā)明化合物不同，在此文
件中所述的抗細菌化合物無論如何并未包含四氫吡喃基元，且其喹啉或萘啶基元并不帶有
被取代的2-氨基-乙基基元。 本發(fā)明的不同具體實施方式
將在后文中提出
i)首先，本發(fā)明是關于式I化合物，
<formula>formula see original document page 9</formula>



其中，
R1表示鹵素或烷氧基； U與W各表示N， V表廠 U與V各表；
:示CH，且R2表示H或F，或 示CH， W表示N，且R2表示H或F，或 U表示N， V表示CH， W表示CH或CRa(且特別是CRa)，且R2表示H，或者，當W表示 CH時，可表示F ; Ra表示CH20H或烷氧羰基； A表示基團CH = CH-B (基團CH = CH_B優(yōu)選為(E) _構型)，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位 置4上被(Q-Q)烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個取代基 的每一個獨立選自(C「C4)烷基與鹵素； B表示單-或二取代的苯基，其中各取代基為鹵原子； D表示以下基團，<formula>formula see original document page 9</formula>



其中，
Z表示CH或N，且 Q表示0或S ;
及關于式I化合物的鹽(特別是藥學上可接受的鹽)。
式I化合物可含有一或多個立體原或不對稱中心，譬如一或多個不對稱碳原子。 在雙鍵上的取代基可以Z-或E-構型存在，除非另有指明。式I化合物可因此以立體異構 體的混合物，或優(yōu)選以純立體異構體存在。立體異構體的混合物可以本領域技術人員已知 的方式分離。 下文段落提供關于本發(fā)明化合物的各種化學部份基團的定義，且意欲一致地適用于整個本專利說明書與權利要求中，除非另有明確地陳述的定義提供較寬廣或較狹窄定 義 : 〃烷基〃 一詞，單獨或合并使用，是指直鏈或分枝鏈烷基，含有一至六且優(yōu)選一 至四個碳原子。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、
仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或2，2-二甲基丁基?！?(c「c;)烷基〃 一詞(x為
整數(shù))是指1至x個碳原子的直鏈或分枝鏈烷基。
: 〃烷氧基〃 一詞，單獨或合并使用，是指直鏈或分枝鏈烷氧基，含有一至六且優(yōu) 選一至四個碳原子。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或正己氧基?！?(C「C》烷氧基〃 一詞是指l至x 個碳原子的直鏈或分枝鏈烷氧基。
》〃 烷氧羰基〃 一詞是指烷氧羰基，其中烷氧基為含有一至四個碳原子的飽和直 鏈或分枝鏈烷氧基?！?[(c「c;)烷氧基]羰基〃 一詞是指烷氧羰基，其中烷氧基為1至x 個碳原子的直鏈或分枝鏈烷氧基。烷氧羰基的代表性實例包括但不限于甲氧羰基與乙氧羰基。
: 〃鹵素〃 一詞是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或溴，更優(yōu)選為氟。 々當在下式中時， A表示基團CH = CH-B，此特別意謂CH = CH_B基團的末端CH是連接至CH2基團。 々在本專利申請中，被波狀線中斷的鍵表示所畫出基團的連接點。例如，下文所畫
出的基團
其中1^表示甲氧基，為6-甲氧基-喹啉-4-基。
此外，在本文中使用的〃 室溫〃 一詞是指25t:的溫度。 除非用于溫度，否則置于數(shù)值〃 X"前的術語〃 約〃 在本申請中是指自X減去 10% X到X加上10% X的間隔，且優(yōu)選自X減去5% X至X加上5X X的間隔。在溫度的 特定情況中，置于溫度〃 Y〃前的術語〃 約〃 在本申請中是指自溫度Y減去l(TC至Y加上10°C的間隔，且優(yōu)選自Y減去5°C至Y加上5°C的間隔。 ii)特別地，本發(fā)明是關于式I化合物，它還為式1^化合物，
-N—CH2—A H



其中，
^表示鹵素(特別是氟)或(CrC4)烷氧基(特別是甲氧基)；
U與W各表示N， V表示CH，且R2表示H或F，或 U與V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F，或
U表示N， V表示CH， W表示CH或CRa(且特別是CRa)，且R2表示H，或者，當W表示 CH時，可表示F ; If表示CH20H或[(C「C4)烷氧基]羰基(優(yōu)選為CH20H或甲氧羰基，且特別是甲氧 羰基)； A表示基團CH = CH-B (基團CH = CH_B優(yōu)選為(E) _構型)，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位
置4上被(CrC4)烷基(且優(yōu)選為被(C「C2)烷基)單取代的苯基，或在位置3與4上被二
取代的苯基，其中兩個取代基的每一個獨立選自(C「C4)烷基與鹵素(且優(yōu)選為(C「C》烷
基與氟)；B表示二-取代的苯基，其中各取代基為鹵原子(尤其是氟原子)；D表示以下基
團，
其中， Z表示CH或N，且 Q表示0或S ; 及關于式ICE化合物的鹽(特別是藥學上可接受的鹽)。 iii)根據(jù)本發(fā)明的一項優(yōu)選具體實施方式
，如上文具體實施方式
i)或ii)中所定 義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使W為(Q-Q)烷氧基或 氟(且優(yōu)選為(C「C》烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，尤其是甲氧基)。
iv)本發(fā)明的另一項優(yōu)選具體實施方式
是關于如上文具體實施方式
i)、 ii)或
11
Viii)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中U與W各表 示N， V表示CH，且R2表示H或F (且尤其是F)。 v)本發(fā)明的另一項優(yōu)選具體實施方式
是關于如上文具體實施方式
i)、ii)或iii) 中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中U與V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F (且尤其是F)。 vi)本發(fā)明的另一項優(yōu)選具體實施方式
是關于如上文具體實施方式
i)、 ii)或 iii)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中U表示N，V 表示CH， W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，當W表示CH時，可表示F。
vii)根據(jù)具體實施方式
vi)的一種變型，如上文具體實施方式
i)、ii)或iii)中 所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使U表示N， V與W各 表示CH，且R2表示H或F (且尤其是F)。 viii)根據(jù)具體實施方式
vi)的另一種變型，如上文具體實施方式
i)、ii)或iii) 中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使U表示N， V表示 CH， W表示CRa，且R2表示H。 ix)優(yōu)選地，如上文具體實施方式
viii)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥
學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使Ra表示CH20H或甲氧羰基(且尤其是CH20H)。 x)本發(fā)明的另一項優(yōu)選具體實施方式
是關于如上文具體實施方式
i)、ii)或iii)
中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中U與W各表示N，
V表示CH，且R2表示H或F，或U與V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F。 xi)根據(jù)本發(fā)明的第一種主要變型，如上文具體實施方式
i)至x)之一中所定義的
式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示基團CH二CH-B。 xii)優(yōu)選地，如上文具體實施方式
xi)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學
上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使B表示二-取代的苯基，其中各取代基為鹵原子(尤其是氟
原子)。 xiii)優(yōu)選地，如上文具體實施方式
xi)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥 學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使B表示2， 5- 二氟-苯基。 xiv)此外，如上文具體實施方式
xi)至xiii)之一中所定義的式I化合物或其鹽 (其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)優(yōu)選為使基團CH = CH-B為(E)-構型。
xv)根據(jù)本發(fā)明的第二種主要變型，如上文具體實施方式
i)至x)之一中所定義的 式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示雙核雜環(huán)系統(tǒng)D。
xvi)優(yōu)選地，如上文具體實施方式
xv)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學 上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A選自3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4， 4a， 8a-四氫_2H_吡啶并[3， 2_b] [1， 4]噻嗪-6-基及3-氧代-3， 4， 4a， 8a_四氫_2H_吡啶 并[3，2-b][l，4]噁嗪-6-基(且特別是3-氧代-3，4，4￡1，8￡1-四氫-2H-吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-基)。 xvii)根據(jù)本發(fā)明的第三種主要變型，如上文具體實施方式
i)至x)之一中所定義 的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示在位置4上被(C「C4) 烷基單取代的苯基或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個取代基的每一個獨立選自 (CrC4)烷基與鹵素。
xviii)根據(jù)本發(fā)明的第三種主要變型之一種亞變型，如上文具體實施方式
xvii)
中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示在位置4
上被(Q-C4)烷基(優(yōu)選為被甲基或乙基，且特別是被乙基)單取代的苯基。 xix)根據(jù)本發(fā)明的第三種主要變型的另一種亞變型，如上文具體實施方式
xvii)
中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示在位置3
與4上被二取代的苯基，其中兩個取代基的每一個獨立選自(Q-Q)烷基與鹵素。 xx)優(yōu)選地，如上文具體實施方式
xix)中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥
學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使A表示苯基，其在位置3上被(Q-Q)烷基(優(yōu)選為甲基)
及在位置4上被鹵素(優(yōu)選為氟)取代。 xxi)此外，如上文具體實施方式
i)至x)之一中所定義的式I化合物或其鹽(其 中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)，其中A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶并[3， 2-b][l，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4&，83-四氫-2H-妣啶并[3，2_b][l，4]噁嗪-6-基、 3_氟-4-甲基-苯基、4-乙基-苯基或2-(2， 5- 二氟-苯基)-乙烯基(特別是通式I化 合物，其中A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基、3-氧 代-3，4，4a，8a-四氫_2H_妣啶并[3，2_b] [1，4]噁嗪-6-基或2-(2， 5-二氟-苯基)-乙 烯基，且尤其是通式I化合物，其中A表示3-氧代-3， 4， 4a， 8a_四氫-2H-吡啶并[3， 2_b] [1，4]噻嗪-6-基或3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪-6-基)為 特別優(yōu)選的。 xxii)根據(jù)本發(fā)明的一項特定具體實施方式
，如上文具體實施方式
i)至xxi)之一 中所定義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使在四氫吡喃環(huán)的 位置2與5上的兩個非氫取代基為反式構型。 xxiii)根據(jù)上文具體實施方式
xxii)的優(yōu)選變型，如具體實施方式
xxii)中所定
義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使其具有下列立體化學
R1
R2
Ia 換言之，根據(jù)具體實施方式
xxii)的式1化合物，其中帶有朋2基團的碳原子具有 (S)絕對構型，為特別優(yōu)選的。 xxiv)根據(jù)上文具體實施方式
xxii)的另一種變型，如具體實施方式
xxii)中所定 義的式I化合物或其鹽(其中，藥學上可接受的鹽為優(yōu)選的)為使其具有下列立體化學
13<formula>formula see original document page 14</formula> XXV)特別優(yōu)選的為如具體實施方式
i)或ii)中所定義的下列式I化合物
- {(3R， 6S) -6- [ (1R) +氨基_2_ (6_甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-卩比 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； - {(3R， 6S) -6- [ (IS) +氨基_2_ (6_甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-卩比 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； _{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基_2_(6-氟_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-妣 喃-3-基}-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； _{(3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基_2_(6-氟_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-妣 喃-3-基}-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1R) +氨基_2_ (6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-卩比 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [ (IS) +氨基_2_ (6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-卩比 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -{(3尺，65)-6-[(1尺)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-妣 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-妣 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6-({(3尺，65)-6-[(1尺)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(1尺)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -8-[ (2R) -2-氨基_2_ {5_[ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-妣
喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；0098]
南_2-基 0099]
a -妣喃
0100]
a -妣喃
0101]
a -妣喃
0102]
a -妣喃
0103]
a -妣喃
0104]
a -妣喃
0105]
基]-0106]
基]-0107]
基]-0108]
基]-
妣
苯基)-烯丙基氨基]-
苯基)-烯丙基氨基]-四
(1R) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四 甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
(IS) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四
6-
甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
6-
(1R) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四
-8-[ (2S) -2-氨基-2- {5-[ (E) -3- (2， 5- 二氟 }-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯； -8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2， 5- 二氟 -2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；
-[8- ((R) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四 -2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； -6-({(3R，6S) -6-_3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _吡喃
6-({(3R，6S) -6 _吡喃
6-({(3R，6S) -6 _吡喃
6-({(3R，6S) -6 _吡喃
甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；
6-
6-
(IS) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四
甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；
(IR)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-(IS)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-(IR)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-(IS)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
0109] - {(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 南-3-基}-(4_乙基-節(jié)基)-胺；
0110] -{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-吡 南_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；
0111]-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 & -吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； 0112]-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 & -吡喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_節(jié)基)_胺；
0113] - {(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 南_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；
0114]-6-({(35，6尺)-6-[(110-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
a-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
0115]-6-({(35，61 )-6-[(15)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
a-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
0116]-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) +氨基_2_ (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
& -吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；
0117]-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1S) +氨基_2_ (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
15氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) _1_氨基_2_ (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) +氨基_2_ (7_氟基-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮； 及其鹽(特別是藥學上可接受的鹽)，而其中在上文清單中的最初31種化合物 (從清單的頂部計算起)及其鹽(特別是其藥學上可接受的鹽)構成特定亞具體實施方式
。
xxvi)再者，如具體實施方式
i)或ii)中所定義的下列式I化合物為優(yōu)選的
-{(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； - {(3R， 6S) -6- [ (1S) +氨基_2_ (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； _{(3R，6S)-6-[l-氨基-2_(6_氟_喹啉_4_基)-乙基]_四氫_吡 喃-3-基}-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； _{(3R，6S)-6-[l-氨基-2_(6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
-8-[2_氨基_2-{5-[(E)-3-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯； -8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) _5_ [ (E) _3_ (2 ， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四 氫_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； - [8- ((R) -2-氨基-2- {(2S， 5R) _5_ [ (E) _3_ (2 ， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四 氫_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (3-氟_6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-411-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (3-氟_6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6_({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； - {(3R， 6S) -6- [ (1S) +氨基_2_ (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡
喃_3-基}-(4-乙基-節(jié)基)-胺； -{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；
-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_節(jié)基)_胺； - {(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6-({(35，6尺)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1S) +氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基_喹啉_8_基)-乙基]-四 氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；
-6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-411-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； 及其鹽(特別是藥學上可接受的鹽)，而其中在上文清單中的最初21種化合物
(從清單的頂部計算起)及其鹽(特別是其藥學上可接受的鹽)構成特定亞具體實施方式
。 式I化合物是適合于人類與獸醫(yī)醫(yī)藥中作為化學治療活性化合物使用，及作為保
存無機與有機物材料的物質，特別是所有類型的有機物材料，例如聚合物、潤滑劑、涂料、纖
維、皮革、紙及木材。 本發(fā)明的這些化合物特別具有抵抗細菌與細菌狀生物體的活性。因此，它們特 別適合在人類與獸醫(yī)醫(yī)藥中，用于因為這些病原所造成的局部與系統(tǒng)感染以及與細菌感 染有關聯(lián)的病癥的預防與化學療法，所述感染包括肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃 體炎及乳突炎，這些感染是與被肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌(moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、酪黃腸球菌(E. casseliflavus)、表 皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化鏈球菌屬的感染有關聯(lián)；咽炎、風濕熱及腎小球腎炎，它 們是與被釀膿鏈球菌、C組與G組鏈球菌屬、白喉棒桿菌或溶血放射桿菌的感染有關聯(lián)；呼 吸道感染，其是與被肺炎支原體、嗜肺軍團菌(legionella pneumoniae)、肺炎鏈球菌、流 感嗜血菌或肺炎衣原體的感染有關聯(lián)；血液與組織感染，包括心內膜炎與骨髓炎，其是因以下所造成，金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅忍腸球菌，包括對已 知抗細菌劑具抗藥性的菌種，該抗細菌劑譬如但不限于內酰胺類、萬古霉素、氨基糖甙 類、喹啉酮、氯霉素、四環(huán)素類及大環(huán)內酯類；非并發(fā)性皮膚與柔軟組織感染與膿腫，及產 后熱，其是與被金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌屬(意即表皮葡萄球菌、溶血葡萄 球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、鏈球菌組C-F(微小菌落鏈球菌屬)、綠色鏈球菌屬、 極小棒桿菌(Corynebacterium mi皿tissimum)、梭菌屬或亨氏巴爾通氏體(Bartonella henselae)的感染有關聯(lián)；非并發(fā)性急性尿道感染，與被金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄 球菌物種或腸球菌屬的感染有關聯(lián)；尿道炎與宮頸炎；性傳染疾病，與被沙眼衣原體、杜氏 嗜血菌(haemophilus ducreyi)、蒼白密螺旋體、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum) 或淋病奈瑟氏球菌的感染有關聯(lián)；毒素疾病，與被金黃色葡萄球菌(食物中毒與毒性休克 綜合征)或組A、 B及C鏈球菌屬的感染有關聯(lián)；與被幽門螺旋桿菌的感染有關聯(lián)的潰瘍； 與被回歸熱疏螺旋體(Borreliarecurrentis)的感染有關聯(lián)的系統(tǒng)發(fā)熱綜合征；與被伯氏 疏螺旋體(borrelia burgdoferi)的感染有關聯(lián)的萊姆病(Lyme)疾病；結膜炎、角膜炎 及淚囊炎，其是與被沙眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球 菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌屬(listeria spp.)的感染有關聯(lián)；散布性鳥分枝桿菌復征 (Disseminated Mycobacterium avium complex) (MAC)疾病，與被鳥分枝桿菌或胞內分枝 桿菌的感染有關聯(lián)；因結核分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌、副結核分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌或 龜分枝桿菌所造成的感染；胃腸炎，與被空腸彎曲桿菌的感染有關聯(lián)；腸原生動物，與被隱 孢子蟲屬的感染有關聯(lián)；齒源性感染，與被綠色鏈球菌屬的感染有關聯(lián)；持久性咳嗽，與被 百日咳博德特氏菌的感染有關聯(lián)；氣性壞疽，與被產氣莢膜梭菌或擬桿菌屬的感染有關聯(lián)； 及動脈粥樣硬化或心血管疾病，與被幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體屬的感染有關聯(lián)。
本發(fā)明的式I化合物進一步可用于制備治療由細菌所介導的感染藥劑，所述細 菌為譬如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌及其它腸桿菌科，不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌 (Stenothrophomonasmaltophilia)、腦膜炎奈瑟氏球菌、蠟狀芽孢桿菌、炭疽芽孢桿菌、棒 桿菌屬、痤瘡丙酸桿菌及擬桿菌(bacteroide)。 本發(fā)明的式I化合物進一步可用以治療因癥疾癥原蟲、惡性癥原蟲(Plasmodium falciparum)、鼠弓形體、卡氏月市囊炎蟲(pneumocystiscarinii)、布氏維蟲(Trypanosoma Brucei)及利什曼原蟲屬所造成的原生動物感染。 本發(fā)明的病原清單僅只是作為實例進行闡述，而絕非作為限制。 因此，本發(fā)明的一方面是關于本發(fā)明的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備
用于預防或治療細菌感染的藥劑中的用途，所述細菌感染特別是因四個前述段落中所提及
細菌之一所造成的細菌感染。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選具體實施方式
，式I化合物或其藥學上可
接受的鹽可用于在制備用于預防或治療因銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌所造成的細菌感
染的藥劑中的用途。 除了在人類中以外，在其它物種中細菌感染亦可使用式I化合物(或其藥學上可
接受的鹽)進行治療，例如豬、反芻類動物、馬、狗、貓及家禽中的細菌感染。 本發(fā)明還關于式I化合物的藥學上可接受鹽，與組合物及配方。 按照適當以及與目的相稱的原則，任何提及到的式I化合物應當理解為還表示這
種化合物的鹽(且尤其是藥學上可接受的鹽)，按適當與權宜方式。
18
〃藥學上可接受的鹽〃 一詞，是指無毒性、無機或有機酸及/或堿加成鹽?？蓞?考〃 堿性藥物的鹽選擇〃 (〃 Salt selection for basicdrugs〃 ) ， Int. J. Pharm. (1986)， 33,201-217。 本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有至少一種式I化合物(或其藥學上可接受的鹽)作為活
性劑，及任選的載體及/或稀釋劑及/或佐劑，且還可含有其它已知抗生素。 式I化合物及其藥學上可接受的鹽可作為藥劑使用，例如以醫(yī)藥組合物的形式，
供經腸或非經腸給藥。 醫(yī)藥組合物的制造可以任何本領域技術人員所熟悉的方式實現(xiàn)(參閱，例如 Remington,制藥科學與實務(The Science andPractice of Pharmacy)，第21版(2005)， 第5部份， 〃 醫(yī)藥制造"(Pharmaceutical Manufacturing)[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其方式是使所述的式I化合物及其藥學上可接受的鹽，任選地并用其它治 療上有價值的物質，成為蓋倫給藥形式，伴隨著適當無毒性惰性治療上可兼容固體或液體 載劑物質，及若需要則包含常用醫(yī)藥佐劑。 本發(fā)明的另一方面是關于一種在患者中預防或治療細菌感染的方法，該方法包括 對該患者給予醫(yī)藥活性量的式I的衍生物或其藥學上可接受的鹽。 此外，對于式I化合物(無論是關于化合物本身、其鹽、含有該化合物或其鹽的組 合物、該化合物或其鹽的用途等)所指示的任何優(yōu)選，適用于(加以必要的更改)式ICE化 合物。 再者，式I化合物亦可用于清潔目的，例如從手術儀器移除病原微生物與細菌，或 使房間或區(qū)域為無菌。為達這種目的，式I化合物可被包含在溶液中或在噴霧配方中。
式I化合物可根據(jù)本發(fā)明使用后文所述的方法制造。 式I化合物的制備 縮寫
下列縮寫是被使用于整個本專利說明書與實例中 Ac 乙?；?Ac0H 醋酸
AD-混合物a1，4-雙(二氫奎寧)2，3-二氮雜萘、K3Fe(CN)6、K2C03 及K20s04. 2H20 1，4-雙(二氫奎尼定)2，3-二氮雜萘、K3Fe(CN)6、 K2C03及K20s04. 2H20
















AD-混合物|3
Alloc app.
