專利名稱：：包含(R)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2’(3’H)-呋喃并[2...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供治療某些神經(jīng)病癥(neurologicconditions),某些精神病癥(psychiatricconditions)禾口患者i人頭口功能受損(impairedcognitivefunction)的其它病癥的藥物組合物和方法。
背景技術(shù)：
：損害正常認(rèn)知功能的疾病包括精神病(psychiatricdisease)如精神分裂癥和神經(jīng)變性疾病(神經(jīng)組織退化疾病)如阿耳茨海默氏病(Alzheimer'sdisease),這些疾病影響患者及其家庭，產(chǎn)生巨大的社會和個人痛苦、苦惱及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。神經(jīng)元煙;成受體a7亞型(a7NNR)被^人為是有效治療產(chǎn)生認(rèn)知缺損(cognitiveimpairment)的數(shù)種疾病的潛在標(biāo)靶。例如，阿耳茨海默氏病(AD)是一種總是致命的神經(jīng)變性疾病，其特征為記憶、學(xué)習(xí)能力、物體鑒別的不斷損害，定向障礙和語言能力減弱。AD患者的神經(jīng)變性的特征為合成并釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)的基底前腦中神經(jīng)元的不斷減少。乙酰膽堿酯酶(AChE)通過乙酰膽堿的水解來終止膽石成能神經(jīng)傳遞，以及用乙酰膽石咸酯酶抑制劑(AChEI)處理，這有可能通過延長膽堿能神經(jīng)傳遞，對AD患者提供了適中的認(rèn)知功能癥狀改進(jìn)。因此，對相對于AChEI藥物具有改進(jìn)的且更持續(xù)癥狀療效以及改進(jìn)的耐受性的藥物存在巨大的醫(yī)藥需求。目前廣泛假定，各種膽堿能受體，包括a7NNRs的直接作用激動劑，可能修復(fù)損失的膽堿能受體信號，因此代表了優(yōu)于AChEI的有吸引力的潛在治療劑。這些藥物將預(yù)期提高生活質(zhì)量和減少護(hù)理者的負(fù)擔(dān)。精神分裂癥的特征為認(rèn)知缺陷(工作記憶、計劃的損傷，注意力缺陷)及所i胃的陽'性癥^犬(positivesymptom)(幻覺(hallucination)、妄想(delusion)、思維紊亂(disorderedthought)、3文意(hostility))和陰性癥狀(negativesymptom)(感情遲鈍(bluntedaffect)、社交回避(socialwithdrawal),情感不協(xié)調(diào)(poorrapport))。認(rèn)知狀態(tài)，非陽性癥狀或陰性癥狀，與功能恢復(fù)(fonctionaloutcome)相關(guān)?？捎玫牡湫秃头堑湫涂咕癫∷巸H對陽性癥狀具有有效控制作用。大量的臨床和臨床前研究表明精神分裂癥的認(rèn)知缺陷(cognitivedeficitsinschizophrenia,CDS)始終如一地與背外側(cè)前額皮質(zhì)(dorsolateralprefrontalcortex,dlPFC)機(jī)能障礙有關(guān)。前額皮質(zhì)中伽瑪氨基丁酸(GABA),谷氨酸和多巴胺神經(jīng)傳遞的機(jī)能障礙代表了精神分裂癥中的皮質(zhì)功能障礙和認(rèn)知缺損的主要理論假設(shè)。激活谷氨酸，伽瑪氨基丁酸，多巴胺的神經(jīng)傳遞以影響前額皮質(zhì)中突觸的可塑性，形成網(wǎng)狀活性，對精神分裂癥的認(rèn)知領(lǐng)域損傷有幫助，這可能使患有精神分裂癥的患者背外側(cè)前額皮質(zhì)功能正?；M(jìn)而使認(rèn)知工作的表現(xiàn)正?；?，全面改善認(rèn)知功能，促使這些患者回歸社會。目前對提高阿耳茨海默氏病患者認(rèn)知功能的藥物有很大的醫(yī)藥需求。目前廣泛假定，各種膽堿能受體(包括a7NNRs)的直接作用激動劑，能使背外側(cè)前額皮質(zhì)中谷氨酸、伽瑪氨基丁酸和多巴胺的功能正?；虼舜砹酥委煱⒍暮Ｄ喜≈姓J(rèn)知缺損的有吸引力的潛在治療劑。神經(jīng)元煙堿受體a7亞型(a7NNR)是主要神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中突觸異源受體調(diào)節(jié)中所牽涉的配體門控離子通道。AZD0328是有效的、選擇性的a7受體激動劑，其能通過激活a7受體來調(diào)節(jié)海馬和皮質(zhì)的伽瑪氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)將具有下述結(jié)構(gòu)式的(R)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶](AZD0328或AZD0328)對大鼠、小鼠和恒河猴(rhesusmonkey)以低于0.1mg/kg(毫克/公斤動物體重)的特定劑量給予時，能提高一些認(rèn)知測試的表現(xiàn)。因此，當(dāng)給予約0.0005mg至約2.0mg的所述化合物時，所述化合物緩解了患有阿耳茨海默氏病的患者中所觀測到的記憶喪失(memoryloss)和認(rèn)知缺
發(fā)明內(nèi)容乏(cognitivedeficiencies),從而用于治療注意力缺乏/多動癥(ADHD)、治療患有精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙或治療認(rèn)知功能障礙，和/或所述化合物為現(xiàn)有抗精神病療法提供了輔助藥物從而減輕了患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷。之前，AZD0328曾被描述為a7激動劑，如在美國專利6,110,914和其世界專利中。在廣泛使用的認(rèn)知功能障礙模型中，使用穹隆傘切斷大鼠(fimbriafornixtransectedrats)刺激以進(jìn)4亍延遲位置不匹酉己(delayednon-matchtoposition)或j氐響應(yīng)率的差速'l"生增強(qiáng)(DifferentialReinforcementofLowRatesofResponding)任務(wù)，在這些模型中，lmg/kg的激動劑量或更高的AZD0328有效地補(bǔ)償了這些動物的乙酰膽堿缺乏。這些劑量與AZD0328在體內(nèi)作為(x7受體激動劑作用的血藥濃度有關(guān)。然而，低濃度在這些模型系統(tǒng)中是無效的?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)亞激動濃度(subagonisticconcentrations)的AZD0328在多動物模型中引起了認(rèn)知的改善。通過不同物種和通過試驗測得的有效濃度也有變化。例如，在對恒河侯O"cacaww/a/to)進(jìn)行的空間工作記憶任務(wù)中，0.00048至0.016mg/kg的AZD0328劑量，引起了表現(xiàn)的持續(xù)提高，而更高劑量或更低劑量都表現(xiàn)為無效或短暫的損傷。對小鼠(mz^m^cw/w力進(jìn)行的新物體再鑒別(NovelObjectRecognition,NOR)事件記憶任務(wù)，0.00178至1.78mg/kg的AZD0328劑量使表現(xiàn)有所提高。對大鼠(ram^"orveg/cw力獲得延遲食物獎勵的動作響應(yīng)，0.001至1.8mg/kg量的AZD0328劑量引起表現(xiàn)的提高，而更高劑量或更低劑量都無效。這些研究放到一起，說明了非常低劑量的AZD0328出乎意料地提高了認(rèn)知，并表明這樣的低劑量會對治療人類認(rèn)知缺損患者有效。雖然不希望被理論限制，這種AZD0328以遠(yuǎn)低于激活a7受體濃度的濃度能增強(qiáng)認(rèn)知的發(fā)現(xiàn)，表明了這種作用是由新機(jī)理介導(dǎo)的。這里描述的低劑量的AZD0328被期望能在阿耳茨海默氏病的治療、注意力缺陷/多動癥(ADHD)的治療、以及對患有精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙的治療或認(rèn)知功能障礙的治療中提高認(rèn)知。因此，我們^是供藥物組合物和治療神經(jīng)病癥、^r神病癥以及其它認(rèn)知功能損傷的方法。這些方法包括給予總劑量為約0.0005-2mg(假定患者體重60-100公斤，提供約0.00005-0.033mg/kg)的AZD0328,或更進(jìn)一步的，0.025-0.68mg(假定患者體重60-100公斤，提供約0.00025-0.0113mg/kg)。這些方法還包括給予一定劑量的AZD0328以獲得約0.17-43.9nM的血藥Cmax濃度(plasmaCmaxconcentration),或尤其是約0.6-15nM的血藥Cmax濃度。這些藥物組合物包括的AZD0328量為在給予時能獲得這些血藥Cmax濃度的量，以及包含前述量。美國臨時申請60/895，504中披露的在這里全部《1入作為參考。AZD0328之前被阿斯利康描述為一種a7受體激動劑，現(xiàn)在其被發(fā)現(xiàn)能在多動物模型的認(rèn)知任務(wù)中提高表現(xiàn)。本發(fā)明源于以下觀察結(jié)果AZD0328在多個動物模型中在意料不到的低劑量和血藥濃度下改善了認(rèn)知表現(xiàn)，劑量遠(yuǎn)低于該化合物之前試驗的使用劑量，血藥濃度遠(yuǎn)低于a7受體的體內(nèi)激活濃度。AZD0328因而^皮期望當(dāng)以遠(yuǎn)j氐于0.1mg/kg體重或2-10mg的前述人體總量給予時，以意料不到的低劑量和血藥濃度，緩解了阿耳茨海默氏病患者中觀測到的記憶喪失和認(rèn)知缺乏，以及如果使用的話，所述化合物以意料不到的低劑量和血漿濃度為現(xiàn)有抗精神病療法提供了輔助藥物從而減輕了患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷。具體地，當(dāng)用于治療阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、以及患有精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙患者或認(rèn)知功能障礙時，用本申請所述劑量的AZD0328治療患者能夠提高認(rèn)知功能。因此，以認(rèn)知功能受損為特征的患者可以用微量的AZD0328來治療，可以制備包含這樣量的AZD0328的藥物組合物，使用AZD0328所形成的治療方案可以提供持續(xù)的認(rèn)知功能改善。本發(fā)明是有利的，這是因為能在十分低的劑量下達(dá)到療效，AZD0328的血藥濃度的不足以引起嚴(yán)重的副作用，如心臟QT間隔的延長，這在多個高劑量AZD0328的臨床前模型中都被觀測到。因為低劑量的使用能夠避免了藥物誘導(dǎo)不良事件，以本申請描述的劑量給予AZD0328來改善認(rèn)知功能為安全和有效劑量開拓了寬廣的新視野。化合物I，或AZD0328,即(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷畫3,2'(3'H)-呔p南并[2,3-b]吡啶]，是基本上立體化學(xué)純對映異構(gòu)體(構(gòu)型為R)?；衔锟梢砸詨A或其鹽的形式存在，尤其是D-酒石酸鹽一水合物，之后稱為AZD0328酒石酸鹽。先前的體內(nèi)藥理學(xué)研究顯示AZD0328是人類、小鼠和大鼠的a7受體的激動劑，其通過激活小鼠和猴腦片中的017受體來調(diào)節(jié)谷氨酸和伽瑪氨基丁酸突觸傳遞。AZD0328是以微摩爾的量達(dá)到在體內(nèi)激活a7受體的效力。