專利名稱：Hcv ns3蛋白酶的p1-非可差向異構(gòu)化酮酰胺抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型HCV蛋白酶抑制劑。該用途可表現(xiàn)為其抑制HCVNS3/NS4a絲氨酸蛋白酶的能力。用于這些實(shí)證的一般步驟通過以下體外分析而說明。
用于HCV蛋白酶抑制性活性的分析 分光光度分析用于HCV絲氨酸蛋白酶的分光光度分析可針對本發(fā)明化合物通過遵循R.Zhang等人，分析生物化學(xué)，270(1999)268-275(其公開內(nèi)容在此作為參考并入本發(fā)明)所述的步驟而進(jìn)行?；诎l(fā)色酯底物的蛋白水解的分析適用于對HCV NS3蛋白酶活性的連續(xù)監(jiān)視。底物衍生自NS5A-NS5B接合順序(Ac-DTEDVVX(Nva)，其中X＝A或P)的P側(cè)，其C-端羧基基團(tuán)用4種不同發(fā)色醇(3-或4-硝基苯酚，7-羥基-4-甲基-香豆素，或4-苯基偶氮苯酚)之一進(jìn)行酯化。以下說明這些新型分光光度酯底物的合成，表征及其在HCV NS3蛋白酶抑制劑的高容量篩選和詳細(xì)動力學(xué)評估中的應(yīng)用。
材料和方法 材料用于分析相關(guān)的緩沖劑的化學(xué)試劑得自Sigma ChemicalCompany(St.Louis，Missouri)。用于肽合成的試劑來自Aldrich化學(xué)品，Novabiochem(San Diego，California)，Applied Biosystems(FosterCity，California)和Perseptive Biosystems(Framingham，Massachusetts)。肽手工或在自動ABI 431A型合成器(來自Applied Biosystems)上合成。LAMBDA 12型UV/VIS光譜計(jì)來自Perkin Elmer(Norwalk，Connecticut)和96-井UV板得自Corning(Corning，New York)。預(yù)加溫模塊可來自USAScientific(Ocala，F(xiàn)lorida)和96-井板旋渦器來自Labline儀器(MelrosePark，Illinois)。具有單色計(jì)的Spectramax Plus微滴定板讀出器得自Molecular Devices(Sunnyvale，California)。
酶制劑重組細(xì)胞雜二聚體HCV NS3/NS4A蛋白酶(菌株1a)通過使用以前公布的步驟(D.L.Sali等人，Biochemistry，37(1998)3392-3401)而制成。蛋白質(zhì)濃度通過Biorad染料方法使用一起用氨基酸分析量化的重組細(xì)胞HCV蛋白酶標(biāo)準(zhǔn)確定。在分析引發(fā)之前，酶儲存緩沖劑(50mM磷酸鈉pH 8.0，300mM NaCl，10％甘油，0.05％月桂基麥芽糖苷和10mM DTT)被交換用于分析緩沖劑(25mM MOPS pH 6.5，300mM NaCl，10％甘油，0.05％月桂基麥芽糖苷，5μM EDTA和5μM DTT)，采用Biorad Bio-SpinP-6預(yù)填充柱。
底物合成和純化底物的合成按照R.Zhang等人，(ibid.)所述而進(jìn)行和通過使用標(biāo)準(zhǔn)程序(K.Barlos等人，Int.J.Pept.Protein Res.，37(1991)，513-520)將Fmoc-Nva-OH固定至2-氯三苯甲基氯樹脂上而引發(fā)。肽隨后，使用Fmoc化學(xué)，手工或在自動ABI 431型肽合成器上組裝。N-乙?；屯耆Ｗo(hù)的肽鏈段被在二氯甲烷(DCM)中的10％乙酸(HOAc)和10％三氟乙醇(TFE)從樹脂上分解30min，或被在DCM中的2％三氟乙酸(TFA)10min。將合并的濾液和DCM洗液共沸蒸發(fā)(或用含水Na2CO3溶液重復(fù)提取)以去除用于分解的酸。DCM相在Na2SO4上干燥和蒸發(fā)。
酯底物使用標(biāo)準(zhǔn)酸-醇偶聯(lián)步驟(K.Holmber等人，ActaChem.Scand.，B33(1979)410-412)組裝。將肽鏈段溶解在無水吡啶(30-60mg/ml)中，向其中加入10摩爾當(dāng)量發(fā)色團(tuán)和催化量(0.1eq.)對-甲苯磺酸(pTSA)。加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，3eq.)以引發(fā)偶聯(lián)反應(yīng)。產(chǎn)物形成通過HPLC而監(jiān)控和可被發(fā)現(xiàn)在室溫下在12-72小時反應(yīng)之后完成。吡啶溶劑在真空下蒸發(fā)和進(jìn)一步通過與甲苯共沸蒸發(fā)而去除。肽酯用在DCM中的95％TFA去保護(hù)2小時和用無水乙基醚提取三次以去除過量發(fā)色團(tuán)。去保護(hù)的底物通過在C3或C8柱上的反相HPLC使用30％至60％乙腈梯度(使用六柱體積)而純化。在HPLC純化之后的總產(chǎn)率可以是約20-30％。分子量可通過電噴霧離子化質(zhì)譜而確定。底物在干燥下被儲存為干粉形式。
底物和產(chǎn)物的光譜底物和相應(yīng)發(fā)色團(tuán)產(chǎn)物的光譜在pH 6.5分析緩沖劑中得到。Extinction系數(shù)在最佳非峰波長下在1-cm比色池(340nm，對于3-Np和HMC；370nm，對于PAP；和400nm，對于4-Np)中使用多倍稀釋而確定。最佳非峰波長被定義為產(chǎn)生在底物和產(chǎn)物的吸光率之間產(chǎn)生最大分?jǐn)?shù)差異(產(chǎn)物OD-底物OD)/底物OD)時的波長。