叫
9-腳 BINAP br.
Boc
n-BuLi t-Bu
表觀 水溶液
9-硼雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 2，2'-雙-(二苯基膦基)-寬峰
叔丁氧羰基 正-丁基鋰 叔丁基
l，l'
19















Pyr qimnt. :rac.
rt sat.
Si02 TEA TEMPO Tf TFA THF
TMSCHN2 tR
Ts 對
一般反應技術
吡啶
外消旋
飽和 硅膠 三乙胺
2，2，6，6-四甲基-l-三氟甲烷磺?；?三氟甲磺?；? 三氟醋酸 四氫呋喃
三甲基硅烷基重氮甲烷 滯留時間 甲苯磺?；?br> 部份1 :胺保護
1.1.胺類通常是被保護成氨基甲酸酯類，譬如Alloc、Cbz或Boc。它們通過使胺
與氯甲酸烯丙酯或氯甲酸芐酯或二碳酸二 -叔丁酯，在堿存在下反應而獲得，所述堿為譬
如NaOH、 TEA、 DMAP或咪唑。 1. 2.它們也可通過與溴化芐或氯化芐，在堿譬如碳酸鈉或TEA存在下反應，而被 保護成N-芐基衍生物。或者，N-芐基衍生物可在苯甲醛存在下，經過還原胺化作用而獲得 (參閱下文段落7)。 1. 3.它們還可通過與氯化乙酰在堿譬如碳酸鈉或TEA存在下，或與醋酸酐在醋酸 鈉存在下反應，而被保護成N-乙?；苌?。 1. 4.胺類可進一步被保護成磺酰胺，其方式是它們與2-硝基-或4-硝基-苯基 氯化磺酰，在溶劑中，譬如DCM或THF，在堿存在下，譬如TEA或NaOH，在-l(TC與4(TC之間反應。 1. 5.引進其它胺保護基的其它策略已被描述于有機合成上的保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版(1999)， 494-653 ;T. W. Greene, P. G. M. Wuts ;(出 版社John Wiley & Sons公司，New York, N. Y.)中。
部份2:胺去除保護 2. 1.氨基甲酸芐酯類是在貴重的催化劑(例如Pd/C)上，通過氫解作用而被去除 保護。Boc基團是在酸性條件下(譬如HC1)，在有機溶劑中(譬如EA，或不含溶劑的TFA或 稀釋于溶劑(譬如DCM)中TFA，)而被移除。Alloc基團是在四(三苯膦)鈀(0)存在下，
在烯丙基陽離子清除劑(譬如嗎啉、雙甲酮或氫化三丁基錫)存在下，在ot:與5(rc之間，
在溶劑譬如THF中被移除。 2. 2. N-芐基保護的胺類是貴重催化劑(例如Pd(OH)》上，通過氫解作用而被去除 保護。 2. 3. N-乙?；Ｗo基是在堿性條件下，譬如Na2C03、 LiOH或NaOH，在MeOH水溶液或THF中，或在酸性條件下，譬如HC1水溶液，在THF中被移除。 2. 4. 2-或4-硝基-苯基磺酰胺可利用苯硫酚，在DMF中，在堿譬如K2C03存在下 去除保護(參閱Tetrahedron Lett. (1995) ， 36， 6373)。 2. 5.移除胺保護基的其它一般方法已被描述在有機合成上的保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版(1999)， 494-653 ;T. W. Greene, P. G. M. Wuts ;(出 版社John Wiley & Sons公司，New York, N. Y.)中。
部份3:醇氧化成酮 醇類可經過氧化作用，分別在Swern (參閱D. Swern等人，J. Org. Chem. (1978) ， 43， 2480-2482) 、 Dess Martin (參閱D. B. Dess與J. C. Martin, J. Org. Chem. (1983) ， 48， 4155) 或Ley (使用過釕酸四丙基銨，參閱Synthesis (1994) ， 7， 639_66)條件下，被轉變成其相應 的酮類。
部份4 :硝基還原作用 可用于該反應的典型還原劑為 4. 1.堿金屬氫化物(譬如LAH或NaBH4)在CoCl2或NiCl2存在下，或金屬(譬如 鐵或鋅)在酸性媒質(HC1或Ac0H)中；或 4. 2.氫于雷尼鎳(raney nickel)上，或氫或甲酸銨于貴重金屬催化劑上，譬如鈀 /炭或氧化鉑。 還可使用其它試劑，譬如鋁汞齊或硫酸亞鐵。
部份5 :光延(Mitsunobu)反應 使醇與不同親核劑(譬如鄰苯二甲酰亞胺，DPPA，或疊氮酸(自NaN3在酸性媒質 中產生))，在PPh3與DEAD或DIAD存在下，在溶劑(譬如THF、 DMF、 DCM或1， 2-DME)中， 在-20。C與60。C之間反應，如由O.Mitsunobu，在Synthesis (1981)， 1中所評述。在堿性胺 類的特定情況中，反應是以其相應的2-或4-硝基-苯基磺酰胺類進行；自由態(tài)胺是隨后按 上文段落2.4中所述釋出。此反應也可使用聚合物所承載的PPh3進行。
部份6 :甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽形成 使醇與MsCl、TfCl或TsCl，在堿(譬如TEA)存在下，在無水非質子性溶劑(譬如 Pyr、THF或DCM)中，在-3(TC與5(TC之間反應。在三氟甲烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽的情況中， 也可使用T&0或Ms20。
部份7 :還原胺化作用 在胺與醛或酮間的反應是在允許經過物理或化學方式移除所形成水的溶劑系 統(tǒng)中進行(例如溶劑_水共沸混合物的蒸餾，或有干燥劑存在，譬如分子篩、MgS04或 Na2S04)。此種溶劑典型地為甲苯、Hex、 THF、 DCM或1， 2-DCE，或溶劑混合物，譬如1， 2-DCE/ MeOH。反應可通過微量的酸(通常為AcOH)而被催化。中間物亞胺是以適當還原劑(例 如NaBH4、 NaBHCN3或NaBH(0Ac)3)，或經過氫化作用，在貴重催化劑譬如Pd/C上被還原。 反應是在-l(TC與11(TC之間，優(yōu)選在(TC與6(rC之間進行。反應還可采用一鍋反應法進 行。反應還可在質子性溶劑(譬如MeOH或水)中，在甲基吡啶-甲硼烷絡合物存在下進行 (Tetrahedron, (2004)， 60， 7899-7906)。
部份8 :硝基醛醇反應與脫除 在醛與硝基衍生物間的反應是在溶劑(譬如DCM或THF)中，在(TC與6(TC之間，在堿性催化劑(譬如醋酸銨、TBAF或甲醇鈉)存在下進行(Tetrahedron. Lett. (1996) ，37， 987)。在第二步中，中間物硝基醛醇化合物是通過脫水，或在醇經由與氯化亞砜反應而被轉 變成其相應的氯化物，或轉變成其相應的甲烷磺酸鹽，接著以堿譬如甲醇鈉處理之后，轉變 成其相應的硝基烯烴衍生物。進一步細節(jié)可參閱Tetrahedron(2001) ，915-945。
部份9 :庫爾提斯(Curtius)反應 在羧酸與DPPA間的反應是在惰性溶劑(譬如甲苯)中，在5(TC與ll(TC之間進行。 所形成的異氰酸酯是當場被醇(譬如芐基醇、烯丙基醇或叔丁醇)捕獲，獲得其相應的Cbz、 Alloc或Boc氨基甲酸酯類?；蛘撸惽杷狨タ梢运M行水解，獲得其相應的一級胺。關于 此反應的進一步詳述可在T. Shioiri，有機合成綱要(Compendium of Organic Synthesis) (1991) ，6,795-828中獲得。
部份10 :醇類氧化成酸類 醇類可通過多種方法直接氧化成其相應的酸類，如在綜合有機轉變官能基制備 法的指弓l (Comprehensive OrganicTransformations. A Guide to Functional Group Preparations); 第2片反，R. C丄arock， Wiley-VC ;New York, Chichester, Weinheim， Brisbane, Sing即ore， Toronto (1999)，腈類、羧酸類及衍生物段落第1646-1648頁中所述。 其中，經常使用[雙(乙酰氧基)碘基]苯在TEMPO存在下，Jones試劑(Cr03/H2S04) ， NaI04 在RuCl3、 KMn04或咪啶H2Cr207存在下。
—般制備方法
式I化合物的制備 式I化合物可根據(jù)本發(fā)明以下述方式制備 a)由于段落〃 一般反應技術〃 的部份2中所述方法之一，使式II化合物去除保
護，
R1
II 其中R、R2、U、V、W及A均如在式I中，且 1. R3表示氨基的保護基，譬如C00Rb、 C0Re、 S02Rd或芐基，其中Rb為叔丁基、烯丙基 或芐基，IT為(d-C4)烷基，且Rd表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，及R4表示氫(這種 式II化合物在后文中被稱為〃 式IIa化合物")；或 2. R3表示氫，且R4表示氨基的保護基，譬如C00Re、C0Rf 、S02Rg或芐基，其中Re為叔 丁基、烯丙基或節(jié)基，Rf為(d_C4)烷基，且Rg表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(這種 式II化合物在后文中被稱為〃 式lib化合物〃 )；或者
23
3. R3表示氨基的保護基，譬如C00Rb、 C0Re、 S02Rd或芐基，其中Rb為叔丁基、烯丙基 或芐基，RE為(C「C4)烷基，且Rd表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，及R4表示氨基的保 護基，譬如C00Re、 C0Rf、 S02Rg或節(jié)基，其中Re為叔丁基、烯丙基或節(jié)基，Rf為(C「C4)烷基， 且Rg表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(這種式II化合物在后文中被稱為 〃 式lie化 合物")；或 b)使式III化合物與甲酸銨(然后，此反應優(yōu)選在段落〃 一般反應
<formula>formula see original document page 24</formula> 技術〃 的部份3中所述的條件下進行)或與醋酸銨、羥胺、烷基或芐基羥胺，在氫
化物試劑譬如LiAlH4或氰基硼氫化鈉存在下反應；其中，III化合物中的W、R2、U、V、W及A
均如在式I中所定義，且R4為氫或氨基的保護基，如上文段落a) 2中所定義， 及若合適，則使用段落〃 一般反應技術〃 的部份2中所述方法之一移除保護基；
或 c)使式IV化合物按照段落〃 一般反應技術〃 的部份4中所述方法之一還原；
<formula>formula see original document page 24</formula> 其中，式IV化合物中的R、f、U、V、W及A均如在式I中所定義，且R4為氫或氨基 的保護基，如上文段落a)2中所定義；及若合適，則使用段落〃 一般反應技術〃 的部份2中 所述方法之一移除保護基；或 d)使式V化合物按照段落〃 一般反應技術〃 的部份4段落4. 1中所述方法之一還
原，
<formula>formula see original document page 25</formula>
疊氮化物轉變成胺，其方式是通過與PPh3在水存在下的反應或氫解作用；或使鄰 苯二甲酰亞胺轉變成其相應的胺，其方式是通過分別與肼、甲基肼或烷基胺譬如3-N， N-二 甲氨基丙胺的反應，該反應是在如段落〃 一般反應技術〃 的部份5中所述的光延條件下， 或在如段落〃 一般反應技術〃 的部份6中所述，式VII化合物的醇官能基轉變成甲烷磺酸 鹽、三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽之后進行；其中，式VI化合物中的W、R^U、V、W及A均如 在式I中所定義，且R4為氫或氨基的保護基，如上文段落a) 2中所定義，
及若合適，則使用段落〃 一般反應技術〃 的部份2中所述的方法，移除氨基的保 護基(而其中保護基R4也可在反應期間被移除_例如，當R4為Cbz時，若使用氫解作用步 驟，則其將被移除)；或 f)使式VII化合物與式VIII化合物在如段落〃 一般反應技術〃 的部份7中所述
的還原胺化條件下反應，
<formula>formula see original document page 25</formula> 其中，式V化合物中的R1、 R2、 U、 V、 W及A均如在式I中所定義，且R4為氫或氨基 的保護基，如上文段落a)2中所定義，及若合適，則使用段落〃 一般反應技術〃 的部份2中 所述方法之一移除保護基；或 e)使式VI化合物與疊氮化鈉或鄰苯二甲酰亞胺反應，及接著使
<formula>formula see original document page 25</formula>Hest 試劑譬如DIBAH或LiAlH4的還原作用，及接著使用〃 一般反應技術〃 的部份2中 所述的方法移除保護基；其中，式IIest化合物中的U表示N， V表示CH， W表示CRa， Ra表示 烷氧羰基，R2 表示H， R1與A均如在式I中所定義，且R3與R4均如上文段落
a)l、a)2或a)3中所定義。 關于上述方法的變型d)，應注意的是，作為一種替代方式，可使式V化合物還原成 其相應的式IV飽和硝基衍生物，其方式是通過使用NaBH4在THF水溶液中進行雙鍵的還原 作用，如TetrahedronLett. (2003) ， 7345中所述，且可通過硝基衍生物的還原作用，按照段 落〃 一般反應技術〃 的部份4段落4. 1中所述方法之一進一步轉化成式I化合物。
根據(jù)上述一般制備方法所獲得的式I化合物，若需要，可接著被轉化成其鹽，且特
VII 其中，式VII化合物中的W、R^U、V及W均如在式I中所定義，且W為氨基的保護 基，如上文段落a)l中所定義，
ACH0
VIII 其中A是如在式I中所定義， 及若仍然存在，則使用段落〃 一般反應技術〃 的部份2中所述的方法，移除氨基 的保護基R3;或 g)使式IIest化合物轉變成其相應的羥甲基衍生物，其方式是以酐
R1
/，
、
26別是轉化成其藥學上可接受的鹽。 在帶有自由態(tài)氨基的碳上具有經控制立體化學的式I化合物，是經過兩種非對映 異構物通過結晶化作用的分離(使用手性酸，譬如樟腦磺酸)，通過非對映異構混合物在 Si02的管柱上的分離而獲得。該化合物亦可從稍后所述的式i-i或II-l化合物，其中在帶 有羥基的碳上的立體化學是經控制，如上述方法的變型e)中所述，或經過式III化合物或 其相應的肟或亞胺，使用例如手性硼試劑的對映性選擇性還原作用而獲得，如在Chem. Rev. (1993) ，93,763中所評述。 在四氫吡喃基環(huán)的位置2與5的碳上具有經控制立體化學的式I化合物，可通過 結晶化作用而分離兩種非對映異構體(使用手性酸，譬如樟腦磺酸)獲得，或通過非對映異 構混合物在Si02的管柱上的分離而獲得。該化合物還可從式Ia化合物的葡萄糖酸鈣獲得， 或從式lb化合物的(S) -2-叔丁氧羰基-己-5-烯酸甲酯獲得，如在WO 2006/032466中所 述。 不同合成中間物的制備
式II化合物的制備 式IIa中間物可按照后文方案1中所概述而獲得。
<formula>formula see original document page 27</formula> 方案1 在方案1中，W、U、V、W、f及A均具有如式I中所述的相同意義，W如式IIa中所 定義，且PG為氨基的保護基，譬如Cbz或Boc。 式IIa化合物可經過下述方法獲得(方案1)，式I-l化合物的氧化作用(參閱WO 2006/032466與段落〃 一般反應技術〃 的部份3)，式I_2酮類以甲酸銨的還原胺化作用或 其替代方式(如分項〃 式I化合物的制備〃 的段落b)中所述)，胺官能基的保護(參閱段 落〃 一般反應技術〃 的部份1;R3性質的選擇是使保護基PG可選擇性地被移除的方式進 行，例如Boc對Cbz)，移除式1-3化合物的保護基PG，而得式VII化合物，及最后用式VIII 的醛進行還原性胺化作用，或用式ACH2Hal的鹵化物進行取代，其中Hal為鹵素，譬如溴或碘化物。或者，式1-3化合物可以下述方式獲得，取代衍生自式1-1化合物的甲烷磺酸鹽、甲 苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽，接著與疊氮化鈉反應，或經由與疊氮酸或DPPA在Mitsunobu 條件下反應(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份5)，接著通過例如于貴重金屬催化劑上的 氫解作用或利用PPh3在水存在下使中間物疊氮基衍生物還原成胺，及伯氨基的最后保護。
式lib與lie的中間物可如后文方案2與3中所概述而獲得。
<formula>formula see original document page 28</formula>
方案2 在方案2中，W、I^、U、 V、W及A均具有如式I中的相同意義，W是如式IIc中所 述，PG為氨基的保護基，譬如Cbz或Boc。 式IIIb與IIc化合物可得自式II-l醇衍生物(參閱W0 2006/032466)，其方式 是伯氨基的保護(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份l)。所形成的式VI醇可被氧化成式 III相應的酮(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份3)，且在還原胺化條件(參閱段落〃 一 般反應技術〃 的部份7)下與醋酸銨或如段落b)中所述的其替代物反應，獲得式IIb化合 物，或與芐基或二苯甲基胺反應，獲得式IIc化合物?；蛘?，式III化合物可通過式II-2乙 炔性化合物以Hg0的水合作用獲得(參閱W02006/032466)。
<formula>formula see original document page 29</formula>
方案3 在方案3中，HU、V、W及A均具有如式I中的相同意義，且PG為氨基的保護基，譬如Cbz或Boc。 式lib化合物還可經過硝基醛醇縮合反應而獲得。式III-1醇(參閱W02006/032466)可在此醇轉變成其相應的甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽及碘化物(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份6)之后，被轉變成其相應的硝基衍生物，其可接著與亞硝酸鈉，在極性溶劑(譬如THF、DMS0或DMF)中，在2(TC與8(TC之間，在堿譬如TEA或尿素存在下反應。然后，可使式III-2硝基衍生物與式III-3醛反應(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份8)。接著，可移除Boc保護基(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份2段落2. 1)，且可使所形成的式III-5的胺與式ACH2Hal的鹵化物反應，其中Hal為鹵素(譬如溴或碘化物)，然后可使式III-6化合物的仲胺官能基用氨基的保護基保護(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份7與1)。最后，使式V化合物的硝基還原成其相應的胺，而得式IIb化合物(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份4)。 式IIc化合物還可通過式IV-5酯的Curtius降解而獲得(參閱方案4)。
IV畫5 lie 方案4 在方案4中，W、I^、U、V、W、X及A均具有如式I中的相同意義，W是如式lie中所述，R4表示鹵素(譬如溴)，PG為氨基的保護基，譬如Cbz或Boc。 因此，式IV-1醇衍生物(參閱W0 2006/032466)可被氧化成其相應的酸(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份10)，及在與重氮甲烷或重氮甲烷替代物譬如TMSCHN2反應之后，被保護成甲酯。可將該酯以強堿(譬如LDA或LiHMDS)在_78°0與-3(TC之間進行處理，及與式IV-3的鹵化物反應。移除式IV-4的酯中所形成的Boc保護基，且使此胺接受用式VIII的醛的還原胺化作用。最后，接上保護基PG，獲得式IV-5化合物。使用堿(譬如Na0H或Li0H)使酯水解成其相應的酸，且使該酸接受Curtius降解(參閱段落〃 一般反應技術〃 的部份9)，獲得式IIc化合物。
式I-1或II-1手醇類的制備 為獲得其中帶有M^基團的碳原子具有(S)絕對構型的式I化合物所需要的式I-1或II-l手性醇類，可通過其相應乙烯性化合物與AD-混合物a的順式-二羥化作用，接著為其相應環(huán)狀碳酸酯的氫解作用(如W0 2006/032466中所述)而獲得。若替代地(R)絕對構型為所需要，則使用AD-混合物13取代AD-混合物a 。
式II-2化合物的制備 式II-2化合物可在移除Boc保護基，用式VIII的醛的還原胺化作用，及仲胺的保
護之后，得自其相應的式IX乙炔性衍生物(參閱W0 2006/032466)
J1
VMU o飛
W、 /〉 二 〈 )-N-Boc
H 2 w HR2
IX 。 式IV化合物的制備 式IV化合物可通過式V化合物，以氫化物試劑(譬如NaBH4)，在溶劑譬如Et0H中
30的還原作用獲得。 起始喹啉與[1，5]_萘啶衍生物的制備 所需要的式III-3起始喹啉與[1，5]-萘啶衍生物為市購可得，或可按照文獻方法(參閱W0 2006/032466)制成。在特定情況中，其中U = V = CH， W = N， R1 = 0Me，及R2 =F，其相應的式III-3衍生物可通過根據(jù)W0 02/40474所制成的3-氟基-6-甲氧基喹啉，在-78"與-3(TC間的鋰化作用，及以DMF使反應淬滅而獲得。 所需要的式IV-3起始喹啉與[1，5]-萘啶衍生物可以下述方式制成，即式III-3
的醛類用氫化物試劑(譬如NaBH》在溶劑(譬如THF或MeOH)中的還原作用，及與三鹵素
膦(譬如PC13或PBr3)在溶劑(譬如DMF)中，在0"與6(TC之間的后續(xù)反應。 本發(fā)明的特定具體實施方式
描述于下述實例中，其用以更詳細地說明本發(fā)明，而
非以任何方式限制其范圍。
實施例 在下文段落中，除非明確指出，否則〃 一般水溶液處理〃 是意謂在水層用適當溶劑萃取之后，將合并的有機層以鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干燥。
制備A :6-氟-喹啉-4-羧甲醛(carbaldehyde):
A. i. 6-氟-喹啉-4-醇 向4-氟-苯胺(25. 0克，224. 9毫摩爾)在Et0H(170毫升)中的混合物內，連續(xù)添加Meldrum氏酸(35. 69克，247. 6毫摩爾)與原甲酸三乙酯(40. 0毫升，240. 4毫摩爾)。然后，使反應混合物回流2小時30分鐘。使反應混合物冷卻至0°C，并過濾固體，且以冷Et0H洗滌。使固體在HV下干燥，而得54.62克黃色粉末。向二苯基醚(230克)的沸騰溶液中，分次添加后述固體，歷經5分鐘。再保持回流3分鐘，且將反應混合物在室溫下攪拌。在室溫下30分鐘后，添加醚，并過濾所要的固體，以醚充分洗滌，及在HV下干燥，而得標題化合物，為褐色固體(11. 11克，68. 1毫摩爾)。
MS (ESI ， m/z) : 164. 1 [M+H+]。
A. ii.4-溴-6-氟-喹啉 向中間物A. i(20克，122. 58毫摩爾)在匿F(130毫升)中的已加熱至60。C的溶液內，添加三溴化磷(13毫升，1. 15當量)。將反應物在45t:下加熱45分鐘。在冷卻至室溫后，用水(200毫升)稀釋反應物。添加飽和Na^03直到pH達到10。濾出所形成的固體。使固體溶于EA(200毫升)中，并使溶液濃縮至干涸。使殘留物層析(EA)，而得標題溴化物，為微黃色固體(22克，79%產率)。 NMR(CDC13) S :8. 70 (d， J = 4. 7Hz， 1H) ;8.14(m，lH) ;7. 96 (d， J = 4. 7Hz， 1H);7. 81-7. 73(m，2H)。A. iii.6-氟-4-(E)-苯乙烯基-喹啉: 向中間物A. ii (18. 5克，81. 8毫摩爾)、K2C03 (14. 7克，106毫摩爾)、反式-2-苯