一般來說，無論是人類、大鼠或小鼠在非洲爪蟾卵母細(xì)胞(xen叩usoocytes)中表達(dá)的重組受體，或人類HEK細(xì)胞，或者緊急離解的大鼠海馬神經(jīng)元中存在的天然受體，或各種腦片制品，需要大于100nM的AZD0328來產(chǎn)生可檢測的a7受體的激活。與這些觀察一致的是，發(fā)現(xiàn)大于lmg/kg的劑量對于翻轉(zhuǎn)(reverse)由于切斷大鼠官窿傘而導(dǎo)致認(rèn)知缺陷是必需的。例如，1或3mg/kg的AZD0328翻轉(zhuǎn)在官窿傘受損動物的兩個不同認(rèn)知測試(延遲位置不匹配和低響應(yīng)率的差速性增強(qiáng))中海馬長時程增強(qiáng)或響應(yīng)精度的缺乏。對翻轉(zhuǎn)大鼠穿窿傘模型中的認(rèn)知缺陷所必需最小有效劑量為lmg/kg，這產(chǎn)生0.29-1.4ptM的血藥濃度，與體內(nèi)激活a7受體要求的濃度范圍一致?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)更低劑量的AZD0328提供更低的血藥濃度，能夠改善小鼠、大鼠和猴的認(rèn)知行為的表現(xiàn)。低劑量的AZD0328提高小鼠的新物體再鑒別能力。在該程序中，使小鼠熟悉舍，在把它們從舍中移開前允許它們在舍中"熟悉"兩個物體。在一段延遲之后，把小鼠放回舍中進(jìn)行測試，在該段延遲期間兩個物體中的一個用一個新的物體替換。如果延遲是短暫的，與熟悉的物體相比，小鼠要花更多的時間探索新物體，這被認(rèn)為表示小鼠"認(rèn)識，，熟悉的物體，一種情景記憶(episodicmemory)的量度。在這些條件下，在使小鼠熟悉物體之前對小鼠皮下給予AZD0328，比給予賦形劑的小鼠表現(xiàn)出更高的物體認(rèn)知指數(shù)(objectrecognitionindex)。0.00178、0.089、或1.78mg/kg的AZD0328明顯提高了物體認(rèn)知指數(shù)。低劑量AZD0328促進(jìn)大鼠獲得延遲食物獎勵的動作響應(yīng)。在該程序中，將無任務(wù)經(jīng)驗的、食物限制的大鼠置于舍中過夜，在舍中，它們可以壓橫桿(響應(yīng))以在一段延遲后得到食物粒(獎勵)。當(dāng)響應(yīng)和獎勵之間的延遲足夠長，使動物響應(yīng)的數(shù)量減少時，皮下給予AZD0328然后立刻被放置到鼠舍中的大鼠比給予賦形劑的大鼠響應(yīng)更多。0.001、0.003、0.01、0.03、0.06、0.6和1.8mg/kg的AZD0328使獲得獎勵的數(shù)量明顯增加，表示這些劑量促進(jìn)了動作響應(yīng)的獲得，這可以視為某些認(rèn)知方面表現(xiàn)的提高，包括但不限于，注意力、空間探測和偶然性的形成。在對猴的空間延遲響應(yīng)測試中，低劑量AZD0328改進(jìn)了猴的表現(xiàn)。在空間延遲響應(yīng)任務(wù)中對恒河猴進(jìn)行訓(xùn)練。在這個任務(wù)中，由食物刺激的猴在用食物獎勵誘惑后觀察到在若干個空間移位阱中的一個。在一短暫的延遲之后，猴必須指出誘惑阱的位置以獲得食物獎勵，在所述短暫的延遲中，關(guān)閉閥門并且覆蓋阱。通過改變阱的數(shù)量或延遲的持續(xù)時間，將各組猴子的表現(xiàn)標(biāo)定到一個窄的范圍。在給予藥物或賦形劑之前，猴子被充分測試以建立表現(xiàn)的基線。與賦形劑處理的齊美子的響應(yīng)相比，"幾內(nèi)注射0.00048或0.0016mg/kg的AZD0328引起猴的正確響應(yīng)百分?jǐn)?shù)持續(xù)增加。特別地，0.016mg/kg的AZD0328引起猴子組的正確響應(yīng)百分?jǐn)?shù)的非顯著性增力口，雖然與基線相比，組中的一個猴子表現(xiàn)出更高正確響應(yīng)百分?jǐn)?shù)的響應(yīng)。更高劑量(20.016mg/kg或更高)和更低劑量(S0.00016mg/kg)對猴子是無效的或短暫損害其任務(wù)表現(xiàn)。大鼠和猴中的藥代動力學(xué)研究用于評估AZD0328在這些物種中改善認(rèn)知表現(xiàn)的劑量相關(guān)的血藥濃度。例如，在恒河猴中，進(jìn)行了兩項研究以確定在給予0.048和1.7mg/kgAZD0328后，AZD0328的藥代動力學(xué)性能。這些研究證明了劑量和最大血藥濃度之間以及劑量和接觸(exposure)之間成線性關(guān)系。這些數(shù)據(jù)支持了劑量-接觸線性的合理假設(shè)，足以估計在很低劑量下的可置信血藥濃度。我們因此估計對f美0.00048-0.016mg/kg的AZD0328劑量，AZD0328的血藥濃度峰將達(dá)到0.6-18nM。當(dāng)將大鼠中的類似研究和計算結(jié)果擴(kuò)展到小鼠時，使得我們估計對該物種而言0.001-0.1mg/kg體重AZD0328將使血藥濃度峰將達(dá)到0.29-100nM。本發(fā)明涉及那些在人體中獲得相對低濃度的AZD0328劑量。AZD0328的有效劑量可以通過人體接觸劑量相關(guān)測定的臨床研究試驗來確定，而后的研究證明，能夠達(dá)到從動物模型研究中得出的血藥濃度的劑量范圍改善了健康老年志愿者的認(rèn)知功能。表A顯示了給予本申請描述的劑量范圍的單口服劑量的AZD0328后，健康人類志愿者組中測量的血漿接觸。范圍為0.025-0.68mg的AZD0328總口服劑量產(chǎn)生的平均血藥濃度為0.6-15nM，與猴的空間延遲響應(yīng)任務(wù)中發(fā)現(xiàn)的改善表現(xiàn)的相關(guān)血藥濃度范圍一致。范圍為0.005-2mg的AZD0328總口服劑量產(chǎn)生的平均血藥濃度為0.17-43.9nM，在嚙齒動物模型中發(fā)現(xiàn)的改善表現(xiàn)的相關(guān)血藥濃度范圍之內(nèi)。ii表A:AZD0328單口服劑量后藥動參數(shù)的幾何平均值(％CV)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>期望患有阿耳茨海默氏病、注意力缺乏/多動癥(ADHD)、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙以及確實需要治療的患者，能夠約0.0005mg至約2mg量的AZD0328治療中獲益。尤其是約0.0005mg至約0.026mg;約0.0261mg至約0.05mg;約0.051mg至約O.lmg;約0.1lmg至約0.18mg;約0.181mg至約0.25mg;約0.25lmg至約0.5mg;約0.5lmg至約0.7mg;約0.71mg至約0.85mg;約0.851mg至約lmg;約l.Olmg至約1.15mg;約U51mg至約1.35mg;約1.351mg至約1.45mg;約1.451mg至約1.6mg;約1.61mg至約1.75mg;約L751mg至約1.87mg;約1.871mg至約2mg量的AZD0328被期望有益于患者，并使患有阿耳茨海默氏病、注意力缺乏/多動癥(ADHD)、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙的患者認(rèn)知提高。實施例實施例1.患有神經(jīng)病癥或精神病癥的患者的治療，可以通過向有此需要的患者給予約0.0005mg至約2.0mg范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]。實施例2.實施例1中提到的神經(jīng)病癥或精神病癥可以選自阿耳茨海默氏病、注意力缺乏/多動癥(ADHD)、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙。實施例3.通過實施例1所述的方法治療實施例2所述的患者可以緩解其記憶喪失或認(rèn)知缺乏。實施例4.緩解阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙患者的記憶喪失或認(rèn)知缺乏，可以通過向有此需要的患者給予約0.0005mg至約2.0mg范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]。實施例5.改善患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷，可以通過向有此需要的患者給予約0.0005mg至約2.0mg范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。實施例6.當(dāng)(尺)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'印-呋喃并[2,3-13]吡啶]的治療有效劑量足以提供約0.17至44納摩爾之間的Cmax血漿水平(Cmaxplasmalevel)時，實施實施例1到5。實施例7.尤其當(dāng)(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2,2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的治療有效劑量足以提供約0.6至15納摩爾之間的Cmax血漿水平時，實施實施例1到5。實施例8.改善患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷可如下進(jìn)行鑒別患有精神分裂癥的患者；對所述患者給予至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]，所述劑量在約0.0005mg至約2.0mg范圍內(nèi)。實施例9.實施例8可如下進(jìn)4亍額外地確定第一劑量之后改善認(rèn)知缺陷地持續(xù)時間，以及額外地給予治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]以維持所述認(rèn)知功能障礙的改善。實施例10.實施例1到9中的任一個可用選自以下的治療有效劑量進(jìn)行約0.0005mg至約0.026mg;約0.026lmg至約0.05mg;約0.05lmg至約O.lmg;約O.llmg至約0.18mg;約0.181mg至約0.25mg;約0.251mg至約0.5mg;約0.5lmg至約0.7mg;約0.71mg至約0.85mg;約0.85lmg至約lmg;約l.Olmg至約1.15mg;約1.151mg至約1.35mg;約1.351mg至約1.45mg;約1.451mg至約1.6mg;約1.61mg至約1.75mg;約1.751mg至約1.87mg;約1.871mg至約2mg。實施例11.適用于實施實施例1至10的藥物組合物可以通過每單位劑量包含約0.0005mg至約2.0mg量的(11)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'11)-呋喃并[2,3-b]吡啶]，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體來制備。實施例12.—種藥物組合物，其包含治療有效量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]，所述治療有效量每單位劑量足以提供約0.17至44納摩爾之間的Cmax血漿水平。實施例13.—種藥物組合物，其包含治療有效量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)12.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]，所述治療有效量每單位劑量足以提供約0.6至15納摩爾之間的Cmax血漿水平。實施例14.約0.0005mg至約2.0mg范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]可以用于治療患有神經(jīng)病癥或精神病癥的患者。