蛋白酶分析HCV蛋白酶分析在30℃下使用200μl反應(yīng)混合物在96-井微滴定板中進(jìn)行。分析緩沖劑病況(25mM MOPS pH 6.5，300mMNaCl，10％甘油，0.05％月桂基麥芽糖苷，5μM EDTA和5μM DTT)被優(yōu)化用于NS3/NS4A雜二聚體(D.L.Sali等人，ibid.))。通常，將150μl混合物緩沖劑，底物和抑制劑放在井(DMSO的最終濃度≤4％v/v)中和在30℃下預(yù)培養(yǎng)約3分鐘。在分析緩沖劑中的50μls預(yù)加溫蛋白酶(12nM，30℃)被隨后用于引發(fā)反應(yīng)(最終體積200μl)。板在分析過程(60分鐘)中使用配有單色計(jì)的Spectromax Plus微滴定板讀出器(可接受結(jié)果可使用利用截斷過濾器的板讀出器得到)被監(jiān)控在合適的波長(340nm，對于3-Np和HMC；370nm，對于PAP；和400nm，對于4-Np)下的吸光率變化。Nva和發(fā)色團(tuán)之間的酯鍵的蛋白水解分解在合適的波長下針對作為非酶水解對照物的無酶空白進(jìn)行監(jiān)控。對底物動力學(xué)參數(shù)的評估在30-倍底物濃度范圍(～6-200μM)內(nèi)進(jìn)行。起始速率使用線性回歸而確定和動力學(xué)常數(shù)通過使用非線性回歸分析將數(shù)據(jù)擬合至Michaelis-Menten等式而得到(MacCurve Fit 1.1，K.Raner)。轉(zhuǎn)換數(shù)(kcat)在假設(shè)酶完全活性的情況下計(jì)算。
抑制劑和鈍化劑的評估競爭抑制劑Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH(27)，Ac-DTEDVVA(Nva)-OH和Ac-DTEDVVP(Nva)-OH的抑制常數(shù)(Ki)在固定濃度的酶和底物下通過將vo/vi對抑制劑濃度([I]o)根據(jù)競爭抑制動力學(xué)的再排列Michaelis-Menten等式vo/vi＝1+[I]o/(Ki(1+[S]o/Km))作圖而實(shí)驗(yàn)確定，其中vo是未抑制的起始速度，vi是在抑制劑存在下在任何給定抑制劑濃度([I]o)下的起始速度和[S]o是所用的底物濃度。所得數(shù)據(jù)使用線性退化擬合并將所得斜率，1/(Ki(1+[S]o/Km)，用于計(jì)算Ki值。
具有優(yōu)異HCV蛋白酶抑制性活性的本發(fā)明代表性化合物在表2中連同其在HCV連續(xù)分析(Ki*值的范圍，納摩爾，nM)中的生物活性一起列出種類A≤500nM；種類B＞500nM和≤1000nM；種類C＞1000nM和≤5000nM；種類D＞5000nM和≤10,000nM；種類E＞10,000nM。
表2
一些代表性化合物的Ki*值(納摩)在表3中給出 表3
權(quán)利要求
1.一種化合物，或所述化合物的對映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，或消旋體，或所述化合物的藥物可接受鹽，溶劑合物或酯，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式I所示的通式結(jié)構(gòu)
結(jié)構(gòu)式I
其中
R1和R2獨(dú)立地是H，烷基-，鏈烯基-，炔基-，環(huán)烷基-，環(huán)鏈烯基-，雜烷基-，雜環(huán)基-，雜環(huán)鏈烯基，芳基-，雜芳基-，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基-，雜環(huán)基烷基-，雜環(huán)基鏈烯基-，雜環(huán)鏈烯基烷基-，雜環(huán)鏈烯基鏈烯基-，芳基烷基-，芳基鏈烯基-，雜芳基烷基-，雜芳基鏈烯基-，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，羥基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，鹵素，烷基芳基，烷基雜芳基，鏈烯基芳基，和鏈烯基雜芳基，其中每一所述烷基-，鏈烯基-，炔基，環(huán)烷基-，環(huán)鏈烯基-，雜烷基-，雜環(huán)基-，雜環(huán)鏈烯基，芳基-，雜芳基-，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基-，雜環(huán)基烷基-，雜環(huán)基鏈烯基-，雜環(huán)鏈烯基烷基-，雜環(huán)鏈烯基鏈烯基-，芳基烷基-，芳基鏈烯基-，雜芳基烷基-，和雜芳基鏈烯基-可未被取代或被一個或多個可相同或不同的部分所取代，每一部分獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，單鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，鹵素芳基，芳基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，羥基，硫代，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，磺酰氨基，亞砜，砜，磺?；?，酰肼，和異羥肟酸酯；
A和M可相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫，烷氧基，鹵素，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基-，雜環(huán)基，雜環(huán)鏈烯基，雜環(huán)基烷基-，雜環(huán)基鏈烯基-，雜環(huán)鏈烯基烷基-，雜環(huán)鏈烯基鏈烯基-，-COOR9，-CONR9，其中每一所述烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基-，雜環(huán)基，雜環(huán)鏈烯基，雜環(huán)基烷基-，雜環(huán)基鏈烯基-，雜環(huán)鏈烯基烷基-，和雜環(huán)鏈烯基鏈烯基-可未被取代或被一個或多個可相同或不同的部分所取代，每一部分獨(dú)立地選自鹵素，硝基，烷基，氨基，芳基，三鹵代烷基，二鹵代烷基，和單鹵代烷基；或
A和M相互連接，使得以上結(jié)構(gòu)式I所示的
形成3，4，5，6，7或8-元環(huán)烷基，4至8-元雜環(huán)基，6至10元芳基，或5至10元雜芳基，其中每一所述3，4，5，6，7或8-元環(huán)烷基，4至8-元雜環(huán)基，6至10元芳基，或5至10元雜芳基可未被取代或用R10取代，