基硼酸(benylboronic acid) (13. 7克，90毫摩爾)在二噁烷(320毫升)與水(80毫升)中的熱(IO(TC )溶液內，添加Pd(PPh3)4(4. 77克，5摩爾％ )。將所形成的混合物在IO(TC下攪拌過夜。在冷卻后，用水(300毫升)稀釋反應混合物。在真空中移除揮發(fā)性物質，并使殘留物溶于EA(300毫升)中。分離兩液層，并將水層以EA(300毫升)再萃取一次。將合并的有機層以鹽水洗滌，以MgS04干燥，過濾，及濃縮至干燥。使殘留物層析(EA-庚烷1 : 2)，而得標題化合物，為黃色固體(17.79克，87%產率)。 力NMR(CDC13) S :8.89(d， J = 4.6Hz，lH) ;8.16(dd， J = 9. 5， 5. 5Hz， 1H);7. 83 (dd， J = 2. 7， 9. 5Hz， 1H) ;7. 70-7. 63 (m， 4H) ;7. 55-7. 34 (m， 5H)。
A. iv. 6-氟-喹啉-4-羧甲醛 向中間物A. iii(17. 7克，71. 3毫摩爾)在2-甲基-2-丙醇(300毫升)與水(300毫升)中的混合物內，添加甲烷磺酰胺(7.46克，78.5毫摩爾，1. l當量)與AD-混合物P (100克)。將所形成的混合物在室溫下攪拌48小時。分次添加亞硫酸氫鈉(107克)。分離兩液層，并以EA(2x250毫升)萃取水層兩次。將合并的有機層以鹽水洗滌，以MgS(^干燥，及濃縮至干燥。使殘留物溶于丙酮(400毫升)中，且溫熱至5(TC。將所形成的溶液以NaI04(38克，178毫摩爾)在水(100毫升)中的溶液處理。在攪拌30分鐘后，用水(200毫升)稀釋反應混合物，及在真空中移除揮發(fā)性物質。濾出所形成的固體，以水充分洗滌，并于HV下干燥，而得標題醛，為米黃色固體(10.05克，57. 3毫摩爾)。^ NMR(CDC13) S :10. 41(s， 1H) ;9. 15(d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 73(dd， J = 10. 2， 2. 6Hz， 1H) ;8. 20(dd， J = 9. 1，5. 5Hz， 1H) ;7. 80 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;7. 58 (m， 1H)。 制備B : (3R， 6S) - [6- (1-苯基_1H_四唑_5_磺?；谆?_四氫_吡喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯 B. i. (3R，6S)-(6-羥甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
將[(3R，6S)-6-(叔丁基-二甲基_硅烷基氧基甲基)_3， 6_ 二氫_2H_吡喃-3-基]_氨基甲酸叔丁酯(得自3，4，6-三-0-乙?；?D-葡萄糖酸f丐，如由H. S. Overkleeft等人，在Eur. J. Org. Chem. (2003) ， 2418-2427中所述；210克)在AcOH(900毫升)、水(300毫升)及THF(300毫升)中的溶液于7(TC下加熱5小時。在冷卻后，使混合物濃縮至干燥，并使殘留物溶于EA(1升)與水(300毫升)中。使用固體NaHC03調整pH值至8。將水層以EA(3x300毫升)再萃取三次。將合并的有機層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及在真空中蒸發(fā)。使殘留物層析(EA-己烷2-l，然后為l-O)，而得標題醇，為白色固體(99. 5克，71%產率)。 力NMR(CDC13) S :5.89(d， J = 10.4Hz，lH) ;5.76(td， J = 1. 9， 10. 4Hz， 1H);4. 57(br. s， 1H) ;4.20(m，2H) ;4. ll(dd， J = 4.7,11. 1Hz，lH) ;3.62(d， J = 6. 1Hz，2H)，3. 41 (m， 1H) ， 2. 00 (br. s， 1H) ， 1. 45 (s， 9H)。 B. ii. (3R，6S)-(6-羥甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 向中間物B. i. (112克，488毫摩爾)在EA(1.2升)中的經充分攪拌的溶液內，添
加氧化鉑(5克)。將反應物抽氣兩次，并以氫回充。反應進行3小時，當需要時供應氫。在
完成時，經過硅藻土填充塞子過濾反應混合物。使濾液濃縮至干涸，并使殘留物再懸浮于
二異丙基醚(200毫升)與庚烷(800毫升)中。在攪拌1小時后，使?jié){液冷卻至ot:，歷經
一小時，過濾，且將固體以庚烷洗滌，并于真空中干燥，而產生標題醇，為白色固體(104克，
92%產率)。 力NMR(CDC13) S :4. 25 (br. s， 1H) ;4.11(m，lH) ;3.60(dd， J = 3. 4， 11. 5Hz， 2H);3.53(m，lH) ;3.37(m，lH) ;3. 02 (t， J = 10. 7Hz， 1H) ;2. 10(m，lH) ; 1. 83 (br. s， 1H) ;1.62(m，1H) ;1.49(m，lH) ;1.44(s，9H) ;1.32(m，lH)。
32CN 101711243 A B. iii. (2R，5S)-甲苯-4-磺酸5-叔丁氧羰基氨基_四氫-吡喃-2-基甲酯
向中間物B. ii (40. 9克，176. 8毫摩爾)在DCM(840毫升)中的經冰急冷的溶液內，連續(xù)添加TEA(59. 5毫升，423. 9毫摩爾)、DMAP(3. 01克，24. 56毫摩爾)及TsCl (42. 4克，222. 4毫摩爾)。反應進行4小時，通過溫熱至室溫。添加飽和NaHC03水溶液(350毫升)。分離兩相，并在減壓下蒸發(fā)有機層。以EA(900毫升)稀釋殘留物，且將有機層以飽和CuS04水溶液(3x200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌三次，以MgS04干燥，過濾，及濃縮至干涸，于HV下干燥后，獲得標題甲苯磺酸酯(75. 83克，196. 7毫摩爾)。
力NMR(CDC13) S :7. 78(d， J = 8. 7Hz，2H) ;7. 33(d， J = 8. 7Hz，2H) ;4. 20 (m， 1H);4.01(m，lH) ;3.96(d， J = 5.7Hz，2H) ;3.54(br s， 1H) ;3.48(m，lH) ;2.93(t， J = 10. 8Hz，1H) ;2.44(s，3H) ;2.09(m，lH) ;1.69(m，lH) ; 1. 48-1. 18 (m， 2H) ;1.42(s，9H)。
B. iv. (3尺，65)-(6-碘甲基-四氫-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向中間物B. iii. (75. 83克，196. 7毫摩爾)在丙酮(700毫升)中的混合物內，添加Nal (90. 0克，600. 4毫摩爾)。使反應混合物回流24小時。使反應混合物冷卻至室溫，并以水(500毫升)稀釋。在減壓下移除揮發(fā)性物質。濾出固體，且以水充分洗滌。使固體溶于EA(700毫升)中，以水(300毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，及在HV下干燥，而得標題碘化物，為白色固體(66. 6克，195. 2毫摩爾)。 力NMR(CDC13) S :4. 20 (br. s， 1H) ;4. 10 (ddd， J = 2. 1， 4. 8， 10. 8Hz， 1H) ;3.60(br.s， 1H) ;3. 28(m， 1H) ;3. 17(d， J = 6. 3Hz，2H) ;3. 04(t， J = 10. 8Hz， 1H) ;2. 10(m， 1H);1.94(m，lH) ;1. 44-1. 20(m，2H) ;1.43(s，9H)。
MS (ESI ， m/z) :342. 2 [M+H+]。 B. v. (3R，6S)-[6-(l-苯基-lH-四唑-5-基硫基(sulfanyl)甲基)-四氫-妣喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 向苯基四唑硫醇(37. 50克，210. 4毫摩爾)在EtOH(700毫升)中的混合物內，添加粉末狀K0H(14. 0克，249. 5毫摩爾)。使混合物回流1小時，并添加中間物B. iv(59. 40克，174. l毫摩爾)在EtOH(500毫升)中的溶液。使反應混合物回流過夜。添加水(400毫升)，及在減壓下移除揮發(fā)性物質。濾出固體，以水充分洗滌，并干燥至恒重，而得標題硫化物，為白色固體(59. 68克，152. 4毫摩爾)。 力NMR(CDC13) S :7.58(m，5H) ;4. 21 (br. s， 1H) ;4. 07 (ddd， J = 2. 1， 4. 5， 10. 5Hz，1H) ;3. 71-3. 60(m，2H) ;3. 57 (br. s， 1H) ;3.34(m，lH) ;2.99(t， J = 10.8Hz，lH) ;2.11(m，1H) ;1.90(m，lH) ;1.50(m，lH) ;1.42(s，9H) ;1.32(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :392. 5 [M+H+]。 B.vi. (3R，6S)-[6-(l-苯基-lH-四唑-5-磺酰基甲基)-四氫-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 在室溫下向中間物B. v(59. 68克，152. 4毫摩爾)在THF(400毫升)與EtOH(400毫升)中的溶液內，添加鉬酸銨(18.9克，15. 29毫摩爾)在50%11202水溶液(87毫升，1.53摩爾)中的溶液。將反應混合物加熱至65t:，歷經3小時，冷卻至室溫，并以水(500毫升)稀釋。在真空中移除揮發(fā)性物質。以EA(2x500毫升)萃取殘留物。將合并的有機層以10%Na2S203 (3x400毫升)、NaHS03 (飽和，3x400毫升)、水(200毫升)及鹽水(200毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使固體在EA/庚烷中再結晶，而得標題砜，為白色固體
33(63. 72克，150. 5毫摩爾)。 MS(ESI，m/z) :424. 4 [M+H+]。
制備C : (E) -3- (2 ， 5_ 二氟_苯基)_丙烯醛: C. i. (E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯 向NaH(l. 13克，60%在油分散液中，28. 2毫摩爾)在THF(32毫升)中的經冰急冷 的懸浮液內，添加膦?；姿崛阴?5. 6毫升，28. 2毫摩爾)。將反應混合物在室溫下攪 拌20分鐘。逐滴添加2，5-二氟-苯甲醛(3. 34克，23. 5毫摩爾)。30分鐘后，添加10% NaHS04水溶液(100毫升)，并以EA(150毫升)稀釋混合物。分離兩相，且以EA(2x100毫 升)萃取水層兩次。將合并的有機層以鹽水(IOO毫升)洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮 至干涸。使殘留物于Si02上層析(己烷-EA 19-1)，而得標題酯，為無色油(5.0克，100% 產率)。NMR(CDC13)S :7. 76(dd， J= 1. 0， 16. lHz， 1H) ;7. 26-7. 21 (m， 1H) ;7. 13-7. 03 (m， 2H) ;6. 52(d， J = 16. 1Hz， 1H) ;4. 29(q， J = 7. 1Hz，2H) ;1. 36(t， J = 7. 1Hz，3H)。
C. ii. (E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-l-醇: 向中間物C. i(5. 0克，23. 5毫摩爾)在醚(IOO毫升)中的已冷卻至0。C溶液內， 添加溶液DIBAH(1M，在己烷中，60毫升，60毫摩爾)。將混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。 添加水(6毫升)，并將混合物攪拌30分鐘。濾出固體，且以醚充分洗滌。使濾液濃縮至干 涸，而得標題醇，為無色油(4.0克，98%產率)。 ^ NMR(CDC13) S :7. 15(ddd， J = 3. 1，5. 9， 9. OHz， 1H) ;7. OO(td， J = 4. 6， 9. OHz， 1H) ;6. 95-6. 87(m， 1H) ;6.75(dd， J = 1. 3， 16. 1Hz， 1H) ;6.45(td， J = 5. 3， 16. 1Hz， 1H); 4.38(br d， J = 5. 3Hz，2H) ;1.63(s，lH)。
C.iii. (E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛: 在室溫下向中間物C. ii(1.70克，10毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液內，添加 Dess-Martin過碘烷的溶液(15重量％ ，在DCM中，20毫升)。將混合物在室溫下攪拌3小 時。在濃縮至干涸后，使殘留物在Si(^上層析(己烷-EA:9-l)，而得標題醛，為白色固體 (1.06克，63%產率)。 力NMR(d6-DMS0) S :9. 74(d， J = 7. 6Hz， 1H) ;7. 88-7. 81 (m， 1H) ;7.79(重疊的dd， J = 1. 4， 16. OHz， 1H) ;7. 46-7. 37 (m， 2H) ;6. 67 (dd， J = 7. 6， 16. OHz， 1H)。
制備D :3-氟-6_甲氧基-喹啉-4-羧甲醛 向DIPA(15. 5毫升)在THF(300毫升)中的已冷卻至_78 。C的溶液內，添加 n-BuLi(2. 35N，在己烷中，44毫升)。將反應混合物在此溫度下攪拌5分鐘，然后溫熱至 0°C 。將反應混合物攪拌15分鐘，接著冷卻至_78°C 。添加在THF (50毫升+10毫升沖洗液 (rinse))中的3-氟-6-甲氧基-喹啉(按FR 2004/01105中所述制成，15克)，并將混合 物于-78t:下攪拌3小時。迅速添加DMF(3毫升)。45分鐘后，添加1_丙醇(8毫升)，且 使混合物溫熱至室溫。使混合物在水(IOO毫升)與EA(200毫升)之間分配。以EA(200 毫升)萃取水層。將合并的有機層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。在庚 烷中研制殘留物，獲得橘色固體(9.0克，51%產率)。 力NMR(CDC13) S :10.83(s，lH) ;8.79(d， J = 1.8Hz，lH) ;8.48(d， J = 2. 9Hz); 8. Ol(d， J = 9. 4Hz，lH) ;7.37(dd， J = 2. 9， 9. 4Hz， 1H) ;3.98(s，3H)。
34
實施例1 :{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙 基]-四氫-吡喃-3-基卜[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺
l.i. {(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙?；鵠-四氫-吡 喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 向{(3尺，65)-6-[(化)-1-羥基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四 氫-吡喃_3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按W0 2006/032466中所述制成，O. 78克，1.73毫摩 爾)的已冷卻至-l(TC的溶液中，逐滴添加DIPEA(1.03毫升，5. 90毫摩爾)。逐滴添加吡 啶.S03(0.684克，48X，1. 1當量)在匿S0(2毫升)中的溶液。將反應混合物在0。C下攪 拌1小時45分鐘。在減壓下移除揮發(fā)性物質，并添加水(20毫升)。將所形成的沉淀物過 濾，及在HV下進一步干燥，而得黃色固體(0. 518克，66%產率)。
MS(ESI，m/z) :468. 0 [M+H+]。 1. 11{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 向中間物l. i (0.209克，0.52毫摩爾)在MeOH(3.7毫升)中的溶液內，添加醋酸 銨(1克，13毫摩爾)與氰基硼氫化鈉(0. 038克)。將反應混合物在室溫下攪拌41小時。 使反應混合物濃縮至干涸，并使殘留物在飽和NaHC03(50毫升)與DCM-MeOH 9_1 (100毫 升)之間分配。分離液相，且以DCM-MeOH :9-1 (2x50毫升)的溶液萃取水層兩次。將合并 的有機層以化2504干燥，過濾，及在減壓下蒸發(fā)。使殘留物通過CC純化(DCM-MeOH:9-l，含 有1% NH40H水溶液)，而得標題化合物(0. 136克，63%產率)，為灰白色固體。
MS(ESI，m/z) :403. 0 [M+H+]。 1. iii. {(3R，6S)-6-[(lRS)_l-芐氧羰基氨基_2-(6_甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 在室溫下向中間物1. ii (0. 13克，O. 32毫摩爾)在丙酮(1. 3毫升)與水 (1. 3毫升)中的溶液內，在激烈攪拌下添加NaHC03(0. 109克，1. 29毫摩爾)，接著添加 Cbz-Cl (0. 050毫升，0. 36毫摩爾)。將反應物在相同溫度下攪拌1小時30分鐘。于減壓下移 除丙酮。按所述方法進行處理，然后使用EA作為溶劑。使殘留物在Si(^上過濾(DCM-MeOH : 19-1，含有0.5% NH40H水溶液)，而得標題化合物，為灰白色固體(0. 145克，83%產率)。
MS(ESI，m/z) :537. 0 [M+H+]。 1. iv. KlRS)-l-[(2S，5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘 啶-4_基)_乙基)_氨基甲酸節(jié)酯 將中間物l. iii(O. 143克，0.27毫摩爾)在TFA(1毫升)中的溶液，于室溫下攪拌 10分鐘，并使反應混合物濃縮至干涸。使殘留物在飽和NaHC03與DCM-MeOH (9_1 ， 50毫升)之 間分配。使用1M NaOH水溶液調整pH值至9。按所述方法進行處理，然后使用DCM-MeOH(9-l) 作為溶劑。于HV下干燥后，獲得粗制胺，為帶黃色膠質(0. 111克，95%產率)。
MS (ESI ， m/z) :437. 1 [M+H+]。 1. v. [ (IRS) -1- {(2S， 5R) _5_ [ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氫_吡 喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸節(jié)酯
向中間物1. iv(O. 111克，O. 26毫摩爾)在MeOH(l. 1毫升)與1，2_DCE(3. 7毫 升)中的溶液內，添加3A分子篩(2克)與(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(參閱制備
35C ;0. 047克，O. 28毫摩爾)。將混合物在5(TC下攪拌過夜。添加NaBH4(0. 110克，2. 91毫摩 爾)，并將反應混合物攪拌2小時。使反應混合物經過Hydromatrix (以飽和NaHC03處理) 過濾，且使濾液濃縮至干涸。使殘留物通過CC純化(DCM-MeOH :97-3，含有0. 3% NH40H水 溶液，然后為19-1，含有0. 5% NH40H水溶液)，而得標題產物，為白色固體(0. 077克，51 %
產率)。 MS(ESI，m/z) :588. 8 [M+H+]。 1. vi. K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫-吡喃-3-基}-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺 將中間物1. v(O. 073克，O. 12毫摩爾)在TFA(l毫升)中的溶液于室溫下攪拌32 天。使反應混合物濃縮至干涸，并將殘留物按步驟2.vi中所述方法處理。使殘留物通過CC 純化(DCM-MeOH : 19-1 ，含有0.5% NH40H水溶液；然后為9-1的DCM-MeOH，含有1 % NH40H水 溶液)，而得標題化合物，為無色膠質(0.039克，68%產率)。此化合物以差向立體異構體 的等摩爾混合物獲得。 力NMR(d6-DMS0) S :8.66(d， J = 4. 4Hz，lH) ;8.23(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.55(d， J = 4.2Hz，0.5H) ;7.54(d， J = 4.2Hz，0.5H) ;7.47(m，lH) ;7. 27—7. 20 (m， 2H) ;7.12(m， 1H) ;6.61(d， J = 16.2Hz，lH) ;6.48(td， J = 5. 1，16.2Hz，lH) ;4.02(m，lH) ;4.01(s，3H); 3.52(dd， J = 3. 2， 12. 6Hz，0. 5H) ;3. 41-3. 36 (m， 2. 5H) ;3. 14-3. 05 (m， 2H) ;2. 98—2. 90 (m， 2H) ;2. 81(m，0. 5H) ;2.51(重疊的m，0.5H) ;2.06(m，lH) ; 1. 85 (m， 0. 5H) ; 1. 70 (m， 0. 5H); 1. 66-1. 41(m，4H) ;1.30-1. ll(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :455. 2 [M+H+]。 實施例2 :{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]-四氫-吡喃-3-基}-[3-舊-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺: 2. i. {(3尺，65)-6-[(化，25)-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]_四氫_吡喃-3-基} _氨基甲酸叔丁酯: 在室溫下向{(3R，6S)-6-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四 氫-吡喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯(按WO 2006/032466中所述制成，15. 1克，39. 1毫摩 爾)在2-甲基-2-丙醇(190毫升)、水(200毫升)及EA(IO毫升)中的混合物內，連續(xù) 添加甲烷磺酰胺(3. 7克)與AD-混合物a (55克)。反應進行過夜。然后，向反應混合物 中，分次添加亞硫酸氫鈉(60克)。在攪拌30分鐘后，分離兩層，并以EA (2x150毫升)萃 取水層。將合并的有機層以鹽水洗滌，以N S04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析 (DCM-MeOH :19-1)，而得標題二醇，為灰白色泡沫物(12. 2克)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 75 (d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 24 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7.75(d，J =4. 5Hz， 1H) ;7. 23(d， J = 9. OHz， 1H) ;6. 80 (br. s， 1H) ;6. 74(d， J = 8. 2Hz， 1H) ;5. 83(d， J = 5. 7Hz， 1H) ;5. 24(d， J = 6. 6Hz， 1H) ;4. 49(d， J = 8. 2Hz， 1H) ;4. 00(s，3H) ;3. 79 (m， 1H) ;3.67(m，lH) ;3.35(m，lH) ;2.99(t， J = 10. 6Hz， 1H) ; 1. 99—1. 87 (m， 2H) ;1.38(s，9H); 1. 35-1. 15(m，2H)。 2. ii. {(3R，6S)-6-[(4S，5S)-5-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)_2_氧代-[l， 3]