實施例15.可以實施本申請所述的約0.0005mg至約2.0mg量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]在治療患有神經(jīng)病癥或精神病癥的患者中的用途，其中所述神經(jīng)病癥或精神病癥選自阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙。實施例16.可以使用約0.0005mg至約2.0mg的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]來緩解有此需要的患者的記憶喪失或認(rèn)知缺乏。實施例17.約0.0005mg至約2.0mg范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]可以用于治療性地緩解患有阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙的患者的記憶喪失或認(rèn)知缺乏。實施例18.約0.0005mg至約2.0mg范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.22]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]可以治療性地改善患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷。實施例19.實施例14、15、16、17或18中4壬一個可如下實施通過使用治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]，所述治療有效劑量足以提供約0.17至約44納摩爾之間的Cmax血漿水平。實施例20.更具體地，實施例19可如下實施通過使用治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]，所述治療有效劑量足以提供約0.6至約'15納摩爾之間的Cmax血漿水平。實施例21.實施例14、15、16、17、18、19或20中任一項的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]的用途，可以通過選自以下的治療有效劑量來進(jìn)行約0.0005mg至約0.026mg;約0.0261mg至約0.05mg;約0.051mg至約O.lmg;約O.llmg至約0.18mg;約0.181mg至約0.25mg;約0.251mg至約0.5mg;約0.51mg至約0.7mg;約0.71mg至約0.85mg;約0.851mg至約lmg;約l.Olmg至約1.15mg;約1.151mg至約1.35mg;約1.351mg至約1.45mg;約1.451mg至約1.6mg;約1.61mg至約1.75mg;約1.751mg至約1.87mg;約1.871mg至約2mg。實施例22.(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]也可以用于制備包含約0.0005mg至約2.0mg范圍內(nèi)的治療有效劑量的藥物。實施例23.(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]可以用于制備藥物，其中有效治療劑量選自約0.0005mg至約0.026mg;約0.026lmg至約0.05mg;約0.05lmg至約0.1mg;約O.llmg至約0.18mg;約0.181mg至約0.25mg;約0.251mg至約0.5mg;約0.51mg至約0.7mg;約0.71mg至約0.85mg;約0.851mg至約lmg;約l.Olmg至約1.15mg;約1.151mg至約1.35mg;約1.351mg至約1.45mg;約1.451mg至約1.6mg;約1.61mg至約1.75mg;約1.751mg至約1.87mg;約1.871mg至約2mg。實施例24.治療方法可以通過選自以下的特定重量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]來進(jìn)行約0.026mg至約1.871mg;約0.0261mg至約1.87mg;約0.05mg至約1.751mg;約0.051mg至約1.75mg;約O.lmg至約1.61mg;約O.llmg至約1.6mg;約0.18mg至約1.451mg;約0.181mg至約1.45mg;約0.25mg至約1.351mg;約0.251mg至約1.35mg;約0.5mg至約1.151mg;約0.51mg至約1.15mg;約0.7mg至約l.Olmg;約0.71mg至約l.Omg;或約0.85mg至約0.851mg。實施例25.(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.22]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]可以用于制備藥物或藥物組合物，其中治療有效劑量選自約0.0005至2mg。特別地，(R)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'印-呋喃并[2,3-13]吡啶]的治療有15效劑量為選自以下的特定重量約0.026mg至約1.871mg;約0.0261mg至約1.87mg;約0.05mg至約1.751mg;約0.051mg至約1.75mg;約O.lmg至約1.61mg;約O.llmg至約1.6mg;約0.18mg至約1.451mg;約0.181mg至約1.45mg;約0.25mg至約1.351mg;約0.251mg至約1.35mg;約0.5mg至約1.151mg;約0.51mg至約1.15mg;約0.7mg至約l.Olmg;約0.71mg至約l.Omg;或約0.85mg至約0.851mg。1.研究者手冊本申請記述了非臨床數(shù)據(jù)以支持計劃的第一次人體(firsttimeintoman,IM)研究，其目的在于研究AZD0328的藥代動力學(xué)(PK)、安全性、耐受性(tolerability)和藥理作用。1.1物理、化學(xué)、藥學(xué)性質(zhì)以及制劑物理、化學(xué)、藥學(xué)性質(zhì)以及制劑(見第3部分)的關(guān)鍵點總結(jié)如下。*AZD0328酒石酸鹽為固態(tài)物質(zhì)，在生理學(xué)pH的水溶性大于25*AZD0328可以為用于組成或稀釋的口服液的粉末。1.2非臨床藥理學(xué)以下給出了AZD0328藥效學(xué)和安全藥理學(xué)分布的概要(見4.1部分)。主要藥效學(xué)AZD0328是一個人重組017受體和大鼠腦ot7受體的可逆的、高親和力的配體。在由培養(yǎng)的、表達(dá)人重組a7受體的人胚腎細(xì)胞((X7-HEK)制備或由大鼠腦海馬制備的膜上，使AZD0328與高親和的、選擇性的017受體拮抗劑蛇毒素的碘化形式，即[1251]-01-銀環(huán)蛇毒素(BTX)竟?fàn)幗Y(jié)合。AZD0328的全身給予占據(jù)了大鼠的腦Cl7受體，并增加了(X7受體的結(jié)合位點的數(shù)量。十分低劑量的AZD0328(0.00048-0.0016mg/kg)改善了恒河猴的空間工作記憶表現(xiàn)。AZD0328的藥理學(xué)特性說明其通過激活(X7受體以改善認(rèn)知功能的潛在效用。次要藥效學(xué)在體外對除a7煙堿乙酰膽堿受體外的129個分子耙標(biāo)研究AZD0328的選擇性。AZD0328對中樞煙i威、5-HT35-羥色胺、0128去曱腎上腺素、以及Ms和M5乙酰膽堿的受體產(chǎn)生了特異性放射配體結(jié)合的抑制。安全藥理學(xué)在核心組合(corebattery)和補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究中，沒有發(fā)現(xiàn)主要考慮的問題。大鼠的行為觀察試驗，即歐文改進(jìn)篩選(modifiedIrwinscreen)顯示，當(dāng)?shù)陀?4.9mg/kg(300)imol/kg)時，在戊四氮致癇試^r中就沒有發(fā)現(xiàn)重大的問題或4壬4可i秀導(dǎo)或促驚厥寸生(pro畫oranticonvulsantproperties)。在狗的遙測研究中，靜脈輸送AZD0328表現(xiàn)出對血壓、心率和心電圖變量(包括QT間期，以最低劑量對已經(jīng)>10%的延長作用)的影響。沒有發(fā)現(xiàn)AZD0328對大鼠的呼吸系統(tǒng)作用。28.1mg/kg(130^mol/kg)及更高的口服劑量以劑量依賴性的方式抑制了大鼠小腸和大腸的運動。總之，雖然微摩爾范圍接觸時存在多種副作用，但是并不認(rèn)為這些代表了患者的重要安全性問題，這是因為有效的治療血藥濃度被期望在低的納摩爾范圍。1.3藥代動力學(xué)以及動物中的藥物代謝以下給出了AZD0328的非臨床藥代動力學(xué)性質(zhì)概要(見第4.2部分)。吸收AZD0328的藥代動力學(xué)和毒理學(xué)是在大鼠、雪紹、小型豬(mini-pig)、兔子、狗以及恒河猴上進(jìn)行研究的。在除小型豬外的所有物種中都觀察到了AZD0328在胃腸道的快速吸收。清除半衰期(eliminationhalf-life)不具有很好的跨物種特征，但是在兔子和雪貂中觀察到了小于5小時的清除半衰期。通常來說，在用試驗的劑量水平的24小時間隔內(nèi)清除完成。在一個月的試驗中，在狗中沒有觀察到時間和劑量依賴性的藥代動力學(xué)。明顯的腦脊液(CSF)和腦暴露(brainexposure)在大鼠和兔子得到了驗證。分布AZD0328是一種跨物種(包括人在內(nèi))的蛋白結(jié)合小分子。在單次口服劑量之后，所有動物都在0.5小時的輻照后(postdose)觀察到["C]-AZD0328的最大血藥濃度和血漿濃度。源自[14C]-AZD0328的放射性能很快分布到器官和組織中，其中與胃腸道和主要排泄器官(包括腎和肝)的內(nèi)容物相關(guān)的放射性水平高。源自[14C]-AZD0328的放射性還透過胎盤。代謝AZD0328的查寧環(huán)基-iV-氧化物是除人肝細(xì)胞外所有孵育物(包括小型豬微粒體)中的主要代謝物。吡啶基曱基化的AZD0328是在狗肝細(xì)胞觀察到的唯一的極性代謝物(M2)。在猴、狗、大鼠和豚鼠的肝細(xì)胞孵育物以及小型豬肝細(xì)胞微粒體孵育物中觀察到其他次要的羥基化/氧化和葡萄糖醛酸苷結(jié)合產(chǎn)物。排泄在大鼠中源自[14C]-AZD0328的放射性主要從腎排泄。尿和糞便中回收的放射性經(jīng)計算大約分別為85%和8%。在這些研究中沒有觀察到性別差異。藥物-藥物相互作用AZD0328在高至21.6|ig/mL(100inM)的濃度下都表現(xiàn)出對CYP1A2,CYP2C9，CYP2C19,CYP2D6和CYP3As最小抑制作用(minimalinhibitoryeffect)。AZD0328不顯著抑制地高辛(digoxin)的轉(zhuǎn)運，在10.8嗎/mL(50)iM)濃度下細(xì)胞水平檢測的減少只有11%。這意味著由這些主要代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白引起的藥物-藥物相互作用不大可能發(fā)生。1.4毒理學(xué)關(guān)鍵的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)如下(見部分)。*AZD0328在采用的試驗系統(tǒng)中沒有基因毒性。*所有物種都觀察到了中樞系統(tǒng)影響惡心，嘔吐，驚厥。*在狗中記錄到了QT區(qū)間變異系數(shù)(QTcV)的延長。*在大鼠中觀察到了腎空泡形成。1.5研究者指南在準(zhǔn)備該研究者手冊(IB)的時候，AZD0328的臨床研究程序還沒有開始，因此目前還沒有臨床數(shù)據(jù)。