R10是一個或多個可相同或不同的部分，每一部分獨(dú)立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，鹵素，-COOR9，和-CONR9；
R3可以是一個或多個可相同或不同的部分，獨(dú)立地選自H，烷基-，鏈烯基-，炔基-，環(huán)烷基-，環(huán)鏈烯基-，雜烷基-，雜環(huán)基-，雜環(huán)鏈烯基，芳基-，雜芳基-，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基-，雜環(huán)基烷基-，雜環(huán)基鏈烯基-，雜環(huán)鏈烯基烷基-，雜環(huán)鏈烯基鏈烯基-，芳基烷基-，芳基鏈烯基-，雜芳基烷基-，雜芳基鏈烯基-，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，羥基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，鹵素，烷基芳基，烷基雜芳基，鏈烯基芳基，和鏈烯基雜芳基，其中每一所述烷基-，鏈烯基-，炔基，環(huán)烷基-，環(huán)鏈烯基-，雜烷基-，雜環(huán)基-，雜環(huán)鏈烯基，芳基-，雜芳基-，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基-，雜環(huán)基烷基-，雜環(huán)基鏈烯基-，雜環(huán)鏈烯基烷基-，雜環(huán)鏈烯基鏈烯基-，芳基烷基-，芳基鏈烯基-，雜芳基烷基-，和雜芳基鏈烯基-可未被取代或被一個或多個可相同或不同的部分所取代，每一部分獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，單鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，鹵素芳基，芳基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，羥基，硫代，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，磺酰氨基，亞砜，砜，磺?；?，酰肼，和異羥肟酸酯；
R6是一個或兩個可相同或不同的部分，獨(dú)立地選自H，烷基-，鏈烯基-，炔基-，環(huán)烷基-，環(huán)鏈烯基-，雜烷基-，雜環(huán)基-，雜環(huán)鏈烯基，芳基-，雜芳基-，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基-，雜環(huán)基烷基-，雜環(huán)基鏈烯基-，雜環(huán)鏈烯基烷基-，雜環(huán)鏈烯基鏈烯基-，芳基烷基-，芳基鏈烯基-，雜芳基烷基-，雜芳基鏈烯基-，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，羥基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，鹵素，烷基芳基，烷基雜芳基，鏈烯基芳基，和鏈烯基雜芳基，其中每一所述烷基-，鏈烯基-，炔基，環(huán)烷基-，環(huán)鏈烯基-，雜烷基-，雜環(huán)基-，雜環(huán)鏈烯基，芳基-，雜芳基-，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基-，雜環(huán)基烷基-，雜環(huán)基鏈烯基-，雜環(huán)鏈烯基烷基-，雜環(huán)鏈烯基鏈烯基-，芳基烷基-，芳基鏈烯基-，雜芳基烷基-，和雜芳基鏈烯基-可未被取代或被一個或多個可相同或不同的部分所取代，每一部分獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，單鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，鹵素芳基，芳基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，羥基，硫代，烷氧基，芳基氧基，烷基硫代，芳基硫代，氨基，酰氨基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，磺酰氨基，亞砜，砜，磺?；?，酰肼，和異羥肟酸酯；
R7和R8獨(dú)立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基-，硫代苯基，和噻唑基，其中每一所述烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，環(huán)烷基烷基-，環(huán)鏈烯基烷基-，環(huán)烷基鏈烯基-，環(huán)鏈烯基鏈烯基，硫代苯基，和噻唑基可以是可未被取代或被一個或多個可相同或不同的部分所取代，每一部分獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，氨基，羥基，三鹵代烷基，二鹵代烷基，和單鹵代烷基；或
R7和R8與它們所連接的碳一起形成3，4，5，6，7和8-元環(huán)烷基，4至8-元雜環(huán)基，3至8-元環(huán)鏈烯基，4至8-元雜環(huán)鏈烯基，6至10元芳基，或5至10元雜芳基，其中每一所述3至8-元環(huán)烷基，4至8-元雜環(huán)基，3至8-元環(huán)鏈烯基，4至8-元雜環(huán)鏈烯基，6至10元芳基，或5至10元雜芳基可未被取代或被一個或多個可相同或不同的部分所取代，每一部分獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，單鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基和鹵素；或
Y是-O-R9；
X選自
烷基，鏈烯基，和炔基，其中每一所述烷基，鏈烯基，和炔基可未被取代或被一個或多個可相同或不同的部分所取代，每一部分獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，單鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基和鹵素，