二氧戊烷_4-基]_四氫_吡喃-3_基} _氨基甲酸叔丁酯 向中間物2. i(12. 2克，29. 08毫摩爾)在DCM(150毫升)中的經冰急冷溶液內，添加吡啶(14毫升)與三光氣(4. 31克，14. 54毫摩爾)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30 分鐘，并添加飽和NaHC03水溶液(100毫升)。傾析兩層，且以DCM(100毫升)萃取水層。將 合并的有機層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物與甲苯共蒸發(fā)兩 次。使殘留物藉通過CC純化(DCM-MeOH :19-1)，而得標題碳酸酯，為無色泡沫物(13. 0克， 99%產率)。MS(ESI，m/z) :445. 9 [M+H+]。 2. iii. K3R，6S)-6-[(lR)-l-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基}_氨基甲酸叔丁酯 向中間物2. ii (13.00克，29.08毫摩爾)在EA(300毫升)中的溶液內，添加10% Pd/C (9. 0克)。將反應物在氫大氣下攪拌6小時。將反應混合物以EA (450毫升)與MeOH(50 毫升)稀釋，并攪拌15分鐘。然后，通過過濾移除催化劑，且使濾液濃縮至干涸。使殘留物 層析(DCM-Me0H:19-l)，而得標題化合物，為白色固體(5. 9克，50%產率)。
力NMR(d6-DMS0) S :8. 66 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 23 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7.55(d，J =4. 4Hz， 1H) ;7. 23 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;6. 73 (d， J = 8. 0Hz， 1H) ;4. 73 (d， J = 6. 4Hz， 1H); 4. 02 (s， 3H) ;3. 88-3. 79 (m， 2H) ;3. 61 (dd， J = 3. 4， 13. 1Hz， 1H) ;3. 35 (m， 1H) ;3. 09 (m， 1H); 2. 94(t， J = 10. 5Hz， 1H) ;2. 88(dd， J = 9. 2， 13. 5Hz， 1H) ;1. 92-1. 85 (m， 2H) ;1. 45-1. 32 (m， 2H) ;1. 38(s，9H)。 2. iv. {(3尺，65)-6-[(1尺)-1-羥基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基} _氨基甲酸芐酯: 將中間物2. iii (5. 9克，14. 62毫摩爾)在TFA(20毫升)中的溶液于室溫下攪拌 30分鐘。在真空中移除溶劑，并將殘留物在飽和NaHC03(100毫升)中稀釋。添加6M NaOH 調整pH值至12。將水層以DCM-MeOH(9-1， 5x100毫升)萃取五次。將合并的有機層以鹽 水(100毫升)洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得中間物胺，為灰白色固體(4. 3 克，96%產率)。 丄H NMR(CDC13) S :8.70(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8.23(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.46(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 13(d， J = 9. OHz， 1H) ;4. 07(s，3H) ;4. OO(ddd， J = 1. 8， 4. 1， 10. 3Hz， 1H) ;3. 90 (td， J = 3. 0， 7. 2Hz， 1H) ;3. 55 (dd， J = 7. 3， 13. 8Hz， 1H) ;3. 30 (dd， J = 2. 9， 13. 8Hz， 1H) ;3. 03(ddd， J = 2. 1，6. 7， 10. 3Hz， 1H) ;2. 95(t， J = 10. 3Hz， 1H) ;2. 82 (m， 1H);
2. 11-1. 93(m，2H) ;1.50(m，lH) ; 1. 40 (br. s， 3H) ;1.12(m，lH)。 使后述固體(4. 3克)溶于丙酮(100毫升)與水(50毫升)中，并使溶液冷卻至 0°C 。添加NaHC03(2. 4克)與Cbz-Cl (2. 3毫升)。將混合物在室溫下攪拌5小時。蒸發(fā)溶 劑，且濾出固體。將固體于DCM-MeOH:9-l(200毫升)的溶液中稀釋，及以水(50毫升)洗 滌。然后，使有機層濃縮至干涸，并使殘留物通過CC純化(DCM-MeOH :97-3)，而得標題醇， 為白色固體(5.3克，85%產率)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 66 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 24 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7.55(d，J = 4.4Hz，lH) ;7. 40-7. 29(m，5H) ;7. 23 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 22 (重疊的m， 1H) ;5.01(AB系統(tǒng)， J=12.6Hz，A = 0. 049ppm， 2H) ;4. 75 (d， J = 7. 6Hz， 1H) ;4.02(s，3H) ;3. 89—3. 84 (m， 2H);
3. 61 (dd， J = 3. 3Hz， 1H) ;3. 40 (m， 1H) ;3. 10 (m， 1H) ;2. 97 (t， J = 10. 6Hz， 1H) ;2. 88 (dd， J =8. 9， 13. 2Hz， 1H) ;1. 98-1. 86(m，2H) ; 1. 48-1. 34 (m， 2H)。
37
MS(ESI，m/z) :438. 0 [M+H+]。 2.v. K3R，6S)-6-[(lS)-l-疊氮基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四 氫_吡喃-3-基} _氨基甲酸芐酯: 向中間物2. iv(4. 32克，IO毫摩爾)與PPh3(3. 24克，12. 38毫摩爾)在THF(70 毫升)中的已冷卻至-l(TC的混合物內，逐滴添加DPPA(2. 67毫升，12. 38毫摩爾)，然后添 加DIAD(2. 65毫升，13. 3毫摩爾)。然后，使反應混合物溫熱至Ot:，并添加DCM(5毫升)。 反應進行2小時。添加飽和NaHC03(150毫升)與EA(150毫升)。以EA(150毫升)萃取水 層。將合并的有機層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析(庚 烷-EA:l-2)，而得標題疊氮化物，為白色固體(3.7克)?；衔锸潜灰徊糠菅趸届⑽?染。 丄H NMR(CDC13) S :8.72(d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8.27(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.49(d， J = 4.4Hz，lH) ;7. 46-7. 43(m，5H) ;7.17(d， J = 9. OHz， 1H) ;5. 11 (br. s， 2H) ;4.48(m， 1H) ;4.25(m，lH) ;4.08(s，3H) ;3.92(m，lH) ;3.74(m，lH) ;3.60(dd， J = 6.0，12.6Hz， 1H) ;3. 37(dd， J = 8. 1， 12. 6Hz， 1H) ;3. 25 (m， 1H) ;3. 02(t， J = 10. 7Hz， 1H) ;2. 19(m， 1H);
1. 90-1. 69(m，2H) ;1. 33 (m， 1H)。
MS(ESI，m/z) :462. 8 [M+H+]。 2. vi. {(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基} _氨基甲酸芐酯: 向中間物2. v(3. 7克，8毫摩爾)在THF(90毫升)中的溶液內，添加PPh3 (3. 15克， 12毫摩爾)。將混合物在6(TC下加熱30分鐘，并添加水(10毫升)。反應進行過夜。在冷 卻后，在真空中移除溶劑。使殘留物在水(50毫升)、1M NaOH(10毫升)及EA(100毫升)之 間分配。進一步以EA(2x100毫升)萃取水層兩次。將合并的有機層以鹽水(50毫升)洗 滌，以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析(DCM-MeOH :9_1，含有1 % NH4OH水 溶液)，而得標題化合物，為白色固體(2. 4克，68%產率)。 ^ NMR(CDC13) S :8.70(d， J = 4.4Hz，lH) ;8.22(d， J = 9.1Hz，lH) ;7.45(d， J =4. 4Hz，lH) ;7. 40-7. 35(m，5H) ;7.14(d， J = 9.0Hz，lH) ;5. 14 (br. s， 2H) ;4.52(m，lH); 4.20(m，lH) ;4.09(s，3H) ;3.73(m，lH) ;3. 57-3. 47 (m， 2H) ;3.35(m，lH) ;3.15(ddd， J =
2. 3， 5. 3， 10. 8Hz， 1H) ;3. 05(t， J = 10. 7Hz， 1H) ;2. 19(m， 1H) ;1. 90-1. 66 (m， 2H) ;1. 51(br. s，2H) ;1. 42-1. 30(m， 1H)。 MS(ESI，m/z) :436. 6 [M+H+]。 2.vii. {(3R，6S)-6-[(lS)_l-叔丁氧羰基氨基_2-(6_甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)_乙基]_四氫-吡喃-3-基}_氨基甲酸節(jié)酯 向中間物2. vi (2. 0克，4. 58毫摩爾)在DCM(30毫升)中的溶液內，添加Boc20 (1. 5 克)在DCM(10毫升)中的溶液。將反應物在室溫下攪拌90分鐘。于真空中移除溶劑，且 將殘留物在庚烷中研制，并使固體于HV下干燥，而得標題化合物，為白色固體(2. 15克，4毫 摩爾)。 丄H NMR(CDC13) S :8.68(d， J = 4.2Hz，lH) ;8.24(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.44(d， J =4.2Hz，lH) ;7. 39-7. 36(m，5H) ;7. 15(d， J = 9.0Hz，lH) ;5. 13(重疊的m， 1H) ;5. ll(m， 2H) ;4. 44(d， J = 8. OHz， 1H) ;4. 17 (重疊的m， 2H) ;4.13(s，3H) ;3.66(m，lH) ;3.51(dd，J =7. 8， 12. 3Hz， 1H) ;3. 33 (dd， J = 6. 8， 12. 3Hz， 1H) ;3. 22 (m， 1H) ;2. 95 (t， J = 10. 7Hz， 1H); 2. 09(m，lH) ;1. 73-1. 55(m，2H) ;1.32(s，9H) ; 1. 27 (重疊的m， 1H)。 2.viii. KlS)-l-[(2S5R)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘 啶-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 于向中間物2. vii(2. 15克，4毫摩爾)在EA(180毫升)與MeOH(20毫升)中的溶 液內，添加20^Pd(0H)乂C(潤濕，1.9克)。將反應物在氫大氣下攪拌2小時。于真空中移 除催化劑，并使濾液濃縮至干涸，而得標題化合物，為無色泡沫物(1. 54克，95%產率)。
MS(ESI，m/z) :403. 0 [M+H+]。 2. ix. [(1S)-l-K2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
自中間物2.viii (0.078克，O. 19毫摩爾)與(E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-丙烯醛 (0. 033克，1當量)開始，且使用實施例1步驟1. v的程序，獲得標題化合物，為微黃色油 (0. 064克，59%產率)。使用含有1 % NH4OH水溶液的DCM-MeOH(9-l)作為洗脫劑使化合物 藉通過CC純化。 MS(ESI，m/z) :554. 9 [M+H+]。 2.x. {(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氫_吡喃-3-基} - [3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺 將中間物2. ix(O. 06克，O. 1毫摩爾)在TFA(l毫升)中的溶液于室溫下攪拌20 分鐘。在真空中移除溶劑，并使殘留物在DCM-MeOH(9-l，20毫升)與飽和NaHC03 (10毫升) 之間分配。將水層以相同混合物(3x 20毫升)再萃取三次。使合并的萃取液濃縮至干涸， 且使殘留物層析(DCM-MeOH :9_1，含有1 % NH4OH水溶液)，并在醚-戊烷中研制殘留物，而 得標題化合物，為白色固體(0. 03克，61%產率)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 66(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 23(d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 53(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 47 (m， 1H) ;7. 23 (m， 1H) ;7. 22 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 10 (m， 1H) ;6. 61 (d， J = 16. lHz， 1H) ;6. 48(td， J = 5. 2， 16. 1Hz， 1H) ;4. 04(m， 1H) ;4. 01(s，3H) ;3. 42—3. 36 (m， 3H) ;3. 12-3. 04(m，2H) ;2. 97-2. 88 (m， 2H) ;2.53(m，lH) ;2.05(m，lH) ; 1. 72-1. 45 (m， 5H); 1. 17(m， 1H)。 MS(ESI，m/z) :455. 0 [M+H+]。 實施例3 : {(3R， 6S) _6_ [ (1RS) _1_氨基_2_ (6-氟-喹啉4基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺 3. i. K3R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氫-吡喃-3-基卜氨 基甲酸叔丁酯 向制備B的化合物(7. 0克，16. 52毫摩爾)與6_氟-喹啉_4_羧甲醛(3. 04克， 17. 35毫摩爾)在1 ， 2-DME (80毫升)中的已冷卻至_78°C的混合物內，逐滴添加KHMDS溶 液(0. 5M，在甲苯中，56毫升)，歷經30分鐘。然后，將反應混合物在此溫度下攪拌1小時， 接著溫熱至室溫。1小時后，添加鹽水(100毫升)。傾析兩層，并以EA(2x150毫升)萃取 水層兩次。將合并的有機層以鹽水(50毫升)洗滌，以MgS(^干燥，過濾，及濃縮至干涸。將 殘留物在醚-庚烷(1-1)中研制，在過濾及在HV下干燥后，獲得標題化合物，為米黃色固體 (4. 2克，68%產率)。
力NMR(d6—DMS0) S :8.80(d， J = 4. 7Hz， 1H) ;8.07(dd， J = 5. 9， 8. 9Hz， 1H); 7.96(dd， J = 2. 9， 10. 8Hz， 1H) ;7. 63-7. 69 (m， 2H) ;7.30(d， J = 15.8Hz，lH) ;6.80(d， J =8.9Hz，lH) ;6.60(dd， J = 5. 6， 15. 8Hz， 1H) ;3.29(m，lH) ;4.02(m，lH) ;3.89(m，lH); 3.08(t， J = 10.8Hz，lH) ;1.91(m，2H) ;1.49(m，2H) ;1.37(s，9H)。 3. ii. {(3尺，65)-6_[(11 )-2-(6-氟-喹啉-4-基)-1-羥基-乙基]-四氫-吡 喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 此化合物(2.9克，7.4毫摩爾)是自中間物3. i (4.2克，11.2毫摩爾)開始，且使 用實施例2步驟2. i (65 %產率)、2. i i (定量產率)及2. i i i (定量產率)的程序獲得，為白 色固體。化合物是以非對映異構體的3-2混合物回收。
MS(ESI，m/z) :391. 0[M+H+]。 3. iii. (lRS)-l-K2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-妣 喃-2-基}-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙醇此化合物(1.75克，3.95毫摩爾)是自中間物3. ii(2.9克，7.4毫摩爾)開始，且 使用實施例l步驟l. iv(88X產率)與l.v(62X產率)的程序獲得，為無色泡沫物?；?物是以非對映異構體的3-2混合物回收。
MS(ESI，m/z) :443. 0 [M+H+]。 3. iv. [3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-化-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-l-羥 基-乙基]-四氫-吡喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯 向中間物3.iii(1.75克，3.95毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液內，添加 TEA(l. 05毫升，7. 9毫摩爾)與二碳酸二 -叔丁酯(1. 1克，4. 8毫摩爾)。反應進行過夜。 使反應混合物濃縮至干涸，且使殘留物層析(DCM-MeOH :19-1)，獲得標題化合物，為無色泡 沫物(1.4克，65%產率)。
MS (ESI ， m/z) :543. 1 [M+H+]。 3. v. [ (E) 3- (2 ， 5_ 二氟苯基)-烯丙基]-{(3R， 6S) _6_ [2- (6-氟-喹啉+基)-乙
?；鵠_四氫_吡喃_3-基} _氨基甲酸叔丁酯 向中間物3. iv(1.4克，2. 58毫摩爾)在DCM(10毫升)中的經冰急冷溶液內，添 加DIPEA(1.4毫升，3當量)與吡啶.S03(1.08克，1.2當量)在DSM0(3.5毫升)中的溶 液。將混合物在相同溫度下攪拌l小時，然后慢慢溫熱至室溫。反應進行2小時。以飽和 NaHC03 (100毫升)與DCM (100毫升)稀釋反應混合物。傾析兩層，并使有機層以Na2S04干燥， 過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析(庚烷-EA:3-2)，而得標題酮，為微黃色泡沫物(0.65 克，46%產率)。 MS(ESI， m/z) :541. 3[M+H+]。 3.vi. {(3尺，65)-6_[(11 )-1-氨基-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺 向中間物3. v(O. 65克，1.2毫摩爾)在MeOH(7毫升)中的溶液內，添加醋酸銨 (2. 31克，25當量)與氰基硼氫化鈉(0. 1克，1. 25當量)。反應進行16小時。使反應物濃 縮至干涸，并使殘留物溶于DCM-MeOH(9-l，100毫升)與NaHC03水溶液(100毫升)中。傾 析兩層，且以相同混合物萃取水層一次。將合并的有機層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾， 及濃縮至干涸。使殘留物溶于TFA(5毫升)中。將溶液在室溫下攪拌15分鐘，及濃縮至干
40涸。使殘留物于2麗a0H水溶液(20毫升)與DCM-MeOH(9-l， 200毫升)之間分配。以相同混合物萃取水層一次，并使合并的有機層濃縮至干涸。使殘留物于Si(^上層析(DCM-MeOH:9_1，含有1%朋4011水溶液)，而得標題胺，為無色油(0.3克，56%產率)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的1-1混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :442. 3 [M+H+]。 實施例4 :6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1RS) +氨基_2_ (6-甲氧基_喹啉4基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮
4. i {(IRS) -1- [ (2S， 5R) _5_氨基-四氫-吡喃_2_基)_2_ (6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 標題化合物(0.268克，0.66毫摩爾)是自{(3R， 6S) _6_[ (E) _2_ (6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]_四氫_妣喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按W02006/032466中所述制成，3. 55克，9. 2毫摩爾)開始，且相繼使用實施例2步驟2. i(不對稱二羥化作用，定量產率)、2. ii(碳酸酯形成，93X產率)、2. iii(氫解作用，54X產率)及2. iv(Boc去除保護與Cbz形成，71%產率)、實施例l步驟l. 1(氧化作用，57%產率)、1. ii(還原胺化作用，63X產率)及實施例2步驟2.vii(Boc形成，55X產率)與2. viii (氫解作用，97%產率)的程序制成，為白色固體。在各步驟后，若必要，則使用適當洗脫劑使粗制物質通過CC純化。化合物是以差向立體異構體的3-2混合物獲得。 力NMR(d6-DMS0) S :8.58(m，lH) ;7.88(m，lH) ;7.52(d， J = 2.4Hz，0.4H);7. 46(d， J = 2.4Hz，0.6H) ;7. 38-7. 35 (m， 1H) ;7.27(d， J = 4. 2Hz，0. 4H) ;7.23(d， J =4.2Hz，0.6H) ;6.86(d， J = 9.3Hz，0.6H) ;6.75(d， J = 9. 3Hz，0. 4H) ;3. 91 (s， 3x0. 4H);3. 90(s，3x0. 6H) ;3. 86 (m， 0. 6H) ;3. 79 (m， 0. 4H) ;3. 63-3. 45 (m， 1. 4H) ;3. 26 (m， 0. 6H);3. 16(m，lH) ;3. 01-2. 82(m，2H) ;2.60(m，lH) ;1.87(m，lH) ;1.70(m，2H) ; 1. 55—1. 13 (m， 3H);1. 23(s，9x0. 4H) ;1. 18(s，9x0. 6H)。 4. ii. {(lRS)-2-(6-甲氧基_喹啉_4_基)_1_ {(2S， 5R) _5_[ (3-氧代_3， 4_ 二氫-2H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 向中間物4. i(O. 133克，O. 33毫摩爾)在1，2-DCE(6毫升)與MeOH(2毫升)中的溶液內，添加3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-6-羧甲醛(0. 071克，0.37毫摩爾)與3A分子篩(1.33克)。將混合物在5(TC下加熱過夜。使混合物冷卻至(TC，并以一份添加NaBH4(98%，0. 106克，2. 75毫摩爾)。將反應物于Ot:下攪拌40分鐘。在以DCM-MeOH(9-l，20毫升)稀釋后，過濾混合物，并將固體以DCM-MeOH(9-l， 50毫升)與DCM(30毫升)洗滌。以飽和NaHC03(30毫升)洗滌濾液。使有機層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物層析(DCM-MeOH : 19-1 ，含有0. 5 % NH40H水溶液)，而得標題化合物，為無色固體(0. 176克，91%產率)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的3-2混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :580. 2 [M+H+]。 4. 111.6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮
自中間物5. ii(O. 170克，0.29毫摩爾)開始，使用實施例2步驟2.x的程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.103克，73%產率)。在醚中研制后，化合物是以差向立體異構體的3-2混合物獲得。<formula>formula see original document page 42</formula> 實施例5 : {(3R， 6S) _6_ [ (IRS) _1_氨基_2_ (6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基} - [3- (E) - (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺: 自中間物4. i (0.133克，O. 33毫摩爾)與(E)_3_(2， 5_ 二氟-苯基)-丙烯醛 (0. 061克，1當量)開始，且使用實施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得標題化合物，為 深色膠質(0. 070克，O. 15毫摩爾)。在還原胺化步驟后，使用含有0. 5%朋4011水溶液的 DCM-MeOH(19-l)作為洗脫劑使粗制物通過CC純化。化合物是以差向立體異構體的3_2混 合物獲得。 丄H畫R(d6-DMS0) S :8.59(m，lH) ;7.88(app.d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 45-7. 09 (m， 6H) ;5. 59 (d， J = 16. 2Hz， 1H) ;6. 47 (m， 1H) ;4. 03 (m， 1H) ;3. 88 (s， 3x0. 4H) ;3. 86 (s， 3x0. 6H) ;3. 47-3. 28(m，3H) ;3. 07-2. 77 (m， 4H) ;2. 66 (m， 0. 4H) ;2.51(重疊的m，0.6H); 2.04(m，lH) ;1. 85(m，0. 6H) ;1. 65—1. 11 (m， 5. 4H)。
MS (ESI ， m/z) :454. 5 [M+H+]。 實施例6 :6-(K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
6. i. [l-((2S， R)_5-氨基_四氫_吡喃_2_基)-2_(6_甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 標題化合物是自{(3R， 6S) -6- [2- (E) - (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙烯 基]-四氫-吡喃-3_基}氨基甲酸叔丁酯(按WO 2006/032466中所述制成，9. 45克，22. 3 毫摩爾)開始，且相繼使用實施例2步驟2. i (不對稱二羥化作用，67%產率)、2. ii (碳酸 酯形成，92%產率)、2. iii(氫解作用，47X產率)及2. iv(Boc去除保護與Cbz形成，71% 產率)、實施例1步驟1. i (氧化作用，60%產率)與1. ii (還原胺化作用，61%產率)及實 施例2步驟2.vii(Boc形成，80X產率)與2.viii(氫解作用，86X產率)的程序獲得，為 白色泡沫物(0.491克，1.22毫摩爾)。在各步驟后，若必要，則使用適當洗脫劑使粗制物 質通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的3 : 2混合物獲得。使分析試樣于Chiral PAKAD(4. 6x250毫米，5微米)管柱上分離，以己烷EtOH : 二異丙基胺(90 : 10 : 0.1) 以0. 8毫升/分鐘的流率下洗脫。滯留時間分別為22. 0與37. 3分鐘。
MS (ESI ， m/z) :403. 3 [M+H+]。 6. 11.6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮 自中間物6. i (0.1克，0.248毫摩爾)開始，使用實施例4步驟4. ii與步驟4. iii
中所述的程序，獲得標題化合物，為米黃色固體(O.OSO克，O. 166毫摩爾)。在還原胺化作
用步驟后，使化合物通過CC純化(dCM-MeOH :93-7，含有O. 7%朋4011水溶液)。化合物是以
差向立體異構體的等摩爾混合物獲得。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 65 (兩個重疊的d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 23 (d， J = 9. OHz， 1H); 7. 71(d， J = 7. 8Hz， 1H) ;7. 54(d， J = 4. 5Hz，0. 5H) ;7. 52(d， J = 4. 5Hz，0. 5H) ;7. 22(d， J =9.0Hz，lH) ;7. 06(d， J = 7. 8Hz，0. 5H) ;7. 05 (d， J = 7. 8Hz， 0. 5H) ;3.99(s，3H) ;3.96(重 疊的m，lH) ;3. 71(br. s，2H) ;3. 53-3. 48 (m， 2. 5H) ;3. 38 (m， 0. 5H) ;3.27(m，lH) ;3.19(m，1H) ;3. 08(m，0. 5H) ;2. 98—2. 91 (m， 2H) ;2.83(dd， J = 8. 7， 12. 9Hz， 0. 5H) ;2. 43 (m， 0. 5H); 2.02(m，lH) ;1. 81(m，0. 5H) ;1. 68 (m， 0. 5H) ;1.45(m，lH) ; 1. 23—1. 13 (m， 2H)。
MS(ESI，m/z) :481. 4[M+H+]。 實施例7 :6-(K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮 自中間物6. i(O. 1克，O. 248毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，2_b]噁嗪-6-羧甲醛(0.048克，1. 1當量)開始，使用實施例4步驟4. ii與4. iii的程
序，獲得標題化合物，為米黃色固體(0.057克，0. 122毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使
化合物通過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異
構體的等摩爾混合物獲得。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 64(d， J = 4. 2Hz， 1H) ;8. 23(d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7. 52(d， J =4. 2Hz，0. 5H) ;7. 50(d， J = 4. 2Hz，0. 5H) ;7. 27(d， J = 8. 1Hz， 1H) ;7. 21(d， J = 9. OHz， 1H) ;6. 99(d， J = 8. lHz， 1H) ;4. 52(s，2H) ;3. 99(s，3H) ;3. 96(重疊的m， 1H) ;3. 68 (br. s， 2H) ;3. 47(m，0. 5H) ;3. 36 (m， 0. 5H) ;3. 09-3. 03 (m， 2H) ;2. 95—2. 85 (m， 2H) ;2. 98—2. 91 (m， 1.5H) ;2. 83-2. 76(m， 1H) ;2. 2—1. 6 (br. s， 3H) ;2.02(m，lH) ; 1. 82 (m， 0. 5H) ;1. 67 (m， 0. 5H); 1. 45 0n， 1H) ;1. 19 0n， 1H)
MS (ESI ， m/z) :465. 3 [M+H+]。 實施例8 :6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
自中間物2. viii (0.402克，l毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.213克，1. 1當量)開始，使用實施例4步驟4. ii與4. iii的程 序，獲得標題化合物，為米黃色固體(0.360克，0.75毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使 化合物通過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8.65(d， J = 4.5Hz，lH) ;8.23(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.71(d， J = 7. 8Hz， 1H) ;7. 52 (d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 22 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 06 (d， J = 7. 8Hz， 0. 5H) ;3. 99 (s， 3H) ;3. 96 (重疊的m， 1H) ;3. 71 (br. s， 2H) ;3. 51 (s， 2H) ;3. 36 (dd， J = 3. 6， 12Hz，lH) ;3.05(m，2H) ;2. 98—2. 91 (m， 2H) ;2. 83 (dd， J = 8. 7， 12. 9Hz， 0. 5H) ;2.43(m，lH); 2.02(m，lH) ;1.68(m，lH) ;1.45(m，lH) ; 1. 23—1. 13 (m， 2H)。
MS(ESI， m/z) :481. 3[M+H+]。 實施例9 :8- [ (2RS) _2_氨基_2_ {5_ [ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四 氫_吡喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
9. i. 8-芐氧基-5-溴基-2-甲氧基-喹啉 向8-節(jié)氧基-2_甲氧基-喹啉(按WO 2004/002992中所述制成，71. 09克，268 毫摩爾)在DCM(l. 6升)中的經冰急冷的溶液內，添加NBS (53. 0克，1. 11當量)。將混合 物攪拌5小時，使溫度逐漸達到室溫。將溶液以飽和NaHC03(6x500毫升)、鹽水(4x500毫 升)洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物在HV下干燥，獲得標題溴化物，為 淡褐色固體(89. 37克，97%產率)。 力NMR(CDC13) S :8. 34 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 57-7. 53 (m， 2H) ;7. 50 (d， J = 8. 2Hz， 1H) ;7. 42-7. 29(m，3H) ;7.02(d， J = 9. OHz， 1H) ;6.98(d， J = 8.2Hz，lH) ;5.34(s，2H);
434. 13(s，3H)。 9. ii.8-芐氧基-2-甲氧基-5-(E)-苯乙烯基-喹啉 向中間物9. i. (59. 76克，173. 6毫摩爾)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(boronic acid) (25. 69克，1當量)在二噁烷(320毫升)與水(80毫升)中的溶液內，添加K2C03 (31. 2 克，225. 7毫摩爾)與Pd[P(Ph)3]4(5克，2. 5摩爾％ )。將所形成的混合物加熱至IO(TC過 夜。在冷卻至室溫后，添加EA(800毫升)、水(500毫升)及10% NaHS04(300毫升)。傾析 兩層，并以DCM(2x300毫升)萃取水層兩次。使合并的有機層以化2504干燥，過濾，及濃縮 至干涸。將殘留物在醚中研制，過濾，及在HV下干燥，而得標題化合物，為白色固體(62克， 97%產率)。 4 NMR(CDC13) S :8. 39 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7. 66 (d， J = 16. 1Hz， 1H); 7. 60-7. 53(m，5H) ;7. 43-7. 27(m，6H) ;7. 14(d， J = 8. 2Hz， 1H) ;7. 05(d， J = 16. 1Hz， 1H);
6. 99(d， J = 9. OHz， 1H) ;5. 39(s，2H) ;4. 14(s，3H)。
9. iii.8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉-5-羧甲醛 向中間物9. ii(24. 1克，65.6毫摩爾)在DCM(300毫升)與水(50毫升)中的溶 液內，添加NM0(15. 84克，2當量)與鋨酸鉀二水合物(0. 725克，3摩爾％)。將所形成的混 合物在室溫下攪拌過夜。以10% NaHS03(2x250毫升)與10% NaHS04(250毫升)處理后， 使有機層以MgS04干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得標題二醇，為褐色泡沫物(25. 7克)。使后 者溶于丙酮(400毫升)中，以水浴在接近4(TC溫度下溫熱，并以Na104(34. 23克，160.0毫 摩爾)在水(50毫升)中的溶液處理。將混合物于相同溫度下攪拌30分鐘。添加水(700 毫升)，及在真空中移除揮發(fā)性物質。以DCM(500毫升)萃取水層。使有機層以MgS04干燥， 過濾，及濃縮至干涸。將所形成的殘留物倒入水中，過濾，以水沖洗數(shù)次，及在HV下干燥，而 得標題醛，為暗色固體(18. 93克，64. 5毫摩爾)。 力NMR(CDC13) S :10.1(s，lH) ;9. 48 (d， J = 9. 08Hz， 1H) ;7. 75 (d， J = 8. 2Hz， 1H);
7. 60-7. 55 (m， 2H) ;7. 44-7. 31 (m， 3H) ;7. 16(d， J = 8.2Hz，lH) ;7. ll(d， J = 9.08Hz，lH);
5. 42(s，2H) ;4. 12(s，3H)。 9. iv. 8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸 向中間物9. iii(20克，68. 2毫摩爾)在2_甲基-2-丙醇(500毫升)與DCM(IOO 毫升)中的溶液內，添加2-甲基-2-丁烯(200毫升)及亞氯酸鈉(77克，10當量，80%純 度)與磷酸二氫鈉(75. 27克，8當量)在水(300毫升)中的溶液。將反應物在室溫下攪拌 過夜。以水(200毫升)與EA(200毫升)稀釋反應混合物。傾析兩層，并以EA(200毫升) 萃取水層一次。將合并的有機層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得標題 酸，為白色固體(16. 0克，75%產率)。丄H NMR(CDC13) S :9. 37 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;8.27(d， J = 8. 50Hz， 1H) ;7. 60-7. 56 (m， 2H) ;7. 44-7. 30 (m， 3H) ;7. 10 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ;7. 08 (d， J =9.4Hz，lH) ;5.42(s，2H) ;4. 14(s，3H)。
替代方式 向中間物9. i(70克，203. 3毫摩爾)在THF(500毫升)中的溶液內，在_78°〇下 逐滴添加n-BuLi (2. 3N，在己烷中，100毫升，230毫摩爾)。于相同溫度下攪拌20分鐘后， 立即添加氯甲酸乙酯(30毫升，313.7毫摩爾)在THF(70毫升)中的溶液。15分鐘后，添 加10% NaHS04水溶液(100毫升)，并使混合物迅速溫熱至室溫。將水層以飽和NaHC03稀釋，且以EA(2x500毫升)萃取。使有機層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干涸。使后者溶于 THF(500毫升)中，并添加2麗aOH(200毫升)。在2天期間，將溶液于7(TC下攪拌，且在真 空中移除溶劑。使用2M HC1將水層的pH值調整至4。以DCM-MeOH(9-l， 1升)萃取固體。 使有機層以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得標題酸，為白色固體(43. 68克，141. 21毫
摩爾)。 4 NMR(CDC13) S :9.37(d，J = 9. 4Hz， 1H) ;8. 27 (d， J = 8. 50Hz，lH); 7. 60-7. 56 (m， 2H) ;7. 44-7. 30 (m， 3H) ;7.10(d， J = 8.5Hz，lH) ;7.08(d， J = 9. 4Hz，lH); 5. 42(s，2H) ;4. 14(s，3H)。 9. v. 8-芐氧基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 向中間物9. iv(15.8克，51. l毫摩爾)在苯(450毫升)與MeOH(80毫升)中的溶
液內，逐滴添加TMSCHN2溶液(2M，在醚中，30毫升，60毫摩爾)。將反應物在室溫下攪拌45
分鐘，并添加AcOH(足夠分解過量試劑)。以飽和NaHC03(300毫升)稀釋反應混合物。分離
水層，且以EA(2x200毫升)萃取兩次。將合并的有機層以鹽水(200毫升)洗滌，以Na2S04
干燥，過濾，及濃縮至干涸，而得標題化合物，為白色固體(15. 8克，95%產率)。 4 NMR(d6-DMSO) S :9. 15(d， J = 9.4Hz，lH) ;8.06(d， J = 8. 5Hz，lH);
7. 59-7. 53 (m， 2H) ;7. 44-7. 36 (m， 2H) ;7. 35-7. 29 (m， 2H) ;7. 18 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;5. 40 (s，
2H) ;4. 01(s，3H) ;3. 87(s，3H)。MS (ESI ， m/z) :324. 2 [M+H+]。 9. vi. 8-羥基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 向中間物9. v(15.8克，48.9毫摩爾)在EA(380毫升)中的溶液內，添加10% Pd/ C(3.03克)。將反應物在氫大氣下攪拌2小時。通過過濾移除催化劑，并使濾液濃縮至干 涸。通過過濾移除催化劑，且使濾液在減壓下蒸發(fā)。于HV下干燥后，獲得標題化合物，為白 色固體(10. 84克，95%產率)。 ^ NMR(d6-DMS0) S :9. 96 (br. s， 1H) ;9. 18 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;8. 03 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ;7. 16 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;7. 10 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ;4. 06 (s， 3H) ;3. 85 (s， 3H)。
MS (ESI ， m/z) :234. 3 [M+H+]。 9.vii.2-甲氧基-8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