非臨床研究確定了腎小管的空泡形成，并且這構(gòu)成了決定人體最大限度的系統(tǒng)暴露量(maximumsystemicexposurelimits),也就是1500nmolh/Land600nmol/L(平均AUC和平均C匪)的基礎(chǔ)。總之，根據(jù)預(yù)期的起始劑量0.03mg/天，相對于腎小管空泡形成的NOAEL劑量(無毒副反應(yīng)劑量)(2.2mg/kg)判斷AZD0328可以在小心監(jiān)控下的臨床試驗里對人給予。2.導(dǎo)言2.1藥物性狀以及提議的適應(yīng)癥AZD0328被期望通過與受AD或CDS兩者感染的大腦網(wǎng)絡(luò)(包括海馬、額葉皮質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA))中的a7受體結(jié)合，癥狀性地緩解了患有AD的患者中觀察的記憶喪失和認(rèn)知缺乏，和/或為現(xiàn)有抗精神病療法提供了輔助藥物從而減輕了患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷。2.2本申請的目的本研究者手冊意在更容易地了解AZD0328,并且介紹藥物制劑的化學(xué)和物理性質(zhì)信息(第3部分)、非臨床信息(第4部分)。在準(zhǔn)備該研究者手冊(IB)的時候，AZD0328的臨床研究程序還沒有開始，因此目前還沒有臨床數(shù)據(jù)，然而在第0部分提供了研究者指南。2.3AZD0328發(fā)展的背景和基本原理阿耳茨海默氏病(AD)是一種總是致命的神經(jīng)變性疾病，其特征為學(xué)習(xí)能力、物體鑒別的不斷損害，定向障礙和語言能力減弱。AD患者的神經(jīng)變性的特征為合成并釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)的基底前腦中神經(jīng)元的不斷減少。用乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)處理，這可通過乙酰膽石成的水解來終止膽堿能神經(jīng)傳遞，并且這有可能通過有利于剩余的膽堿能神經(jīng)傳遞，對AD患者提供了適中的認(rèn)知功能癥狀改進(jìn)。因此，對相對于AChEI藥物具有改進(jìn)的且更持續(xù)癥狀療效以及改進(jìn)的耐受性的藥物存在巨大的醫(yī)藥需求。這些藥物將提高生活質(zhì)量并且減少護(hù)理者的負(fù)擔(dān)。目前廣泛假定，通過修復(fù)損失的膽堿能受體信號，煙堿乙酰膽堿受體的a7亞型代表了優(yōu)于AChEI的有吸引力的潛在治療劑。認(rèn)知缺陷(工作記憶、計劃、注意力等的損傷)是精神分裂癥的主要癥狀。認(rèn)知狀態(tài)，不是陽性癥狀(幻覺，妄想，思維紊亂，敵意)或陰性癥狀(感情遲鈍，社交回避，情感不協(xié)調(diào))與功能恢復(fù)相關(guān)。所有可用的典型和非典型抗精神病藥對患者產(chǎn)生認(rèn)知損傷，盡管能有效控制陽性癥狀。大量的臨床和臨床前研究表明精神分裂癥的認(rèn)知缺陷(CDS)始終如一地與背外側(cè)前額皮質(zhì)(dlPFC)機(jī)能障礙有關(guān)。前額皮質(zhì)中伽瑪氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺神經(jīng)傳遞的機(jī)能障礙代表了精神分裂癥中的皮質(zhì)功能障礙和認(rèn)知缺損的主要理論假設(shè)。激活谷氨酸，伽瑪氨基丁酸，多巴胺的神經(jīng)傳遞以影響前額皮質(zhì)中突觸的可塑性，形成網(wǎng)狀活性，對精神分裂癥的認(rèn)知領(lǐng)域損傷有幫助，這可能使患有精神分裂癥的患者背外側(cè)前額皮質(zhì)功能正?；M(jìn)而使認(rèn)知工作的表現(xiàn)正?；?，全面改善認(rèn)知功能，促使這些患者回歸社會。神經(jīng)元煙^5咸受體a7亞型(a7受體)是主要神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中突觸異源受體調(diào)節(jié)中所牽涉的配體門控離子通道。AZD0328是有效的、選擇性的a7受體激動劑，其調(diào)節(jié)海馬和皮質(zhì)的伽瑪氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，有利于突觸可塑性以及改進(jìn)在多動物模型中的認(rèn)知任務(wù)。3.物理、化學(xué)和藥學(xué)性質(zhì)以及制劑3.1原料藥AZD0328原料藥是立體化學(xué)純對映異構(gòu)體(為R構(gòu)型)。原料藥以D-酒石酸鹽一水合物的形式，此后被稱為AZD0328酒石酸鹽。得到過AZD0328酒石酸鹽的一種晶型，其熔點數(shù)據(jù)為約198°C。在生理pH范圍中，在水中和生理鹽水中，AZD0328酒石酸鹽的水相平衡溶解度大于25mg/mL(游離堿當(dāng)量)。3.2藥物產(chǎn)品藥物產(chǎn)品為用于組成或稀釋的口服液的AZD0328粉末AZD0328酒石酸鹽以棕色玻璃瓶中的粉末供給。藥物產(chǎn)品將接著用氯化鈉溶液制成注射溶液，9mg/mL。進(jìn)一步的注射用氯化鈉稀釋物將被以適宜的劑量范圍，10pg至2mg(游離堿當(dāng)量)給予，目的為初步臨床研究。生理鹽水構(gòu)成的賦形劑將作為安慰劑產(chǎn)品。3.2.1儲存條件藥物產(chǎn)品應(yīng)按照標(biāo)簽上的說明儲存和使用。4.非臨床研究4.1非臨床藥理學(xué)本部分概述了AZD0328的藥效學(xué)性質(zhì)和安全藥理學(xué)分布。每項研究的詳細(xì)資料可以在表l,表2和表3中找到。4.1.1主要藥效學(xué)研究(體外)在由培養(yǎng)的、表達(dá)人重組a7受體的人胚腎細(xì)胞(oi7-HEK)制備或由大鼠腦海馬制備的膜上，使AZD0328與高親和的、選擇性的ci7受體拮抗劑蛇毒素的碘化形式，即[1251]-01-銀環(huán)蛇毒素(BTX)(表l)竟?fàn)幗Y(jié)合。在注射了人重組a7受體mRNA的非洲爪蟾卵母細(xì)胞中，AZD0328激活了全細(xì)胞電流(表2)。與作為突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放的異源受體調(diào)節(jié)劑的效用一致的是，AZD0328在a7-HEK細(xì)胞引發(fā)的全細(xì)胞電流所顯示的激活動力學(xué)與乙酰膽堿引發(fā)的20全細(xì)胞電流相當(dāng)。在緊急離解的大鼠海馬神經(jīng)元中，AZD0328引起了迅速激活的、減敏的全細(xì)胞電流(表1)，這與大鼠神經(jīng)元a7受體的已知性質(zhì)一致。在該制備工作中，AZD0328激活的電流的振幅與乙酰膽堿激活的電流的振幅相似，這表明其是大鼠腦a7受體的完全激動劑。AZD0328調(diào)節(jié)突觸功能，與a7受體作為谷氨酸和伽瑪氨基丁酸突觸功能的異源受體調(diào)節(jié)劑的已知作用一致。在數(shù)個這些體外和原位的制備工作中，AZD0328激活的響應(yīng)被低納摩爾濃度的a7受體拮抗劑銀環(huán)蛇毒素(BTX)或曱基牛扁亭堿所阻斷。_表lAZD0328的體外和原位藥理學(xué)性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>HC-海馬b[3H]-AZ11637326，詳細(xì)性質(zhì)見原文c。/。IA-內(nèi)在活性百分比，對AZD0328的最大響應(yīng)峰值相對于全部內(nèi)源性乙酰膽^5威激動劑的最大響應(yīng)的百分比d10-90%上升時間-AZD0328激活全細(xì)胞電流速率的度量f%對照P2:P1-對兩次迅速施加的刺激的伍PSPs振幅比率的百分比差異gPFC-前額皮質(zhì)4.1.2次要藥效學(xué)體外研究AZD0328對不同于a7煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)的靶標(biāo)的次要作用。使用放射配體結(jié)合法(孩普薦子G尸『WX5)對一寬范圍，即129種受體、離子通道、核激素受體、轉(zhuǎn)運蛋白和酶種的選擇性進(jìn)行了檢測。在10|iM下AZD0328對中樞煙堿、5-羥色胺能的5-HT3、腎上腺素a2B、毒蕈堿M3和M5受體的特異性放射性配體結(jié)合表現(xiàn)出高于50°/。的抑制。在功能研究中，AZD0328對5-HT3受體表現(xiàn)出很小或沒有選擇性。因此，在人重組受體的體外功能效價方面，AZD0328表現(xiàn)出與人重組(x7和5-HT3a/b受體等效，5-HT3A的選擇性好于a7受體的14倍。4.1.3主要藥效學(xué)研究(體內(nèi))AZD0328在3個物種的9個主要藥效學(xué)測試中，通過多種途徑給予不同劑量，都是有活性的(表2)。受體占有率體內(nèi)試驗中，AZD0328占據(jù)了SpragueDawley大鼠腦a7受體，并增加了017受體的結(jié)合位點的數(shù)目(表2)。在占據(jù)大鼠腦017受體的劑量范圍內(nèi)，AZD0328還刺激了多巴胺能神經(jīng)傳遞。與對給予賦形劑的大鼠所測量的代謝率(firingrate)相比，AZD0328在麻痹的SpragueDawley大鼠的腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)中引發(fā)了多巴胺神經(jīng)元自發(fā)代謝率的快速和顯著的增加。新物體認(rèn)知AZD0328提高了小鼠的新物體認(rèn)知能力(表2)。在該程序中，使小鼠熟悉舍，在把它們從舍中移開前允許它們在舍中"熟悉"兩個物體。在一段延遲之后，^^J、鼠;改回舍中進(jìn)行測試，在該^殳延遲期間兩個物體中的一個用一個新的物體替換。如果延遲是短暫的，與熟悉的物體相比，小鼠要花更多的時間探索新物體，這被認(rèn)為表示小鼠"認(rèn)識"該物體是新的。在這些條件下，在使小鼠熟悉物體之前對小鼠皮下給予AZD0328，比給予賦形劑的小鼠表現(xiàn)出更高的物體認(rèn)知指數(shù)。皮下給予0.00178mg/kg的AZD0328明顯提高了物體認(rèn)知指數(shù)。對延遲食物獎勵的動作響應(yīng)中，將無任務(wù)經(jīng)驗的、食物限制的大鼠置于舍中過夜，它們可以壓一個橫桿(響應(yīng))以在一段延遲后得到食物粒(獎勵)。當(dāng)響應(yīng)和獎勵之間的延遲使響應(yīng)減少時，在將大鼠放置到鼠舍前皮下給予AZD0328的大鼠比給予賦形劑的大鼠響應(yīng)更多。延遲、位置不匹配AZD0328翻轉(zhuǎn)了官窿橫斷(FFX)的大鼠在延遲位置不匹配的任務(wù)(DNMTP)中受損的表現(xiàn)(表2)。官窿傘切斷(Fimbria-fornixtransection)服務(wù)基底前腦神經(jīng)元軸突，基底前腦神經(jīng)元軸突對海馬進(jìn)行神經(jīng)支配；DNMTP是海馬依賴性的任務(wù)。對未處理和穹窿傘切斷的大鼠每日兩次給予賦形劑或AZD0328,并在連續(xù)的21天里進(jìn)行DNMTP測試。FFX大鼠相對于未處理大鼠表現(xiàn)出低的AUC(曲線下面積(Areaundercurve)),表明了它們犯的錯誤更多。與給予賦形劑的FFX大鼠相比，AZD0328使FFX大鼠的AUC增加。海馬長時程增強(qiáng)AZD0328翻轉(zhuǎn)了官窿傘切斷(FFX)SpragueDawley大鼠的海馬長時程增強(qiáng)(long-termpotentiation,LTP)的不足(表2)。由于對schaffer-collateral/CAl突觸的高頻剌激后的刺激性突觸后電位的斜率增加的減少，F(xiàn)FX大鼠在體內(nèi)試驗中所測量的海馬長時程增強(qiáng)不足。與對海馬切片制品的觀察一致的是，與給予賦形劑后FFX大鼠的長時程增強(qiáng)中測得的EPSP的斜率相比，皮下給予AZD0328增加了FFX大鼠在高頻刺激后EPSP的斜率。