V和R9獨(dú)立地選自氫烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，雜環(huán)鏈烯基，雜環(huán)基，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基和其中每一所述烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，雜環(huán)鏈烯基，雜環(huán)基，雜烷基，環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基可未被取代或被一個或多個可相同或不同的部分所取代，每一部分獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，氨基，羥基，三鹵代烷基，二鹵代烷基，和單鹵代烷基；或
n是0至5；
m是0至4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)烷基和R2是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)丙基或烯丙基和R2是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2分別是氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷基和R2是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是乙基和R2是氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)烷基烷基和R2是氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)丙基甲基和R2是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是未取代的環(huán)丁基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是未取代的環(huán)丙基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
12.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
13.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
14.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
15.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
16.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
17.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
18.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是丙-2-炔基環(huán)propanyl。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是乙烯基環(huán)丁烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是3，3-二氟環(huán)丁烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是3-亞甲基環(huán)丁烷基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是3-羥基環(huán)丁基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是3-芐基氧基環(huán)丁基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是3-環(huán)丁基酮。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是3-乙基環(huán)丁基。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是3-甲基環(huán)丁基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是3-丙基環(huán)丁基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是2-甲基環(huán)丙基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
30.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
31.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是3-甲基環(huán)丁基。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
33.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
34.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是
35.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是2-乙烯基-環(huán)丙基。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中，部分
中的環(huán)是2-烯丙基-環(huán)丙基。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中部分
中的環(huán)是2-丙-2-炔基-環(huán)丙基。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中A和M相互連接，使得以上結(jié)構(gòu)式I所示的