向中間物9.vi. (10.84克，46.5毫摩爾)在DMF(110毫升)中的溶液內，添加 TEA(7. 76毫升，55.8毫摩爾)與N-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺(18. 27克，51. 1毫摩 爾)。將反應混合物在4(TC下加熱過夜。在冷卻后，在真空中移除溶劑，并使殘留物在飽和 NaHC03(100毫升)與DCM(150毫升)之間分配。將有機層以Na2S04干燥，過濾，及濃縮至干 涸。使殘留物經過SiOjDCM)過濾，而得三氟甲烷磺酸酯(被副產物污染)，為灰白色固體 (21.89克)。 MS (ESI ， m/z) :366. 1 [M+H+]。 9.viii.2-甲氧基-8-(E)-苯乙烯基-喹啉-5-羧酸甲酯: 自中間物9. vii (理論上46. 5毫摩爾)開始，且使用本文步驟9. ii中所述的程 序，獲得標題(E)-烯烴(15.4克)，為微黃色固體。使用庚烷-EA(4-l)作為洗脫劑使粗制 物質通過CC純化。 MS (ESI ， m/z) :320. 3 [M+H+]。
9.辻.8-(1，2-二羥基-2苯基_乙基)-2_甲氧基_喹啉_5_羧酸甲酯
自中間物9. viii(15.4克，86X純度)開始，使用實施例2步驟2. i的方案，但在 8(TC下進行反應，獲得標題二醇，為微黃色固體(10.3克，70%產率)。使粗制物質通過CC 純化(EA-庚烷2-l)。 力NMR(CDC13) S :9. 30 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;7. 83 (d， J = 7. 5Hz， 1H) ;7. 20-7. 18 (m， 3H) ;7.09(d， J = 9. 4Hz，lH) ;7. 04-7. 01 (m， 2H) ;6.89(d， J = 7.5Hz，lH) ;6.61(d， J = 9.3Hz，lH) ;5. ll(d， J = 7. 5Hz，lH) ;5.02(m，lH) ;4. 74 (brs) ， 4. 03 (s， 3H) ;3.97(s，3H)。
9. x. 8-甲酰基-2-甲氧基-喹啉_5_羧酸甲酯 向中間物9. ix(10. 3克，29. l毫摩爾)在丙酮(170毫升)中的已溫熱至45。C溶 液內，添加Nal04(15克，2.5當量)在水(60毫升)中的溶液。將混合物在相同溫度下攪拌 40分鐘。在真空中移除揮發(fā)性物質，并使殘留物溶于水(300毫升)中，過濾，且將固體以水 洗滌，在HV下干燥，獲得標題醛(7. 0克，97%產率)，為黃色固體。NMR(CDC13) S :11.41(s，lH) ;9. 16 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;8. 23 (d， J = 7. 5Hz， 1H);
8. 13(d， J = 7. 5Hz， 1H) ;7. 11 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;4. 14(s，3H) ;4. 04(s，3H)。 9.xi. (E)-8-[(2S， R) _2_ (5-叔丁氧羰基氨基-四氫-吡喃_2_基)-乙烯
基]_2-甲氧基_喹啉-5-羧酸甲酯 自中間物9. x (8. 43克，34. 3毫摩爾)開始，使用實施例3步驟3. i的程序，獲得標 題(E)-烯烴，為微黃色固體(14.26克，93%產率)。使粗制物質通過CC純化(庚烷-EA : 3-1)。 MS(ESI，m/z) :443. 0 [M+H+]。 9. xii. 8- {(2RS) _2_ [ (2R， 5S) _5_氨基-四氫-吡喃_2_基]_2_叔丁氧羰基氨
基-乙基} -2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 自中間物9. xi (14. 25克，32. 2毫摩爾)開始，相繼使用實施例2步驟2. i (不對 稱二羥化作用，定量產率)、2. i i (碳酸酯形成，74 %產率)、2. i i i (氫解作用，38 %產率)及 2. iv(Boc去除保護與Cbz形成，63%產率)、實施例1步驟1. i(氧化作用，68X產率)與 1. ii(還原胺化作用，59X產率)及實施例2步驟2. vii(Boc形成，89X產率)與2. viii(氫 解作用，定量產率)的程序，獲得化合物，為灰色泡沫物(0.48克，1.04毫摩爾)。在各步驟 后，若必要，則使用適當洗脫劑使粗制物質通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的1-1 混合物獲得。 MS (ESI ， m/z) :460. 2 [M+H+]。 9. xiii. 8- [ (2RS) _2_叔丁氧羰基氨基_2_ {(2R， 5S) _5_ [ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯 基)_烯丙基氨基]_四氫_吡喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
自中間物9.xii(0.480克，1.04毫摩爾)與(E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-丙烯醛 (0. 193克，1. 1當量)開始，使用實施例1步驟1. v的程序，獲得標題化合物，為白色泡沫 物(0. 391克，61%產率)。使化合物通過CC純化(DCM-MeOH :19-1，含有0. 5%朋4011水溶 液)。 MS(ESI， m/z) :612. 2[M+H+]。 9. xiv. 8-[ (2RS) _2_氨基_2_ {5_[ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四 氫_吡喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
自中間物9.xiii(0.040克，0.066毫摩爾)開始，使用實施例2步驟2. x的程序， 獲得標題化合物(0. 022克，64%產率)，為灰白色固體。使化合物通過CC純化(DCM-MeOH : 19-1 ，含有0.5% NH4OH水溶液)。
MS(ESI，m/z) :512. 4[M+H+]。 實施例10 :8-((S)2-氨基-2-K2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨 基]_四氫_吡喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇 10. i. 8-[(2S)-2-叔丁氧羰基氨基_2_ ((2S， 5R) _5_ {叔丁氧羰基-[3_(2，5_ 二
氟-苯基)-烯丙基]-氨基}-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
與8- [ (2R) -2-叔丁氧羰基氨基-2- ((2S， 5R) -5- {叔丁氧羰基_ [3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯
丙基]_氨基} _四氫_吡喃_2-基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 向中間物10. xiii (0.340克，0.55毫摩爾)在DCM(3.5毫升)中的溶液內，添加
TEA(O. 155毫升，1. ll毫摩爾)與Boc20(0. 135克，0. 61毫摩爾)。反應進行過夜。添加
飽和NaHC03(10毫升)，并分離相。以DCM-MeOH(9-l，20毫升)萃取水層一次。將合并的
有機層以鹽水(20毫升)洗滌，以MgS04干燥，過濾，及在減壓下蒸發(fā)。使殘留物層析(庚
烷-EA :4-1)，而得第一種異構體(0. 093克，23%產率)，為灰白色固體，接著為第二種異構
體(0. 092克，23%產率)，為灰白色固體。 第一個洗脫的異構體(后文稱為中間物10. i. a): Rf = 0. 42(EA-庚烷1-2) ;MS(ESI，m/z) :712. 4[M+H+]。 第二個洗脫的異構體(后文稱為中間物10. i. b): Rf = 0. 35(EA-庚烷1-2) ;MS(ESI，m/z) :712. 4[M+H+]。 10. ii. {6-[1-叔丁氧羰基氨基-2-(5-羥甲基-2_甲氧基-喹啉-8_基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基} -[3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯 [O550] 向中間物10. i. a(O. 090克，O. 12毫摩爾)在醚(1. 5毫升)中的經冰急冷的溶液 內，添加DIBAH(IM，在己烷中，O. 42毫升，O. 42毫摩爾)。在此溫度下45分鐘后，并使反應 物達到室溫，且反應再進行20分鐘。添加水(0. 1毫升)。將反應物攪拌40分鐘。然后， 將混合物以醚(15毫升)稀釋，并濾出固體。使濾液濃縮至干涸。使殘留物通過CC純化 (EA-庚烷1-1)，獲得標題醇，為無色泡沫物(0. 06克)。
MS (ESI ， m/z) :684. 2 [M+H+]。 10. iii. 8-((S)-2-氨基_2-{(2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5- 二氟苯基)_烯丙基氨 基]_四氫_吡喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇 自中間物10. ii(O. 056克，O. 08毫摩爾)開始，使用實施例2步驟2. x的程序，獲 得標題化合物，為微黃色泡沫物(0.012克，30%產率)。將化合物在醚中研制。
丄H NMR(d6-DMSO) S :8.38(d， J = 9. 1Hz， 1H) ;7. 49—7. 41 (m， 2H) ;7. 31 (d， J = 7.0Hz，lH) ;7.21(m，lH) ;7.08(m，lH) ;7.0(d， J = 9.1Hz，lH) ;6.59(d， J = 16.2Hz，lH); 6. 48(td， J = 4. 8， 16. 2Hz， 1H) ;5. 24(t， J = 5. 6Hz， 1H) ;4. 84(d， J = 5. 6Hz，2H) ;4. 02 (m， 1H) ;3.96(s，3H) ;3. 40-3. 33(m，4H) ;3.29(s，2H) ;2.91(t， J = 10.3Hz，lH) ;2.81(m，lH); 2.01(m，lH) ;1. 72-1. 40(m，5H) ;1. 15(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :484. 3 [M+H+]。 實施例11 :[8-((R)-2-氨基-2-((2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氫_吡喃_2-基}_乙基)_2-甲氧基_喹啉-5-基]_甲醇 自中間物10. i.b (0.089克，O. 126毫摩爾)開始，使用實施例10步驟10. ii與
10. iii的程序，獲得標題化合物，為微黃色泡沫物(0. 043克)。在還原步驟后，使化合物通
過CC純化(EA-庚烷1-1)。 MS (ESI ， m/z) :484. 3 [M+H+]。 實施例12 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)+氨基_2_(3-氟基_6_甲氧基-喹 啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
12. i. {(3尺，65)-6-[(￡/2)-2-(3-氟基-6_甲氧基-喹啉-4_基)-乙烯基]-四 氫_吡喃_3-基}_氨基甲酸叔丁酯 自制備B的化合物(8.25克，19.5毫摩爾)與制備D的化合物(4.3克，1當量) 開始，使用實施例4步驟4. i的程序，獲得標題烯烴，為無色泡沫物(6. 2克，79%產率)。化 合物是以E與Z異構體的接近等摩爾混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :403. 2 [M+H+]。 12. ii. {(3R，6S)-6-[(lRS，2RS)-2_(3-氟-6-甲氧基_喹啉_4_基)_1， 2_ 二羥
基_乙基]_四氫_吡喃_3-基}_氨基甲酸叔丁酯 向中間物12. i (6.2克，15.4毫摩爾)在DCM(120毫升)與水(15毫升)中的溶液 內，添加NM0(4. 5克)與鋨酸鉀二水合物(0. 17克)。將混合物在室溫下攪拌24小時。添 加鋨酸鉀二水合物(0. 1克)，并將反應物于室溫下再攪拌3天。傾析兩層，且以DCM(IOO毫 升)萃取水層。將合并的有機層以鹽水洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留 物層析(庚烷-EA:2-l至EA，使用梯度液)，而得標題二醇(3.9克，58%產率)，為褐色泡 沫物?；衔锸且援悩嬻w的復合混合物回收。
MS (ESI ， m/z) :437. 3 [M+H+]。 12. iii. {(3R，6S)-6-[(4RS，5RS)-5-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)_2_氧
代-[l， 3] 二氧戊烷-4-基]-四氫-吡喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯 標題化合物是自中間物12. ii. (3. 9克，8. 93毫摩爾)開始，且使用實施例2步驟
2. ii的程序獲得，為無色泡沫物(4. 0克，97%產率)。使粗制物質通過CC純化(庚烷-EA : l-l，然后為1-2)?；衔锸且援悩嬻w的復合混合物獲得。 MS (ESI ， m/z) :463. 3 [M+H+]。 12. iv. {6- [2- (3-氟_6_甲氧基_喹琳_4_基)-乙酰基]_四氫_吡喃_3_基}-氨 基甲酸芐酯 自中間物12. iii. (4.0克，8.6毫摩爾)開始，相繼使用實施例2步驟2. iii (氫 解作用，44%產率)與2. iv (Boc去除保護與Cbz形成，41 %產率)及實施例1步驟1. i (氧 化作用，75%產率)的程序，獲得標題酮，為無色泡沫物(0.502克，1. l毫摩爾)。在各步驟 后，若必要，則使用適當洗脫劑使粗制物質通過CC純化。 力NMR(CDC13) S :8.63(s，lH) ;8.00(d， J = 9.1Hz，lH) ;7. 39-7. 29 (m， 6H); 6. 98(d， J = 2. 9Hz， 1H) ;5.12(s，2H) ;4.55(m，lH) ;4.34(s，2H) ;4.30(m，lH) ;3.91(s，3H);
3. 89 (重疊的m， 1H) ;3. 78 (br. s， 1H) ;3. 17 (t， J = 10. 5Hz， 1H) ;2. 20 (m， 1H) ;2. 08 (m， 1H); 1. 68(m， 1H) ;1. 42(m， 1H)。 MS (ESI ， m/z) :453. 1 [M+H+]。
12. v. {(IRS) -1- [ (2S， 5R) _5_氨基_四氫_吡喃_2_基]_2_ (3_氟_6_甲氧基-喹 啉-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 自中間物12. iv(O. 502克，1. 1毫摩爾)開始，相繼使用實施例1步驟1. ii (還原 胺化作用，88%產率)及實施例2步驟2.vii(Boc形成，89%產率)與2. viii (氫解作用， 98%產率)的程序，獲得標題胺，為微黃色泡沫物(0.37克，0.88毫摩爾)。在各步驟后，若 必要，則使用適當洗脫劑使粗制物質通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的4-3混合 物回收。 MS (ESI ， m/z) :420. 3 [M+H+]。 12. vi. 6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1RS) +氨基_2_ (3-氟_6_甲氧基_喹啉_4_基)_乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
自中間物12. v (0. 150克，0. 36毫摩爾)開始，使用實施例8的程序，獲得標題化合 物，為白色固體(0. 08克，O. 16毫摩爾)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的4-3混合物獲得。
MS(ESI，m/z) :498. 4 [M+H+]。 實施例13 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基_喹 啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮
自中間物12. v (0. 22克，0. 52毫摩爾)開始，使用實施例7的程序，獲得標題化合 物，為白色固體(0. 09克，O. 18毫摩爾)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的4-3混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :482. 1 [M+H+]。 實施例14 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)+氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l， 5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
14. i. {(IRS) -1- [ (2S， 5R) _5_氨基-四氫-吡喃_2_基]_2_ (3-氟基_6_甲氧 基_ [ 1 ， 5]萘啶-4_基)_乙基} _氨基甲酸叔丁酯 自制備B的化合物(6.0克，14. l毫摩爾)與3_氟_6_甲氧基_[1，5]萘啶_4-羧 甲醛(按WO 2006/032466中所述制成，2. 92克，l當量)開始，相繼使用實施例12步驟12. i 至步驟12.v的程序，獲得標題化合物，為泡沫物(0.22克，0.52毫摩爾)?；衔锸且圆钕?立體異構體的等摩爾混合物獲得。
MS(ESI，m/z) :499. 4 [M+H+]。 14. ii. 6-({(3R，6S)-6-[(lRS)_l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
自中間物14. i (0. 1克，0. 36毫摩爾)開始，使用實施例8的程序，獲得標題化合 物，為米黃色固體(0.065克，0. 13毫摩爾)。化合物系以差向立體異構體的l-l混合物獲得。 MS(ESI，m/z) :499. 4 [M+H+]。 實施例15 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)+氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l， 5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮
自中間物14. i (0. 12克，0. 285毫摩爾)開始，使用實施例7的程序，獲得標題化合 物，為白色固體(0. 073克，O. 15毫摩爾)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的1-1混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :483. 5 [M+H+]。 實施例16 :{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基}-(4-乙基-節(jié)基)-胺 自中間物2. viii(O. l克，O. 248毫摩爾)與4-乙基苯甲醛(0. 0366克，1. 1當量) 開始，相繼使用實施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得標題化合物，為白色固體(0. 072 克，O. 17毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使化合物通過CC純化(DCM-MeOH :19_1，含有 0.5%朋4011水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 64 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 21 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ;7.51(d，J = 4.7Hz，lH) ;7. 22-7. 19(m，3H) ;7. 12-7. 09 (m， 2H) ;3.98(s，3H) ;3.95(m，lH) ;3.65(m，2H); 3. 35 (dd， J = 3. 5， 12. 0Hz， 1H) ;3. 07-3. 02 (m， 2H) ;2. 94-2. 85 (m， 2H) ;2. 55 (q， J = 7. 6Hz， 2H) ;2. 47(重疊的m， 1H) ;2. 00 (m， 1H) ;1. 68-1. 63(m，4H) ;1. 45 (m， 1H) ;1. 17(重疊的m， 1H) ;1. 15(t， J = 7. 6Hz，3H)。
MS(ESI， m/z) :421. 5[M+H+]。 實施例17 : {(3R， 6S) _6_ [ (1S) _1_氨基_2_ (6-甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四 氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮 17. i. K1S)-1-[2S， R)_5-氨基-四氫-吡喃_2_基]-2_(6_甲氧基-喹 啉-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 標題化合物是自{(3R， 6S) _6_[ (E) _2_ (6-甲氧基-喹啉_4_基)-乙烯基]-四 氫_吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按W0 2006/032466中所述制成；8. 5克，22. 1毫摩 爾)開始，且相繼使用實施例2步驟2. i (不對稱二羥化作用，78%產率)、2. ii (碳酸酯形 成，84%產率)、2. iii (氫解作用，42%產率)、2. iv(Boc去除保護與Cbz形成，46%產率)、
2. v與2. vi (疊氮化物引進與還原作用，33%產率，歷經兩個步驟)、2. vii (Boc形成，87%產 率)及2.viii(氫解作用，97X產率)的程序獲得，為白色固體(0.310克，0.77毫摩爾)。 在各步驟后，若必要，則使用適當洗脫劑使粗制物質通過CC純化。 力NMR(CDC13) S :8. 66(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 99(d， J = 9. 3Hz， 1H) ;7. 73(d， J =