0.3mg/kg的AZD0328在該測試中是無效的?？臻g延遲響應(yīng)在空間延遲響應(yīng)任務(wù)中對恒河猴進(jìn)行訓(xùn)練。中等劑量的AZD0328(0.0016和0.00048pg/kg肌內(nèi)注射)引發(fā)了恒河猴表現(xiàn)的持續(xù)改善，高劑量(0.48mg/kg)和低劑量(0.000016mg/kg)短暫地削弱了任務(wù)表現(xiàn)(表2)。與給予賦形劑的猴子相比，肌內(nèi)注射中等劑量的AZD0328顯著增加了正確響應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。與這些猴子在接受單劑量的AZD0328的基線表現(xiàn)相比，接受中等劑量的9只猴子中的有4只表現(xiàn)得到了提高，并且在最終返回至基線表現(xiàn)之前有一個多月持續(xù)呈現(xiàn)出改進(jìn)的性能。只有在對猴給予高劑量AZD0328時，才發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用和空間工作記憶表現(xiàn)的下降。恒河猴的空間工作記憶表現(xiàn)和口部活動下降無毒性作用水平(NOAEL)被測定為0.016mg/kg。預(yù)計對人體產(chǎn)生治療益處的劑量是那些在所有三個物種的功能研究中都有效，并低于恒河猴的認(rèn)知功能和一般行為的N0AEL(O.016mg/kg)。預(yù)計對人體產(chǎn)生有效治療的劑量落入0.0001-0.01mg/kg的范圍。表2體內(nèi)藥效測試中7l"效的AZD0328的劑量試驗物種方式劑量(mg/kg)3時間(h)試驗編號中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用恒河猴肌內(nèi)注射0.48,0.00000160-0.5空間延遲響應(yīng)(SDR)-減少的正確響應(yīng)恒河猴肌內(nèi)注射0.48,b0.0016，b0.00048,0.0000160.5-0.75動作響應(yīng)—增力口的響應(yīng)大鼠皮下注射b0.001，b0,003，b0.01,0.03，0.06，0.6,1.80-14新物體認(rèn)知(NOR)-增加的指數(shù)小鼠皮下注射b0.00178，0.089，1.780.5-0.65-AZ11637326體內(nèi)受體結(jié)合(增加)大鼠皮下注射0.0001,0.001，0.01,0.3，10.5-1.5皮質(zhì)多巴胺微透析-增加的濃度大鼠皮下注射b0.00183,0.0183,0.51,5.130-4b腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元一增力n的大鼠靜脈推注0.001380.17-0.5b['"l]-a-銀環(huán)蛇毒素離體結(jié)合受體數(shù)目大鼠皮下注射O扁2-4海馬LTP-增力口大鼠皮下注射1,30.5-1DNMTP—增加的AUC大鼠皮下注射1,30.5-1給予藥物后到測試進(jìn)行前的時間用于評價人體中目標(biāo)劑量效力的劑量244.1.4安全藥理學(xué)本部分概述了AZD0328在大鼠、豚鼠、兔子和狗中進(jìn)行的非臨床安全藥理學(xué)研究。這些研究檢測了AZD0328對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、呼吸系統(tǒng)、胃腸道和腎的潛在作用。還評估了潛在的濫用傾向。每項研究的詳細(xì)資料可以在表3中找到。'4.1.4.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)大鼠的歐文篩選AZD0328的功效通過改進(jìn)的歐文篩選進(jìn)行評估，設(shè)定一組行為的、神經(jīng)學(xué)上的和明顯中毒的評分方案，以檢測副作用的寬范圍(表3)。歐文篩選(Irwinscreen)中的發(fā)現(xiàn)給出了中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的大體適應(yīng)癥。在劑量達(dá)到64.9mg/kg時觀察到了神經(jīng)行為的偶發(fā)和握力的降低，但是這些影響被認(rèn)為是溫和的且非劑量限制性的。任意劑量下都沒有觀察到對體重或瞳孔大小的顯著影響?？傊跉W文篩選中AZD0328的NOAEL確定為64.9mg/kg。大鼠的自發(fā)活動(locomotoractivity)研究了AZD0328對大鼠的自發(fā)活動的可能作用(11=6/組)(表3)。在90分鐘的測試期間，動物被分別置于自主活動箱內(nèi)。箱子中的活動由紅外線測量，活躍性(activity)通過流動計數(shù)、刻板計數(shù)、垂直計數(shù)和靜止時間進(jìn)行評估。劑量達(dá)129.8mg/kg時AZD0328對任意參數(shù)沒有影響。大鼠中的戊四氮致癇作用評價了ADZ0328對影響在大鼠中由靜脈注射戊四氮(PTZ)引發(fā)的陣攣性驚厥的閾值的能力(表3)。AZD0328在劑量達(dá)64.9mg/kg時，對值水平?jīng)]有具有顯著的影響，然而在129.8mg/kg的劑量，AZD0328使PTZ引發(fā)的驚厥閾值顯著降低了20%(164|umol/kg的PTZ)。這說明了AZD0328在高劑量下表現(xiàn)出促驚厥活性(proconvulsantactivity)，并且NOAEL因此被確定為64.9mg/kg。大鼠的煙堿藥物辨別試驗(nicotine-likestimuluseffects)的可能性(potential)(表3)。研究在經(jīng)過訓(xùn)練從皮下注射賦形劑中辨別煙堿0.3mg/kg(1.9pmol/kg)的大鼠0=6)中進(jìn)行。大鼠的煙堿樣辨別作用證明與靈長類和人類的煙堿辨別效果用十分相關(guān)，并應(yīng)用于預(yù)測一個化合物可能對人類產(chǎn)生煙堿樣精神活性作用的程度。煙堿并不顯著影響響應(yīng)率。劑量達(dá)30mg/kg的AZD0328劇烈地降低了響應(yīng)率，這表明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激的足夠劑量。然而，動物在任意劑量的試驗中都沒有將AZD0328辨認(rèn)為煙堿的暗示，證明了大鼠中不具有煙堿樣刺激性質(zhì)，并預(yù)示著在人類中不會預(yù)期產(chǎn)生這種作用。靜脈注射后恒河猴中的強(qiáng)化性質(zhì)AZD0328潛在的濫用傾向通過對6只恒河猴(l只雄性和5只雌性)的自身給予程序進(jìn)行研究(表3)。通過在猴子中壓杠桿誘導(dǎo)藥物灌輸?shù)臅r間表對比該化合物與可卡因和生理鹽水的維持靜脈自身給予的能力。沒有哪個劑量的AZD0328具有高于生理鹽水的自身給予水平(每次灌輸范圍為0.2-1.7),說明了AZD0328不具強(qiáng)化性質(zhì)。高劑量AZD0328的平均總C瞧為36.2±30.3liM，這預(yù)示這AZD0328在總血漿濃度達(dá)到36^M時不大可能具有高的濫用傾向性。對猴子的行為影響在檢測其對狨猴認(rèn)知任務(wù)表現(xiàn)的影響之前，先評估了AZD0328的耐受性(表3)。個體狨猴的在給予后5分鐘內(nèi)被記錄行為有流涎、嘔吐、抓撓、排便和活動的增加。這些觀測沒有進(jìn)行定量分析，其顯示了AZD0328在狨猴上是足夠耐受以保證在給予20分鐘后的認(rèn)知任務(wù)表現(xiàn)的評估的影響，那時這些行為不明顯。4.1.4.2心血管系統(tǒng)(體外)對hERG通道的影響進(jìn)行了如下的研究通過膜片鉗技術(shù)評估AZD0328對由人ether-a-go-go-相關(guān)基因(hERG)編碼的電壓依賴性鉀離子通道的a-單位的影響(表3)。結(jié)果顯示AZD0328阻斷了hERG編碼的鉀離子通道，估計的IC50值為32pM。對狗分離的心臟浦肯野纖維(cardiacPurkinjefibre)的影響在4只狗的浦肯野纖維制品中評估AZD0328對心肌動作電位的影響。(表3)。以下的動作電位參數(shù)在0.5和1Hz的刺激頻率下測量50%動作電位復(fù)極的時間(APD5o)、70%(APD7o)和90%(APD90);動作電位上升的最大速率(V,皿)；動作電位幅度(APA)以及靜息膜電位(RMP)。在兩個刺激頻率下，AZD0328都引起了APD50、APD70和APD90濃度依賴性的延長，在5.6pM及以上的效果明顯。也有跡象表明該化合物有致心律失常的可能性(proarrhythmicpotential)-在濃度為5.6至16.8[iM之間時，在狗分離的心臟浦肯野纖維中觀察到APD9o有10。/。的增加。分離的灌注兔心中的致心律失常作用根據(jù)Hondeghem模型，在6個的分離的灌注雌性兔心中研究AZD0328的致心律失常性(表3)。AZD03M對60。/。動作電位復(fù)極的時間(APD60)、三角觀'j量、逆4吏用依賴禾口不牙急定性(Triangulation,Reverse-usedependenceandInstability,T,R，I)的影響進(jìn)行了研究。同樣地，當(dāng)T、R或I達(dá)到臨界閾值水平時，一面"旗巾只"升了起來，本申請閾值之下則被認(rèn)為是安全的，旗幟的總數(shù)用旗幟的百分?jǐn)?shù)的增加來表示。％旗幟參數(shù)被認(rèn)為是體外模型中致心律失常最敏感的量度，其引起關(guān)注的閾值為2.5%。閾值以上9和30時，%旗幟的濃度依賴性提高了。雖然三聯(lián)體要素(TRIad)是存在的，但沒有致心律失常的明顯跡象，例如早期后除極(EADs)、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、或心室顫動。在這項研究中AZD0328的致心律失常信號的無毒性作用水平(NOAEL)為3pM。4.1.4.3心血管系統(tǒng)(體內(nèi))麻醉豚鼠的心臟復(fù)極AZD0328對心室復(fù)極和心內(nèi)傳導(dǎo)的影響是在6個麻醉的和通氣的豚鼠中研究(表3)。為了進(jìn)行電生理表征，記錄了心臟起博過程中的單項動作電位MAP的90。/。復(fù)極(MAPD90)、心室傳導(dǎo)速率(MAP上升時間)、房室(AV)傳導(dǎo)時間。AZD0328對豚鼠心臟電生理活動那的影響是劑量依賴的。在最高劑量下，產(chǎn)生的總血藥濃度為8.5nM，MAPD90和AV傳導(dǎo)時間被分別延長了20%和13%?？梢酝茢嘣诳傃獫{濃度為2.4pM時，AZD0328對麻醉的豚鼠的心室復(fù)極的延遲為10%。對大鼠心血管的影響通過結(jié)合全身體積描述法(wholebodyplethysmogmphy)和遙感技術(shù)評估口服單劑量AZD0328對大鼠的平均、收縮和舒張動脈血壓、心率、體溫、自主活動和呼吸參數(shù)的影響(表3)。在任何劑量水平都沒有觀察到體溫和自主活動的顯著變化。然而，在3個最高劑量下高血壓的程度是相似的，每個劑量水平血漿暴露量個體變異高可以部分地解釋這個問題。另一方面，27對心率的影響是劑量依賴性的?？傊诜o予AZD0328后在大鼠心血管功能中的NOAEL(影響小于10%)確定為0.5pM(總量)。對狗心血管的影響口服給予AZD0328對心血管的影響用植入了遙感發(fā)射器的狗進(jìn)行評估(表3)。該研究的主要目的在于評估在7天的給劑量期間和其后5天的清除期間對心電圖QT間隔的影響，因而能夠評估任何累加效應(yīng)和基線的恢復(fù)。連續(xù)記錄收縮、舒張和平均動脈血壓、心率、第二導(dǎo)程心電圖(leadIIECG)和核心體溫(corebodytemperature)。測量心電圖的PR、QRS和QT間隔，使用VandeWater法(QTcV)校正心率變化的QT間隔。另外，還用于觀察了狗的臨床和發(fā)病癥狀。在7至1天的給予方案里給予任意劑量水平的AZD0328對體溫、PR或QRS間隔都沒有影響。