形成環(huán)丙基或環(huán)戊基用R10取代，其中R10是一個或兩個可相同或不同的部分，獨(dú)立地選自H，Me，Cl，Br，和F。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中A和M相互連接，使得以上結(jié)構(gòu)式I所示的
形成用兩個甲基基團(tuán)取代的環(huán)丙基。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是烷基。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是叔丁基。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是環(huán)烷基。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是環(huán)己基。
44.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是1-甲基環(huán)己基。
45.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是2-茚滿基。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中W是
47.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是
其中R7和R8獨(dú)立地是氫或烷基。
48.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是
其中R7是氫和R8是叔丁基，環(huán)己基，或1-甲基環(huán)己基。
49.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是
其中R7和R8分別是甲基。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是
其中
R7和R8與它們所連接的碳一起形成環(huán)己基。
51.權(quán)利要求1的化合物，其中X是
其中V是叔丁基。
52.權(quán)利要求1的化合物，其中X是
其中V甲基和R9是甲基。
53.權(quán)利要求1的化合物，其中X是
其中V是叔丁基或乙基和R9是甲基。
54.權(quán)利要求1的化合物，其中X是
其中分別R9是甲基。
55.權(quán)利要求1的化合物，其中X是
其中m是1或2。
56.權(quán)利要求1的化合物，其中X是烷基。
57.權(quán)利要求1的化合物，其中X是甲基。
58.權(quán)利要求1的化合物，其中，Y是-O-烷基。
59.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-O-叔丁基。
60.下式化合物
或其藥物可接受鹽，溶劑合物或酯，其中
R2是氫，環(huán)丙基，乙基，或環(huán)丙基甲基；
R3是一個或多個部分，獨(dú)立地選自氫，乙基，甲基，丙基，亞乙基，烯丙基，氟，環(huán)丙基甲基，丙-2-炔基，亞甲基，芐基氧基，羥基，和
n是0或1；
R6是叔丁基，環(huán)己基，1-甲基環(huán)己基，或
Y是
或
其中R7和R8是可相同或不同的部分，獨(dú)立地選自氫，叔丁基，和甲基，
X是
其中V是甲基，叔丁基，乙基，或異丙基；
R9是甲基或叔丁基。
61.一種化合物，或所述化合物的對映異構(gòu)體立體異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，或消旋體，或所述化合物的藥物可接受鹽，溶劑合物或酯，所述化合物選自下式化合物
62.一種藥物組合物，包含至少一項(xiàng)權(quán)利要求1的化合物作為活性成分。
63.用于治療相關(guān)的與HCV有關(guān)的病癥的權(quán)利要求62的藥物組合物。
64.權(quán)利要求63的藥物組合物，另外包含至少一種藥物可接受載體。
65.權(quán)利要求64的藥物組合物，另外包含至少一種抗病毒劑。
66.權(quán)利要求65的藥物組合物，還另外包含至少一種干擾素。
67.權(quán)利要求66的藥物組合物，其中所述至少一種抗病毒劑是利巴韋林和所述至少一種干擾素是α-干擾素或聚乙二醇化干擾素。
68.權(quán)利要求67的藥物組合物，其中所述聚乙二醇化干擾素是PEG-IntronTM牌聚乙二醇化干擾素。
69.一種治療相關(guān)的與HCV有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的病人給藥包含治療有效量至少一項(xiàng)權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述給藥是口服或皮下。
71.權(quán)利要求1的化合物用于制造藥物以治療與HCV有關(guān)的病癥的用途。
72.一種制備用于治療與HCV有關(guān)的病癥的藥物組合物的方法，所述方法將至少一項(xiàng)權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥物可接受載體進(jìn)行緊密的物理接觸。
73.純化形式的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有HCV蛋白酶抑制性活性的新型化合物以及用于制備這些化合物的方法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了包含這些化合物的藥物組合物以及使用它們治療與HCV蛋白酶有關(guān)的病癥的方法。
文檔編號A61K31/401GK101679240SQ200880016802
公開日2010年3月24日 申請日期2008年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者S·文卡特拉曼, F·G·約若吉, F·貝拉斯克斯, W·吳, V·S·馬迪森, N·-Y·施 申請人:先靈公司