3. OHz， 1H) ;7. 36(dd， J = 3. 0，9. 3Hz， 1H) ;7. 20(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;5. 07(d， J = 9. OHz， 1H) ;4. 02 (s， 3H) ;4. 00-3. 86 (m， 2H) ;3. 36 (dd， J = 4. 2， 12. 9Hz， 1H) ;3. 21 (dd， J = 10. 5， 12.9Hz，lH) ;3. 06(d， J = 10. 8Hz， 1H) ;2. 91 (t， J = 10. 2Hz， 1H) ;2.78(m，lH) ;1.95(m，lH); 1.62(m，lH) ;1.45(s，9H) ;1. 41—1. 21 (m， 3H) ;1.07(m，lH)。 MS(ESI，m/z) :402. 4 [M+H+]。 17. ii. K3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮 自中間物17.i(0.31克，0.772毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_苯并[1，4]
噁嗪-6-羧甲醛(0. 150克，1. 1當量)開始，相繼使用實施例4步驟4. ii與4. iii 的程序，獲得標題化合物，為白色固體(0.098克，0.21毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后， 使化合物通過CC純化(DCM-MeOH : 19_1 ，含有0.5% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :10.58(s，lH) ;8. 59 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;7. 89 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ;7.41(d， J = 3.0Hz，lH) ;7.36(dd， J = 3.0， 9. 1Hz，lH) ;7.29(d， J = 4. 4Hz，lH); 4.51(s，2H) ;4. OO(m，lH) ;3.88(s，3H) ;3.62(m，lH) ;3.26(重疊的m， 1H) ;3.02(m，lH); 2. 96-2. 87(m，2H) ;2.78(m，lH) ;2. 01 (m， 1H) ; 1. 82 (br. s， 1H) ; 1. 66-1. 41 (m， 4H) ;1.12(m，
1H)。
MS (ESI ， m/z) :463. 3 [M+H+]。 實施例18 :6-(K3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮
自中間物2.viii(0.2克，0.497毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3， 2-b][l，4]噁嗪-6-羧甲醛(0. 098克，1.1當量)開始，使用實施例4步驟4. ii與4. iii 的程序，獲得標題化合物，為白色固體(0. 12克，0. 26毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使 化合物通過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8.64(d， J = 4.2Hz，lH) ;8.21(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.50(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 71 (d， J = 8. lHz， 1H) ;7. 21 (d， J = 9. OHz， 1H) ;6. 98 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ;4. 58(s，2H) ;3. 99(s，3H) ;3. 96(重疊的m， 1H) ;3. 68(dd， AB系統(tǒng)，J = 14. 7Hz，2H); 3. 35(dd， J = 4. 5， 11. lHz， 1H) ;3. 08-3. 03 (m， 2H) ;2. 96-2. 85 (m， 2H) ;2. 44 (重疊的m， 1H);
2. 11-1. 51(br. s，3H) ;2.02(m，lH) ;1.68(m，lH) ;1.45(m，lH) ;1.20(m，lH)。 實施例19 :6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[l，]萘啶-4-基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_節(jié)基)_胺 自中間物2. viii(O. 1克，0.248毫摩爾)與3_氟_4_甲基-苯甲醛(0. 033毫升， 1. 1當量)開始，使用實施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得標題化合物，為白色固體 (0. 07克，O. 16毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使化合物通過CC純化(DCM-MeOH :19-1， 含有0.5%朋4011水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 67 (d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 19 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7.42(d，J =4. 5Hz，lH) ;7.71(d，J = 8. 1Hz，lH) ;7.12(m，lH) ;7. 11 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 04—6. 95 (m， 3H) ;4.11(m，lH) ;4.05(s，3H) ;3.77(dd， AB系統(tǒng)，J = 13.5Hz，2H) ;3.48(m，lH) ;3.32(m， 1H) ;3.14(m，lH) ;3.07(t， J = 10.8Hz，1) ;3.01(dd， J = 9. 0， 12. 6Hz， 1H) ;2.68(m，lH); 2.24(s，lH) ;2. 14(m，lH) ;1. 82—1. 53 (m， 5H) ;1.32(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :425. 3 [M+H+]。 實施例20 :{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮 自中間物2. viii(O. 1克，O. 248毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_苯并[1，4] 噁嗪-6-羧甲醛(0. 049克，1. 1當量)開始，使用實施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得 標題化合物，為灰白色固體(0. 05克，O. 10毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使化合物通 過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S : 10. 50 (br. s， 1H) ;8.65(d， J = 4.5Hz，lH) ;8.20(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.51(d， J = 4.5Hz，lH) ;7.20(d， J = 9.0Hz，lH) ;6. 87—6. 84 (m， 3H) ;4.50(s， 2H) ;3.98(s，3H) ;3. 96 (重疊的m， 1H) ;3.61(dd， AB系統(tǒng)，J = 14. 1Hz，2H) ;3.35(m，lH);
3. 05-3. 01(m，2H) ;2. 94-2. 84 (m， 2H) ;2. 44 (重疊的m， 1H) ; 1. 84-1. 14 (br. s， 3H) ;1.99(m， 1H) ;1.66(m，lH) ;1.48(m，lH) ;1.17(m，lH)。 MS (ESI ， m/z) :464. 5 [M+H+]。 實施例21 :6-({(3S，6R)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(6_甲氧基-[l，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
21. i. [(1RS)-l-((2R，5S)-5-氨基-四氫-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘
51啶-4_基)_乙基]_氨基甲酸叔丁酯 標題化合物是自{(3S，6R)-6-[(lS)_l-羥基_2_(6-甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按WO 2006/032466中所述制 成，O. 87克，2. 15毫摩爾)開始，且相繼使用實施例2步驟2. iv(Boc去除保護與Cbz形成， 72%產率)、實施例1步驟1. i(氧化作用，36X產率)與1. ii(還原胺化作用，48X產率) 及實施例2步驟2. vii (Boc形成，80%產率)與2. viii (氫解作用，78%產率)的程序獲得， 為白色泡沫物(0. 07克，O. 17毫摩爾)。在各步驟后，若必要，則使用適當洗脫劑使粗制物 質通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的等摩爾混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :403. 3 [M+H+]。 21. ii. 6-(((3S，6R)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(6_甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮 自中間物6. i(0.07克，0. 174毫摩爾)開始，使用實施例4步驟4. ii與步驟4. iii
中所述的程序，獲得標題化合物，為米黃色固體(o.oeo克，o. 12毫摩爾)。在還原胺化作用
步驟后，使中間物NHBoc保護化合物通過CC純化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7 % NH40H水溶 液)，且分析試樣是使用實施例6步驟6. i所述的條件作特征鑒定；兩種差向立體異構體的 滯留時間分別為19. 7與29. 5分鐘。標題化合物是以差向立體異構體的等摩爾混合物獲得。
MS(ESI，m/z) :481. 4[M+H+]。 實施例22 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(7_氟_2_甲氧基_喹 啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮
22. i. (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-甲醇 將8-溴甲基-7-氟-2_甲氧基-喹啉(25克，92. 56毫摩爾)在丙酮(360毫升) 與水(460毫升)中的懸浮液以NaHC03(12. 74克，151. 64毫摩爾，1. 6當量)處理。將混合 物加熱至回流過夜。在冷卻后，在真空中移除揮發(fā)性物質，并使殘留物在EA(300毫升)與 水(IOO毫升)之間分配。以EA(250毫升)萃取水層一次，且將合并的有機層以鹽水洗滌， 以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物通過CC純化(庚烷-EA:3 : l)，而得標題 醇，為微黃色固體(14. 04克)。 力NMR(d6-DMS0) S :8.24(d， J = 8. 0Hz， 1H) ;7.88(dd， J = 6. 4， 9. 1Hz， 1H); 7.31(t，J = 9. 1Hz，1H) ;6. 98(d， J = 8. 8Hz， 1H) ;5. 01 (dd， J = 2. 1， 5. 9Hz， 2H) ;4.86(t，J =5. 9Hz， 1H) ;4. 02(s，3H)。 22. ii. 7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_羧甲醛 向氯化草酰(17. 2毫升，203. 28毫摩爾)在DCM(360毫升)中的已冷卻至_78°C 溶液內，逐滴添加匿S0(17. 3毫升)在DCM(150毫升)中的溶液，歷經45分鐘。將混合物 攪拌15分鐘，然后逐滴添加中間物22. i (14. 04克，67. 76毫摩爾)在DCM(400毫升)中的 溶液，歷經2小時。將混合物在此溫度下再攪拌1小時。逐滴添加TEA (70. 83毫升，508. 2 毫摩爾，7.5當量)在DCM(150毫升)中的溶液，歷經l小時。將混合物攪拌30分鐘，接著 逐漸溫熱至室溫。通過添加飽和NaHC03溶液(500毫升)使反應淬滅。分離兩層，并將有機 層以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物溶于EA中，及通過CC純化(EA)，獲得醛， 為微黃色固體(13.9克，定量)。 丄H NMR(d6-DMS0) S :11.12(dd， J = 0. 6， 1. 5Hz， 1H) ;8.35(d， J = 8.8Hz，lH);8.25(dd， J = 5. 9，9. 1Hz，lH) ;7.42(ddd， J = 0.6，9. 1，10.8Hz，lH) ;7. ll(d， J = 8. 8Hz，1H) ;4. 03(s，3H)。 MS (ESI ， m/z) :206. 1 [M+H+]。 22. iii. K3R，6S)-6-[(E)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙烯基]-四氫-卩比喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 將LiHMDS溶液(1M/THF， 62. 8毫升，1. 7當量)，在40分鐘內且在-78。C下，逐滴添加至制備B (15. 64克，36. 94毫摩爾)在1， 2-DME (201毫升)中的溶液內。將混合物在-78°C下攪拌20分鐘，并以一份添加中間物22. ii (7. 58克，36. 94毫摩爾)。在相同溫度下保持1小時后，使溶液慢慢溫熱至室溫。此時，添加水(220毫升)與EA(100毫升)。傾析兩層，并以EA(2x100毫升)萃取水層兩次，將合并的有機層以鹽水(100毫升)洗滌，以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。將殘留物在E^O-庚烷(1 : 4)混合物中研制，獲得標題(E)-烯烴(12. 33克，83%產率)。
MS (ESI ， m/z) :403. 2 [M+H+]。 22. iv. [ (1RS) _1_ ((2S， R) _5_氨基_四氫_吡喃_2_基)_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 自中間物22. iii(12. 32克，30.6毫摩爾)開始，相繼使用實施例2步驟2. i (不對稱二羥化作用，使用AD-混合物a ，47%產率)、2. ii (碳酸酯形成，99%產率)、2. iii(氫解作用，45%產率)及2. iv(Boc去除保護與Cbz形成，96%產率)、實施例1步驟1. ii(還原胺化作用，75%產率)及實施例2步驟2. vii (Boc形成，96%產率)與2. viii (氫解作用，95%產率)中所述的程序，獲得標題胺(1.73克，4. 12毫摩爾)，為白色泡沫物。在各步驟后，若必要，則使用適當洗脫劑使粗制物質通過CC純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的3 : 2混合物回收。
MS (ESI ， m/z) :420. 2 [M+H+]。 22. v.6-(K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8_基)-乙
基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮 自中間物22. iv (0. 15克，0. 358毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，
2-b][l，4]噁嗪-6-羧甲醛(0. 063克，1.0當量)開始，使用實施例4步驟4. ii與4. iii的
程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(0. 137克，0.26毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，
使化合物通過CC純化(DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 MS (ESI ， m/z) :482. 2 [M+H+]。 實施例23 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(7_氟_2_甲氧基_喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
自中間物22. iv (0. 15克，0. 358毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-6-羧甲醛(0. 070克，1.0當量)開始，使用實施例4步驟4. ii與4. iii的程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(0. 140克，O. 26毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后，使化合物于Si02上通過層析純化(DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。
MS (ESI ， m/z) :498. 3 [M+H+]。 實施例24 :6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1S) +氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]]噁嗪-3-酮
24. i. [ (IS) -1- ((2S， 5R) _5_氨基_四氫_吡喃_2_基)_2_ (7_氟_2_甲氧基-喹 啉-8-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 自中間物22. iv(O. 38克；0. 906毫摩爾)開始，使兩種非對映異構體于ChiralPak
AD-H管柱上，以己烷EtOH : 二異丙基胺(90 : 10 : o. i)的溶離通過半制備的手性
HPLC分離，分別獲得O. 125克與0. 185克的非對映異構體。使分析試樣在ChiralPack AD-H(4. 6x250毫米，5微米)管柱上，使用前述洗脫劑以0. 8毫升/分鐘的流速進行洗脫。 滯留時間分別為11. 2與13. 1分鐘。標題對異構體被確認為第二個洗脫的化合物(非對映 異構體2)。對于主要旋轉異構體(非對映異構體2)的111 NMR(d6-DMS0) S :8. 22(d， J = 9.3Hz，lH) ;7. 78(dd， J = 6. 3，8. 7Hz， 1H) ;7. 27 (即p. t， J = 9. OHz， 1H) ;6. 98 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ;6. 07(d， J = 9. 6Hz， 1H) ;4.03(s，3H) ;3.91(m，lH) ;3.81(m，lH) ;3. 35 (重疊的m， 1H); 3. 10-3. 25(m，2H) ;2. 82(t， J = 10. 2Hz， 1H) ;2. 49 (重疊的m， 1H) ;1. 86 (m， 1H) ;1. 54(m， 1H) ;1. 18-1. 43(m，3H) ;1.14(s，9H) ; 1. 12 (重疊的m， 1H)。
MS (ESI ， m/z) :420. 2 [M+H+]。 24. ii.6-(K3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8_基)-乙 基]_四氫_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮 [OS49] 自中間物24. i(O. 180克，0.44毫摩爾)與3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3， 2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.079克，1.0當量)開始，使用實施例4步驟4. ii.與4. iii 的程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(0. 137克，0. 26毫摩爾)。在還原胺化作用步驟后， 使化合物通過CC純化(DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。
力NMR(d6-DMS0) S :8.23(d， J = 9. OHz， 1H) ;7.79(dd， J = 6. 0， 9. OHz， 1H); 7. 30 (d， J = 8. lHz， 1H) ;7. 28 (即p. t， J = 8. 4Hz， 1H) ;7. 01 (d， J = 8. 1Hz， 1H) ;6. 97 (d， J =9. OHz， 1H) ;4. 60 (s， 2H) ;4. 01 (重疊的m， 1H) ;3. 99 (s， 3H) ;3. 69 (AB系統(tǒng)，J = 13. 8Hz， A = 0. 046ppm，2H) ;3. 28 (重疊的m， 1H) ;3. 00-3. 10(m，3H) ;2. 94(t， J = 10. 2Hz， 1H); 2. 49(重疊的m， 1H) ;2.02(m，lH) ;1.66(m，lH) ;1.51(m，lH) ;1.19(m，lH).無明顯的NHs。
MS (ESI ， m/z) :482. 3 [M+H+]。 實施例25 :6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶4 基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮
25. i. [ (1RS) _1_ ((2S， 5R) _5_氨基_四氫_吡喃_2_基)_2_ (3-氟_6_甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 自制備B (8. 13克，19. 2毫摩爾)與3_氟_6_甲氧基_[1， 5]萘啶_4_羧甲醛開 始，相繼使用實施例22步驟22. i. (Julia偶合，56%產率)、實施例2步驟2. i (不對稱二羥 化作用，使用AD-混合物a ，91%產率)、2. ii (碳酸酯形成，99%產率)、2. iii (氫解作用， 44%產率)及2. iv(Boc去除保護與Cbz形成，94X產率)、實施例l步驟l. ii(還原胺化作 用，84%產率)及實施例2步驟2. vii(Boc形成，96%產率)與2. viii (氫解作用，65%產 率)中所述的程序，獲得標題胺(3.94克，19.2毫摩爾)，為白色泡沫物。在各步驟后，若必 要，則使用適當洗脫劑使粗制物質在Si02上通過層析純化?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的 3 : 2混合物回收。此物質是與中間物14. i相同。