結(jié)果表明，在給予AZD0328后觀察到了QTcV間隔的劑量依賴性和時間依賴性延長，沒有哪個劑量沒有產(chǎn)生影響。單劑量給予17.3和34.6mg/kg后也觀察到了頻繁的嘔吐。因此，在這些狗中無法評估其NOAEL,即使在最低的總Cmax(即，0.8pM)下QTcV的增加也超過了10%。4.1.4.4呼吸系統(tǒng)對大鼠呼吸系統(tǒng)的影響AZD0328對呼吸功能的影響通過對大鼠心血管/呼吸系統(tǒng)的聯(lián)合研究進(jìn)行評估(表3)。在給予前測量呼吸頻率(respiratoryrate)、潮氣量(tidalvolume)、吸氣和呼氣的時間(inspiratoryandexpiratorytimes),以及吸氣和呼氣的氣峰S充速(peakinspiratoryandexpiratoryflows)。在任意劑量濃度下或任意時間點都沒有觀察到衛(wèi)星動物動脈血氣的明顯變化?？诜o予AZD0328對大鼠換氣功能(ventilatoryfimction)的NOAEL被確定為31.2pM。4.1.4.5腎功能大鼠的腎功能代謝籠中有意識的大鼠(11=9/組)被用來評估AZD0328對腎排泄的水和電解質(zhì)是否產(chǎn)生了影響(表3)。與給予賦形劑的動物相比，口服給予AZD0328在測量的參數(shù)上沒有影響。因此，對大鼠腎功能的無毒性作用劑量達(dá)50mg/kg。4.1.4.6胃腸道功能大鼠的腸道功能AZD0328乂于小腸運動(smallintestinalmotility)和結(jié)腸運動(colorectalmotility)的影響分別通過大鼠的木炭餐試,瞼(charcoalmealtest)和玻璃珠試—險進(jìn)行評估(表3)。第一部分中，評估腸道傳輸，將含有木炭的試驗餐作為不能吸收的標(biāo)記物給予大鼠。第二部分中，評估口服給予AZD0328對結(jié)腸通過時間的影響。大鼠口服劑量28.1mg/kg及以上的AZD0328證明對小腸運動具有明顯劑量依賴性的抑制。因此，在本研究中小腸運動的NOAEL被確定為5.6mg/kg。雪貂催吐性(Emeticpotential)AZD0328催吐性通過單劑量口服給予賦形劑或AZD0328的雪貂(n-6-8/劑量)來評估(表3)。使用錄像記錄來觀察給予后的動物在至多4小時的嘔吐行為的計量和時間，以惡心(腹肌收縮)、嘔吐和濕狗樣抖動來表征。AZD0328在所有劑量下都引發(fā)了惡心、嘔吐和濕狗樣抖動，雖然只在5.6mg/kg的干嘔中才觀察到了與賦形劑對照相比的顯著性差異。因此，在所有劑量都存在催吐反應(yīng)，但是其不被認(rèn)為是劑量依賴的。表3安全藥理學(xué)研究總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表3安全藥理學(xué)研究總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>單劑量，除非另外指明。4.1.4.7關(guān)于主要藥理學(xué)的討論和結(jié)論主要藥理學(xué)研究顯示AZD0328是一個高親和力的、有效的(X7受體激動劑，調(diào)節(jié)谷氨酸和伽馬氨基丁酸突觸傳遞。AZD0328占據(jù)并上調(diào)大鼠(X7受體，激活大鼠皮質(zhì)多巴胺能神經(jīng)傳遞，并在對小鼠、大叔和猴子單劑量或多劑量給予后引發(fā)了認(rèn)知任務(wù)中表現(xiàn)的持續(xù)改善。在0.0001-0.01mg/kg的劑量范圍內(nèi)觀察到這些作用，同時沒有明顯的副作用。降低恒河猴空間工作記憶表現(xiàn)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激樣副作用的NOAEL4皮確定為0.016mg/kg。安全藥理學(xué)研究顯示AZD0328給大鼠口服劑量達(dá)64.9mg/kg(300jumol/kg)時也不會引發(fā)任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的嚴(yán)重不良反應(yīng)。論證了AZD0328的心臟復(fù)極抑制性。雖然狗的遙感研究不能確定QTc延長的NOAEL，從其他復(fù)極試驗中得到的同類數(shù)據(jù)，包括豚鼠MAP試驗中1的NOAEL和離體心臟致心律失常試驗0.9的NOAEL,都預(yù)示著AZD0328在血漿濃度低于1pM對數(shù)單位時對心臟復(fù)極沒有影響。在有意識的遙測大鼠和狗中，口服劑量的AZD0328會引發(fā)高血壓和心動過速。在大鼠中，觀察到血壓和心率大于10%的增加AZD0328對大鼠的呼吸參數(shù)沒有任何影響。AZD0328顯示引發(fā)了胃腸道功能的不良反應(yīng)。在雪貂催吐性模型中，AZD0328引起了嘔吐反應(yīng)。這可能反映了AZD0328對5-H丁3受體的激動活性，其具有已知的催吐反應(yīng)。總而言之，主要和安全藥理學(xué)研究結(jié)果表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激作用、促驚厥作用、QTc間隔延長、血壓升高以及胃腸道反應(yīng)是AZD0328主要的不良反應(yīng)。無論如何，對于預(yù)期的人治療血漿水平范圍0.5-1.7nM,由于這些安全限度寬，這些作用并不認(rèn)為是臨床應(yīng)用中的危險。4.2動物中的藥代動力學(xué)和藥物代謝本部分提供了AZD0328的體內(nèi)試驗得到藥代動力學(xué)和代謝作用的概要。在大鼠、狗、雪貂、Gottingen小型豬、新西蘭白兔、恒河猴中證實了AZD0328的系統(tǒng)暴露。這些研究得到的單劑量試驗(DMR4、0619LR、20030191PCR、DM016、DMBIO、DMW12、50190、0190DD和03.330/1)藥代動力學(xué)/毒代動力學(xué)(PK/TK)參數(shù)在表4中，多劑量試驗(DMR4、0612AR、DMB15、50190、0190DD和0295AD)的PK/TK參數(shù)在表5中4.2.1吸收在除小型豬外的所有物種的試驗中都觀察到了AZD0328在胃腸道的快速吸收。在飼養(yǎng)大鼠中進(jìn)行的物質(zhì)平衡研究，口服(溶液)單劑量和多劑量后觀察到了0.5小時至1小時的Tmax。該研究中AZD0328的生物利用度大于卯％(總放射性)。這些結(jié)果顯示，AZD0328在大鼠中具有快速和良好的吸收。清除半衰期不具有很好的跨物種特征，但是在兔子和雪貂中觀察到了小于5小時的清除半衰期。通常來說，在用試驗的劑量水平的24小時間隔內(nèi)清除完成。在一個月的試驗中，在狗中沒有觀察到時間和劑量依賴性的藥代動力學(xué)。在試驗劑量下，在大鼠中觀察到了暴露的性別差異(雌性>雄性)，但是在狗中沒有觀察到這一點。明顯的腦脊液(CSF)和腦暴露(brainexposure)在大鼠和兔子得到了驗證。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表4AZD0328的單則量試驗PK/TK參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>ot:劑量平等分為間隔6小時的2次i:肌內(nèi)注射給予f:禁食條件下的膠嚢給予*:AUC(0-2h)3:禁食條件下的溶液給予**:AUC(0-6h)小飼養(yǎng)條件下的膠嚢給予NC:未計算Y:伺養(yǎng)條件下的溶液給予NA:不可用ri:皮下注射給予<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>ot:劑量平等分為間隔6小時的2次(3:劑量分為17.3和8.7mg/kg，6小時間隔f:禁食條件下的膠嚢給予3:禁食條件下的溶液給予々飼養(yǎng)條件下的膠嚢給予T|:皮下注射給予*:一些從第一天起的結(jié)果也酌情包括在內(nèi)4.2.2分布AZD0328在21.6至21,630ng/mL(0.1至100iiM)濃度范圍內(nèi)，為包括人在內(nèi)的跨物種弱蛋白結(jié)合分子(<15%)。在大多數(shù)物種中，結(jié)合與濃度和性別相關(guān)。在大鼠的定量全身放射自顯影(QWBA)研究(口服給予)中，所有動物都在給予0.5小時后觀察到源自["C]-AZD0328的放射性的最大血藥和血漿濃度，并在給予24小時后快速衰減到檢出限(BLQ)以下水平。源自[14C]-AZD0328的放射性很快就以分布到器官和組織中，其中與胃腸道和主要排泄器官，包括腎和肝相關(guān)的部分的具有高水平的放射性。放射性衰減迅速，在給予168小時后在除數(shù)個眼部組織和鼻曱骨外的大多數(shù)組織中的放射性水平為不可檢出的。在早些的取樣中，CNS組織中源自[14C]-AZD0328的放射性水平高于血液，意味著其穿過了血腦屏障。觀察到了["C]-AZD0328相關(guān)的放射性與含有黑色素的組織之間的顯著關(guān)聯(lián)，因為給予216小時后其還存在可以檢出的放射性。源自[14C]-AZD0328的放射性還透過了胎盤。4.2.3代謝AZD0328的查寧環(huán)基-7V-氧化物是除人肝細(xì)胞外所有孵育物中的主要代謝物(無藥理學(xué)活性)。吡啶基曱基化的AZD0328是在狗肝細(xì)胞觀察到的唯一的極性代謝物(M2)。在猴、狗、大鼠和豚鼠的肝細(xì)胞孵育物以及小型豬肝細(xì)胞微粒體孵育物中觀察到其他次要的羥基化/氧化和葡萄糖醛酸苷結(jié)合產(chǎn)物。對四個單獨批次的人干細(xì)胞進(jìn)行試驗，沒有從這些干細(xì)胞孵育物中檢測到代謝物。對口服或靜脈給予大鼠的血漿和尿樣的分析證明AZD0328的7V-氧化產(chǎn)物是排泄和循環(huán)中主要的產(chǎn)物。雄性大鼠血漿中AZD0328iV-氧化物的百分含量遠(yuǎn)高于雌性大鼠中的百分含量。4.2.4消除/排泄在大鼠中評價["C]-AZD0328的藥代動力學(xué)和物質(zhì)平衡。在大鼠中源自[l4C]-AZD0328的放射性主要從腎排泄。在這項研究中，尿和糞便中的回收的放射性經(jīng)計算大約分別為85%和8%。研究中沒有觀察到性別或給予途徑帶來的差異?；诨厥盏哪蛞褐械姆派湫?尿液經(jīng)過籠形沖洗(urinepluscagerinse))和用AUC估算的暴露量，在口服和靜脈注射給予后，AZD0328被很好地吸收(雄性和雌性分別為97%和95%)。AZD0328在直到21.6(ig/mL(100fiM)的濃度下都表現(xiàn)出對CYP1A2，CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3As最小限度的抑制作用。AZD0328不顯著抑制糖蛋白(Pgp)調(diào)節(jié)的地高辛的轉(zhuǎn)運。這些數(shù)據(jù)表示，由主要代謝酶和Pgp轉(zhuǎn)運蛋白引起的藥物-藥物相互作用不大可能發(fā)生。使用大鼠和猴的體內(nèi)試驗得到的異速生長指數(shù)數(shù)據(jù)，預(yù)計人全身清除率和分布體積分別為5.9mL/min/kg和Vdss2.7L/kg。按比例的清除率和Vdss的異速生長斜率因子分別為0.74和1.07,符合標(biāo)準(zhǔn)異速生長經(jīng)驗。采用單隔室藥代動力學(xué)模型，預(yù)計人的AZD0328半衰期為5.3小時。以對大鼠、狗和猴子的觀察為基礎(chǔ)，適當(dāng)?shù)剡x擇AZD0328在人體中的50%生物利用度。4.2.5關(guān)于動物中藥代動力學(xué)和藥物代謝的結(jié)論藥理學(xué)和毒理學(xué)研究論證了AZD0328的暴露。臨床前的藥代動力學(xué)研究顯示，這個分子能夠容易地進(jìn)出生理系統(tǒng)，并且具有使受體達(dá)到目標(biāo)濃度所必需的能力?；隗w外和體內(nèi)跨物種的藥代動力學(xué)研究，將這個分子第一次給予人而沒有預(yù)期的問題。4.3毒理學(xué)本部分提供了毒理學(xué)研究的概要以支持AZD0328對人給予。