MS(ESI，m/z) :421. 4[M+H+]。 25. ii. 6-({(3R，6S)-6-[(lRS)_l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l，5]萘
54啶-4-基)_乙基]_四氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮
自中間物25. i(O. 204克，O. 486毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_苯并[1，4] 噁嗪-6-羧甲醛(0. 094克，1. 1當量)開始，使用實施例7的程序，獲得標題化合物，為白色 固體(0. 117克，O. 243毫摩爾)?；衔锸且圆钕蛄Ⅲw異構體的1-1混合物獲得。
MS (ESI ， m/z) :482. 3 [M+H+]。 實施例26 :6-({(3R，6S)-6-[(lS)+氨基_2_(3-氟_6_甲氧基-[l， 5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮
26i. (2- (3-氟_6_甲氧基_ [ 1 ， 5]萘啶_4_基)_1_ {5_ [ (3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡 啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃_2-基}-乙基)-氨基甲酸叔 丁酯 將中間物25. i (1.54克，3.67毫摩爾)與3_氧代_3， 4_ 二氫_2H_吡啶并[3，2_b] [1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0. 674克，1.03當量)在1， 2-DCE (70毫升)與Me0H(23毫升)中 的溶液于5(TC下加熱過夜。在冷卻至0t:后，添加NaBH4(1.2克)。反應在相同溫度下進行 45分鐘。過濾反應混合物，并以DCM-MeOH(9 : 1， 400毫升)洗滌固體。以飽和NaHC03 (150 毫升)洗滌濾液。使有機層以化2504干燥，過濾，及濃縮至干涸。使殘留物通過CC純化 (DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)，而得1. 59克3 : 2混合物或差向立體異 構體。在環(huán)境溫度下，于ChiralcelOD管柱上的半制備HPLC分離，以己烷EtOH : 二異丙 基胺為80 : 20 : O.l的體脫劑洗脫后，標題對映異構體(0.640克)是以對映異構純獲得。 使分析試樣在ChiralPack 0D(4. 6x250毫米，5微米)管柱上，使用前述洗脫劑以0. 8毫升 /分鐘的流速洗脫。差向立體異構體的滯留時間分別為11. 0與15. 5分鐘。標題對映異構 體為第一個洗脫的化合物。
MS(ESI，m/z) :583. 6 [M+H+]。 26. ii. 6-({(3R，6S)-6-[(lS)_l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-(l，5)萘 啶-4-基)-乙基}-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪_3_酮
自中間物26. i (0.640克，1.09毫摩爾)開始，使用實施例4步驟4. iii的程序，獲 得標題化合物，為白色固體(0. 465克，88%產率)。 'H NMR(d6-DMS0) S :8.74(s，lH) ;8.26(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.30(d， J = 7. 8Hz， 1H) ;7. 21 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7. 01 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ;4. 60 (s， 2H) ;4. 02 (s， 3H) ;3. 99 (重 疊的m，lH) ;3.69(AB系統(tǒng)，J = 13. 8Hz， A = 0. 046ppm， 2H) ;3.29(重疊的m， 1H); 3. 04-3. 13(m，3H) ;2. 94(t， J = 10. 2Hz， 1H) ;2. 49 (重疊的m， 1H) ;2. 02 (m， 1H) ;1. 68 (m， 1H) ;1.52(m，lH) ;1.22(m，lH).無明顯的NHs。
MS (ESI ， m/z) :483. 5 [M+H+]。
本發(fā)明化合物的藥理學性質
活體外檢測
實驗方法 此等檢測已按照示于〃 關于以需氣方式生長的細菌的稀釋抗微生物易感染性試 驗的方法，第4版；公認標準NCCLS文件M7-A4 ;臨床實驗室標準國家委員會Villanova， PA， USA，1997 〃 ("Methods fordilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically,4th ed. ;Approved standard :NCCLS DocumentM7—A4 ;National Committee for Clinical Laboratory Standards :Villanova， PA， USA，1997，，) 中的描述進行。最低抑制濃度(MIC ;毫克/升)是在經陽離子調整的Mueller-Hinton培 養(yǎng)基(BBL)中，通過由微稀釋方法，按照NCCLS指引(臨床實驗室標準國家委員會。關于稀 釋抗微生物易感染性的方法(National Committee forClinical Laboratory Standards. Methods for Dilution AntimicrobialSusc印tibility))測得。試驗培養(yǎng)基的pH值為 7. 2-7. 3。
結果 所有實施例化合物是針對數(shù)種革蘭陽性與革蘭陰性細菌進行測試。 當對菌種金黃色葡萄球菌A798測試時，實施例的化合物顯示MIC范圍為低于
0. 016毫克/升至4毫克/升，具有平均值為約0. 21毫克/升。當對菌種綠膿假單胞菌
1124測試時，實施例的化合物顯示MIC范圍為0. 063毫克/升至16毫克/升，具有平均值
為約1. 24毫克/升。當對菌種鮑曼不動桿菌T6474測試時，實施例的化合物顯示MIC范圍
為低于0. 016毫克/升至16毫克/升，具有平均值為約1. 46毫克/升。 典型抗細菌試驗結果示于后文表中(MIC，以毫克/升表示)。
實施例編號金黃色葡萄 球菌A798綠膿假單胞菌 A1124鮑曼不動菌 T6474
30. 250. 50. 5
15《0. 0310. 125《0. 031
19《0. 03120. 5 其它典型抗細菌試驗結果示于后文表中(MIC，以毫克/升表示)。
經測試的化合物綠膿假單胞菌 A1124
本專利申請案的實施例4化合物8
W02006/032466的實施例188化合物> 16
本專利申請案的實施例8化合物2
W02006/032466的實施例197化合物16
5權利要求
一種式I化合物，其中，R1表示鹵素或烷氧基；U與W各表示N，V表示CH，且R2表示H或F，或U與V各表示CH，W表示N，且R2表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，當W表示CH時，可表示F；Ra表示CH2OH或烷氧羰基；A表示基團CH＝CH-B，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位置4上被(C1-C4)烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個取代基的每一個獨立選自(C1-C4)烷基與鹵素；B表示單-或二取代的苯基，其中各取代基為鹵原子；D表示以下基團其中，Z表示CH或N，且Q表示O或S；或此種化合物的鹽。F2008800187896C00011.tif,F2008800187896C00012.tif
2. 根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，其中若U表示N，且V表示CH，則W表示CRa，且R2表示H ;或此種化合物的鹽。
3. 根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，該化合物還為式Ie E化合物，<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>其中，R1表示鹵素或(C「C》烷氧基；U與W各表示N， V表示CH，且R2表示H或F，或U與V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F，或U表示N， V表示CH， W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，當W表示CH時，可表示F ;Ra表示CH20H或[(Q-Q)烷氧基]羰基；A表示基團CH二CH-B，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位置4上被(C「C》烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個取代基的每一個獨立選自(Q-Q)烷基與鹵素；B表示二 -取代的苯基，其中各取代基為鹵原子；D表示以下基團，其中，Z表示CH或N，且Q表示0或S ;或此種化合物的鹽。
4. 根據(jù)權利要求3所述的式I化合物，其中若U表示N，且V表示CH，則W表示CRa，且R2表示H ;或此種化合物的鹽。
5. 根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，其中R1為(Q-Q)烷氧基；或此種化合物的鹽。
6. 根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，其中A表示基團CH = CH-B ;或此種化合物的鹽。
7. 根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，其中A表示雙核雜環(huán)系統(tǒng)D ;或此種化合物的鹽。
8. 根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，其中A表示在位置4上被(Q-Q)烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中兩個取代基的每一個獨立選自(Q-Q)烷基與鹵素；或此種化合物的鹽。
9.根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，該化合物選自下列化合物-{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基_{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基_2-(6-氟-喃-3_基} _ [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基_{(3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基_2-(6-氟-喃-3_基} _ [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4_{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基-2-(6-甲氧基喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基-{(3R，6S)-6-[(lS)+氨基-2-(6-甲氧基喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基乙基]--胺；[1，5]萘啶-4-基)-胺；喹啉-4-基)_乙基]_四胺；喹啉-4-基)_乙基]_四胺；喹啉-4-基)3-酮；喹啉-4-基)3-酮；-喹啉-4-基)-胺；-喹啉-4-基)-乙基]胺；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧;喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]噁嗪_3-酮；妣妣妣乙基]-四氫-吡乙基]-四氫-吡乙基]-四氫-吡四氫_吡.3_酮；[1，5]萘啶-4-基)-.3_酮；乙基]-妣妣吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-8-[(2R)-2-氨基-2-{5-(E)-3-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- [ (2S) -2-氨基-2- {5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氫_吡喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-[8-(0 )-2-氨基-2-{(25，51 )-5-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}_-6-({(3R，6S) -6-[喃_3-基氨基}_甲基)-6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}--6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}_-6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}--6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}--{(3R，6S) -6_[(1S喃_3-基}-(4-乙基-節(jié)基)-胺；K3R，6S) -6-[(lS卜甲基)-4H-苯并-6-({(3R，6S) -6喃-3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6喃_3-基}-(3-氟基H-{(3R，6S) -6_[(1S喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3S，6R) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3S，6R) -6喃_3-基氨基}_甲a-6-({(3R，6S) -6喃-3-基氨基}-甲a-6-({(3R，6S) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6氫-吡喃_3-基氨基}--6-({(3R，6S) -6-[氫-吡喃_3-基氨基}-1R) -1-氨基_2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；1S)-l-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；1S) +氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；-1-氨基_2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-妣-1-氨基-2- (6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基[1，4]噁嗪-3-酮；IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-甲基-節(jié)基)-胺；-1-氨基_2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1R)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮；1S)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；1S)-l-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮;IS) -1-氨基-2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氫-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮；1R) -I-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；及1S) +氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；或此種化合物的鹽。
10.根據(jù)權利要求9的化合物，該化合物選自下列化合物-{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基}_[3-(E)-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺;-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基}_[3-(E)-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺;_{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基-2-(6-氟-喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺；_{(3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(6-氟-喹啉_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基}_甲基)-4H-l吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉_4-基)-乙基]-四氫-妣 喃-3-基}_[3-(E)-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺;-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氫-妣 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) +氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-8- [ (2R) -2-氨基-2- {5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- [ (2S) -2-氨基-2- {5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氫_吡 喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-[8-(0 )-2-氨基-2-{(25，51 )-5-[舊-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四 氫_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6- ({(3R， 6S) -6-[ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟_6_甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氫-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氫_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基}-(4-乙基-節(jié)基)-胺；-{(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基 氨基}-甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_節(jié)基)_胺；-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3S， 6R) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；及-6- ({(3S， 6R) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氫-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；或此種化合物的鹽。
11. 根據(jù)權利要求1至10中一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽用作藥劑。
12. —種醫(yī)藥組合物，該組合物含有根據(jù)權利要求1至10中一項所述的式I化合物或 其藥學上可接受的鹽作為活性成份，及至少一種治療上惰性賦形劑。
13. —種根據(jù)權利要求1至10中一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備 用于預防或治療細菌感染的藥劑中的用途。
14. 根據(jù)權利要求1至10中一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于預防或 治療細菌感染。-基)-乙基]-四 -基)-乙基]-四 -基)-乙基]-四 -基)-乙基]-四
全文摘要
本發(fā)明是關于式I抗細菌化合物，其中，R1表示鹵素或烷氧基；U與W各表示N，V表示CH，且R2表示H或F，或U與V各表示CH，W表示N，且R2表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，當W表示CH時，可表示F；Ra表示CH2OH或烷氧羰基；A表示基團CH＝CH-B，雙核雜環(huán)系統(tǒng)D，在位置4上被烷基單取代的苯基，或在位置3與4上被二取代的苯基，其中各取代基獨立選自烷基與鹵素，B表示單-或二取代的苯基，其中各取代基為鹵原子，且D表示式II基團，其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；及關于這種化合物的鹽。
文檔編號A61K31/4375GK101711243SQ200880018789
公開日2010年5月19日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權日2007年6月15日
發(fā)明者喬治·如埃迪, 克里斯汀·哈巴斯赫沃爾蘭, 卡尼拉·阻姆布賴恩·艾科琳, 簡-飛利皮·蘇瑞瓦特 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司