毒理學(xué)研究包括多個物種(大鼠、狗和小型豬)的單劑量和多劑量試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗。4.3.1大鼠的單劑量毒性試驗本試驗的目的為評估口服單劑量AZD0328的最小致死劑量和最大非致命劑量。對大鼠實施口服和靜脈注射的單劑量試驗。觀察那些預(yù)期的臨床表現(xiàn)，例如，運動失調(diào)、驚厥和死亡。沒有觀察到延遲的毒性表現(xiàn)。在給予AZD0328—'J、時后記錄的全部組動物中可見的主要的劇烈反應(yīng)為活動減少。更高劑量下，記錄到豎毛、半閉眼、戰(zhàn)栗、呼吸變化和驚厥。所有死亡在臨死前都記錄到了陣攣發(fā)作(clonicconvulsion)。在幸存的動物中，癥狀逐漸消逝，所有動物在給予后23-24小時復(fù)原?？傊?，在本試驗中確定的最小致死劑量分別為雄性1400nmol/kg(300mg/kg),雌性930)Limol/kg(200mg/kg),而最大非致命劑量為雄性930pmol/kg(200mg/kg),雌性690|nmol/kg(150mg/kg)。4.3.2狗的最大耐受劑量和7天的口服毒性試驗將4.5至17mg/kg的單劑量給予AZD0328測試的2只雄性和2只雌性的狗。觀察到2.8至14pmol/L的Cmax值，比SAD研究中預(yù)計的人暴露劑量高大約1000倍?？梢姁盒牡陌Y狀和高劑量下的嘔吐。7天重復(fù)給予試驗中2只雄性和2只雌性的狗每天給予35mg/kg。然而，試驗過程中的主要臨床癥狀為嘔吐。心電圖記錄顯示在8.6mg/kg或更高劑量下有輕微的QT延長。4.3.3小型豬的最大耐受劑量和7天的口服毒性試驗在小型豬中進(jìn)行劑量范圍的確定試驗，以對這個適合的非嚙齒動物種的AZD0328毒性研究進(jìn)行探究。在AZD0328酒石酸鹽劑量至1500mg/kg的上升階段中使用了4只動物。在劑量范圍確定(DRF)階段，向4只動物給予了130和1000mg/kg的劑量。在1500mg/kg單劑量和1000mg/kg的重復(fù)劑量下出現(xiàn)了死亡。更高劑量水平的其他癥狀為嘔吐、食欲不振和心率加快。在130mg/kg時只記錄到了行動的減弱。4.3.4大鼠的重復(fù)劑量毒性試驗這項調(diào)查的目的為研究向大鼠口服給予一個月AZD0328的毒性研究。四組大鼠，每組包括10只雄性和10只雌性，給予0、2.2、15和65mg/kg/天(0、10、70和300pmol/kg/天)的AZD0328?？傊?，向大鼠口服給予65mg/kg/天(300inmol/kg/天)高劑量水平的AZD0328—個月，引起了大多數(shù)動物刨削(ploughing)和流涎，以及某些雌性運動的輕微減少。在降低高劑量水平前記錄到輕微的體重減輕。由病理學(xué)唯一指向的目標(biāo)器官是腎，在兩種性別中都有腎重量的小幅增加和管狀細(xì)胞的空泡形成，骨髓和乳頭中收集到的管最為顯著。4.3.5狗的重復(fù)劑量毒性試驗這項研究的目的為調(diào)查向狗口服(膠嚢)給予一個月AZD0328的毒性。3只雄性和3只雌性比格犬的組在至少28天里每天給予兩次，每天的總劑量水平為0、8.7、17或35mg/kg/天(0、40、80或160pmol/kg/天)。劑量滴定6天直至選擇的劑量水平超過1個月的給予期限?？傊?天的劑量滴定后，向狗每天兩次口服給予一個月AZD0328,導(dǎo)致少數(shù)動物中發(fā)生了被抑制的行為、伴隨肌肉驚厥的嘔吐和強(qiáng)直性驚厥。在26mg/kg/天(120lamol/kg/天)以上的劑量水平下觀察到了QTcv間隔的可逆性延長。本試驗在17mg/kg/天(80)amol/kg/天)的日總劑量下沒有不良反應(yīng)。4.3.6遺傳毒性通過Ames試驗和小鼠'淋巴瘤試^r評估了AZD0328的遺傳毒性。AZD0328在兩項試驗中都沒有誘變。4.3.7關(guān)于毒理學(xué)一結(jié)論毒理學(xué)研究中的主要安全性問題為*對狗心電圖的影響，主要是QTcV延長。*對腎的影響，腎重量的小幅增長和冠狀細(xì)胞空泡形成。目前對治療劑量的估計產(chǎn)生Cmax<1nm。與復(fù)極試驗中的數(shù)據(jù)和狗的QTcV相關(guān)的NOEL暴露相比，產(chǎn)生影響的劑量水平高出了500-1000倍。人體暴露極限值基于AZ標(biāo)準(zhǔn)為QT作用的100倍范圍，這表明人體的最大血藥濃度為5nM。以在大鼠的腎中可見不良反應(yīng)為基礎(chǔ)的人體暴露極限值為AUC1500nmolh/L或Cmax600nmol/L的暴露。這與上述提及的1個月的大鼠毒性試驗中觀察到的NOAEL劑量(2.2mg/kg)的一半相符合。5.對人體的影響在準(zhǔn)備本手冊的時候，AZD0328還沒有給予于人體。6.數(shù)據(jù)概要以及研究者指南6.1非臨床藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)AZD0328體外顯示為人重組和大鼠大腦ct7受體的高親和力的、有力和有效的激動劑，引起了小鼠、大鼠和猴在認(rèn)知任務(wù)中表現(xiàn)的持續(xù)改善。降低恒河猴空間工作記憶表現(xiàn)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激樣副作用的NOAEL被確定為0.016mg/kg,該劑量在恒河猴中估計可達(dá)到18nM的游離血漿Cmax。預(yù)計對人體產(chǎn)生治療效果的劑量因此在0.0001-0.01mg/kg范圍內(nèi)。安全藥理學(xué)研究表明觀察到了QTc間隔是劑量和時間依賴性延長的。雖然不能評估狗的QTc延長NOAEL,從所有復(fù)極試驗中得到的同類數(shù)據(jù)，都預(yù)示著AZD0328在血漿濃度低于1[iM對數(shù)單位時對心臟復(fù)極沒有影響。根據(jù)以前的結(jié)果，在主要藥理學(xué)動物模型中發(fā)現(xiàn)AZD0328的藥效分為兩方面。首先，在常窿傘切斷大鼠模型上發(fā)現(xiàn)了AZD03281到3mg/kg范圍的藥效，并基于這些劑量進(jìn)行了安全藥理學(xué)、毒理學(xué)和狨猴的研究。在這些試驗完成以后，在恒河猴空間延遲響應(yīng)試驗中發(fā)現(xiàn)了AZD03280.00048-0.0016mg/kg范圍的藥效，并通過許多大鼠和小鼠的附加試,瞼進(jìn)行了驗證。由此，主要藥理學(xué)研究覆蓋了一個低于安全藥理學(xué)和毒理學(xué)研究中使用的劑量的寬劑量范圍。40AZD0328在大鼠中迅速并很好的吸收。在兔子和雪貂中觀察到了小于5小時的清除半衰期。在試驗劑量水平下，清除在24小時內(nèi)完成。證明了明顯的腦脊液(CSF)和腦暴露。AZD0328是一個跨種群，包括人(<15%)的弱蛋白結(jié)合分子。AZD0328的奎寧環(huán)基-N-氧化物是主要的代謝物(無藥理活性)，大鼠的排泄主要通過腎。狗的關(guān)鍵毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)是狗中的QTcV延遲，在所有物種中都可見惡心、嘔吐和驚厥，并且在大鼠中可見腎空泡形成。在試-瞼體系中使用的AZD0328沒有遺傳毒性。6.2與實施臨床研究相關(guān)的安全P艮度、監(jiān)測和防范的需要6.2.1體系暴露極限值基于向大鼠重復(fù)給予1個月的毒理學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)，將單個劑量給予后的人體暴露極限值限定為等于腎小管空泡形成的NOAEL時觀察的暴露值是合理的?；贔DA的指導(dǎo)(使用身體表面積的異常生長指數(shù))，人的相應(yīng)等價劑量為0.35mg/kg。開始劑量被提議為0.03mg/天的給予。選擇該劑量，是因為預(yù)期產(chǎn)生的暴露(Cmax0.7nmol/L和AUC5.5nmolh/L)，在恒河猴的藥理學(xué)試驗中能導(dǎo)致認(rèn)知行為改善的(Cmax0.5-1.7nmol/L)范圍內(nèi)，以及低于行動副作用NOAEL(Cmax18nmol/L，AUC28nmolh/L)。暴露不要超過AUC1500nmolh/L或Cmax600nmol/L。這與上述提及的1個月的大鼠毒性試驗中觀察到的NOAEL劑量(2.2mg/kg)的一半相符合。6.2.2安全監(jiān)測用連續(xù)性數(shù)字心電圖和遙感器對QT影響進(jìn)行近距離監(jiān)測。通過在預(yù)計Cmax值左右，給予6小時后、給予24小時后和追蹤的AE開放性問題對中樞神經(jīng)作用進(jìn)行監(jiān)測。應(yīng)用以下列出的中止標(biāo)準(zhǔn)。如果發(fā)生了以下事件，SRC將決定是否將對試驗劑量水平或更低的劑量進(jìn)行再測試。6.3學(xué)習(xí)指南臨床計劃的目的在于確定AZD0328對i人知缺損患者，例如AD或CDS的治療中的安全性和有效性。6.4服藥過量和不良反應(yīng)的治療沒有用于治療AZD0328服藥過量的特定解毒劑，因此，在這樣情況下只能提供對癥治療和支持治療。通過被動利尿或尿液的堿化/酸化不大可能加快AZD0328的清除，因為預(yù)計的分布容積，表明遠(yuǎn)多于95%的身體含量41在血漿室以外。不良反應(yīng)應(yīng)采取對癥治療。6.5風(fēng)險效益分析及結(jié)論概要基底前腦中合成和釋放乙酰膽堿的神經(jīng)元的進(jìn)行性缺失是AD的主要特點。目前用乙酰膽堿酯酶(AchEI)抑制劑進(jìn)行的可行治療僅能對AD患者提供不大的認(rèn)知功能癥狀改善。目前廣泛假定，各種膽堿能受體，包括煙堿乙酰膽堿受體a7亞型的直接作用激動劑，通過修復(fù)損失的膽堿能受體信號傳導(dǎo)，作為優(yōu)于AChEI的潛在的有吸引力的治療劑。前額皮質(zhì)中伽瑪氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺神經(jīng)傳遞的機(jī)能障礙表現(xiàn)為精神分裂癥的皮質(zhì)功能障礙和認(rèn)知缺損的主要假設(shè)。激活谷氨酸、伽瑪氨基丁酸、多巴胺的神經(jīng)傳遞以影響前額皮質(zhì)中突觸的可塑性，可使患有精神分裂癥的患者的dlPFC功能正?；?，進(jìn)而使認(rèn)知工作的表現(xiàn)正常化。神經(jīng)元煙堿受體a7亞型(a7受體)是與主要神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的突觸異源受體調(diào)節(jié)中所牽涉的配體門控離子通道。a7受體位于感染AD和CDS兩者的的腦網(wǎng)絡(luò)中。AZD0328是由阿斯利康開發(fā)的、口服有活性的、選擇性的a7受體激動劑，其調(diào)節(jié)海馬、皮質(zhì)伽馬氨基丁酸谷氨酸和多巴胺的神經(jīng)傳遞，促進(jìn)突觸的可塑性，并改善多動物模型中認(rèn)知任務(wù)的表現(xiàn)。目前對能夠比AD的AChEI藥物提供改善的、更持久的對癥作用，以及改善的耐受性的藥物有很大的醫(yī)藥需求。同時，對能夠改善CDS的藥物也有極大的醫(yī)藥需求。AZD0328可以癥狀性地緩解患有AD的患者中觀察的記憶喪失和認(rèn)知缺乏，和/或為現(xiàn)有抗精神病療法提供了輔助藥物從而減輕了患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷。因此，有理由研究AZD0328對AD和CDS患者是否有價值。在非臨床安全藥理學(xué)和毒理學(xué)研究中記錄到了多種不良反應(yīng)，例如鎮(zhèn)靜、抓撓、脈搏加快、血壓升高、可逆的腎空泡形成和QT延長。所有的不良反應(yīng)在微摩爾的暴露下發(fā)生，但是并不認(rèn)為這些代表了患者的重要安全性問題，這是因為有效的治療血藥濃度被期望在低的納摩爾范圍。在大鼠中觀察的可逆腎作用可用于設(shè)定最大暴露極限值。由于對早期腎功能紊亂/毒性的監(jiān)測缺乏理想的安全變量，暴露極限值的上限給設(shè)定為大鼠1個月研究中NOAEL水平的一半。在狗的遙感試驗中，高劑量下觀察到了QT的延長。由于很大的安全限度，預(yù)計人體試驗中沒有QT問題，但是在人體的第一次試驗將使用相關(guān)的數(shù)字心電圖記錄，并密切注意任何QT的變化。在對恒河猴的研究中，觀察到了AZD0328的一些CNS刺激樣副作用。然而，這些作用是瞬時性的，且與人的相關(guān)性不明確。在人體的第一次試驗的劑量被預(yù)計為相對于引發(fā)猴的CNS副作用的暴露具有足夠閾值的暴露。同時，CNS副作用通過試驗者的主觀經(jīng)驗便于臨床監(jiān)測，因此劑量增加中的任何CNS副作用都是容易察覺的。6.6結(jié)論在非臨床研究中給出觀察到的藥理學(xué)和毒理學(xué)特征表明AZD0328可以在小心監(jiān)測的臨床試驗中給予人。結(jié)果表明，直至暴露極限值(AUC:1500nmolh/L或Cmax:600nmol/L)的單劑量的AZD0328，加之安全監(jiān)測程序，預(yù)計不會造成任何帶來危害或損傷的可以預(yù)見的危險。認(rèn)真考慮任何可以預(yù)見的危險，對將來治療AD中認(rèn)知功能障礙的改進(jìn)治療以及可能改善患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷是有益的。權(quán)利要求1.一種治療患有神經(jīng)病癥或精神病癥的患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予約0.0005毫克至約2.0毫克范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述神經(jīng)病癥或精神病癥選自阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，所述方法緩解所述患者的記憶喪失或認(rèn)知缺乏。4.一種緩解患有阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙的患者的記憶喪失或認(rèn)知缺乏的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予約0.0005毫克至約2.0毫克范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷_3，2'(3'印-呋喃并P3-b]吡啶]。5.—種改善患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予約0.0005毫克至約2.0毫克范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。6.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3、4或5中任一項的方法，其中所述(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]的治療有效劑量足以提供約0.17至約44納摩爾之間的Cmax血漿水平。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述治療有效劑量足以提供約0.6至約15納摩爾之間的Cmax血漿水平。8.—種改善患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷的方法，所述方法包括鑒別患有精神分裂癥的患者；向所述患者給予至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];其中所述劑量在約0.0005毫克至約2.0毫克的范圍內(nèi)。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，所述方法還包括確定改善認(rèn)知缺陷的持續(xù)時間；以足以維持所述認(rèn)知缺陷的改善的間隔，額外給予治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]。10.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7、8或9中任一項的方法，其中所述治療有效劑量選自約0.0005mg至約0.026mg;約0.0261mg至約0.05mg;約0.05lmg至約0.1mg;約O.llmg至約0.18mg;約0.181mg至約0.25mg;約0.251mg至約0.5mg;約0.51mg至約0.7mg;約0.71mg至約0.85mg;約0.851mg至約lmg;約l.Olmg至約U5mg;約1.151mg至約1.35mg;約1.351mg至約1.45mg;約1.451mg至約1.6mg;約1.61mg至約1.75mg;約1.751mg至約1.87mg;或約1.871mg至約2mg。11.一種藥物組合物，每單位劑量包含約0.0005毫克至約2.0毫克的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，包括治療有效量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡咬]，每單位劑量中所述治療有效量足以提供約0.17至約44納摩爾之間的Cmax血漿水平。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的治療有效劑量足以提供約0.6至約15納摩爾之間的Cmax血漿水平。14.約0.0005毫克至約2.0毫克范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，r(3，H)-呋喃并p，:3-b]吡啶]用于治療患有神經(jīng)病癥或精神病癥的患者的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述神經(jīng)病癥或精神病癥選自阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙。16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，所述用途緩解所述患者的記憶喪失或認(rèn)知缺乏。17.約0.0005毫克至約2.0毫克范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'11)-呋喃并[2,3七]吡啶]用于治療性地緩解患有阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，或認(rèn)知功能障礙的患者的記憶喪失或認(rèn)知缺乏的用途。18.約0.0005毫克至約2.0毫克范圍內(nèi)的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]用于治療性地改善患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知缺陷的用途。19.根據(jù)權(quán)利要求14、15、16、17或18的任一項的用途，其中所述(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的治療有效劑量足以提供約0.17至約44納摩爾之間的Cmax血漿水平。20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]的治療有效劑量足以提供約0.6至15納摩爾之間的Cmax血漿水平。21.根據(jù)權(quán)利要求14、15、16、17、18、19或20的任一項的用途，其中所述治療有效劑量選自約0.0005mg至約0.026mg;約0.0261mg至約0.05mg;約0.051mg至約O.lmg;約O.llmg至約0.18mg;約0.181mg至約0.25mg;約0.251mg至約0.5mg;約0.51mg至約0.7mg;約0.71mg克至約0.85mg;約0.851mg至約lmg;約l.Olmg至約U5mg;約1.151mg至約1.35mg;約1.351mg克至約1.45mg;約1.451mg至約1.6mg;約1.61mg至約1.75mg;約1.751mg至約1.87mg或約1.871mg至約2.0mg。22.(R)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并p,3-b]吡啶]在制備包含約0.0005毫克至約2.0毫克范圍內(nèi)的治療有效劑量的藥物中的用途。23.根據(jù)權(quán)利要求22的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡咬]在制備藥物中的用途，其中所述治療有效劑量選自約0.0005mg至約0.026mg;約0.0261mg至約0.05mg;約0.051mg至約O.lmg;約O.llmg至約0.18mg;約0.181mg至約0.25mg;約0.25lmg至約0.5mg;約0.5lmg至約0.7mg;約0.71mg至約0.85mg;約0.851mg至約lmg;約l.Olmg至約1.15mg;約U51mg至約1.35mg;約1.351mg至約1.45mg;約1.451mg至約1.6mg;約1.61mg至約1.75mg;約1.751mg至約1.87mg或約1.871mg至約2.0mg。24.—種治療患有神經(jīng)病癥或精神病癥的患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予選自下述的至少一個治療有效劑量的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]:約0.026mg至約1.871mg;約0.0261mg至約1.87mg;約0.05mg至約1.751mg;約0.051mg至約1.75mg;約O.lmg至約1.61mg;約O.llmg至約1.6mg;約0.18mg至約1.451mg;約(0.181mg至約1.45mg;約0.25mg至約1.351mg;約0.251mg至約1.35mg;約0.5mg至約1.151mg;約0.51mg至約1.15mg;約0.7mg至約l.Olmg;約0.71mg至約l.Omg;或約0.85mg至約0.85lmg。25.(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]在制備藥物中的用途，所述藥物包含約0.026mg至約1.871mg;約0.026lmg至約1.87mg;約0.05mg至約1.75lmg;約0.05lmg至約1.75mg;約O.lmg至約1.61mg;約O.llmg至約1.6mg;約0.18mg至約1.451mg;約0.181mg至約1.45mg;約0.25mg至約1.351mg;約0.251mg至約1.35mg;約0.5mg至約1.151mg;約0.51mg至約1.15mg;約0.7mg至約l.Olmg;約0.71mg至約l.Omg;或約0.85mg至約0.851mg的(R)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]。全文摘要本發(fā)明提供包含(R)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的藥物組合物及其用于治療患有精神分裂癥、阿耳茨海默氏病和其它認(rèn)知功能受損的患者的用途。文檔編號A61K31/439GK101678010SQ200880016636公開日2010年3月24日申請日期2008年3月18日優(yōu)先權(quán)日2007年3月19日發(fā)明者丹·維德佐夫斯基,唐納·L·梅爾,托馬斯·赫德齊克,拉迪斯拉夫·姆爾澤賈克,斯泰西·A·卡斯特納,杰夫·S·史密斯,格雷厄姆·V·威廉姆斯,蒂莫西·皮瑟申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司;耶魯大學(xué)