專利名稱：一種具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑及其制備 方法。
背景技術(shù)：
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳腺增生癥屬于"乳痞"、"乳核"等病范疇，其發(fā)病多因憂郁傷肝，思
慮傷脾，氣滯血瘀，痰凝成核所致，《瘍醫(yī)大全》言"乳癖似乳中結(jié)核，......其核隨喜
怒消長(zhǎng)，此病乳癖。"癥見乳房腫塊，質(zhì)韌或堅(jiān)，推之可移，皮色不變；乳房疼痛、刺痛、 脹痛或疼痛走竄，經(jīng)前加重或經(jīng)后緩解；疼痛期間部分患者伴有同側(cè)胸痛，腋窩痛，甚至向 同側(cè)鎖骨上、頸、背等放射； 一般易有激動(dòng)、生氣、勞累，憂郁、煩躁及月經(jīng)紊亂后疼痛加 劇。腎氣不足，沖任失調(diào)為病之本，肝郁氣滯，痰瘀交阻于乳絡(luò)為病之標(biāo)；按臟腑辨證論， 肝瘀氣滯是本病發(fā)生的主要原因。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳房是內(nèi)分泌激素作用的耙器官。乳腺增生癥的發(fā)病是多因素的，其中 主要是由于內(nèi)分泌激素失調(diào)和卵巢功能紊亂所致，即周期性的激素分泌失調(diào)和/或乳腺組織 對(duì)激素的敏感性增高是本病主要的發(fā)病原因。乳腺增生是中青年婦女常見病，治療宜采用疏 肝理氣解郁，活血祛瘀化痰，軟堅(jiān)散結(jié)為主，調(diào)攝沖任為輔。慢性乳腺病包括乳腺增生、小 葉增生、囊性增生、乳痛癥、乳腺纖維腺瘤、乳頭溢液等。乳腺腺體組織隨卵巢內(nèi)分泌功能 狀態(tài)而變化，時(shí)而增大、時(shí)而縮小，如此反復(fù)發(fā)作，所有的乳房都可形成一些能觸及的結(jié)節(jié) ，常伴程度不等的乳房脹痛。
乳腺增生癥是一種常見病、多發(fā)病。最近的乳腺疾病監(jiān)測(cè)資料表明，乳腺增生癥的患病 率達(dá)20%，占乳腺疾病的第一位，仍是乳腺最常見的疾病；其嚴(yán)重者可能產(chǎn)生癌變；越來(lái)越 威脅到女性患者的生命健康安全。
目前治療乳腺增生癥及其相關(guān)疾病的藥物包括中藥如加味逍遙丸、逍遙散、小金丸、乳 增寧、乳癖消、乳塊消等，西藥以三苯氧胺為主，常用的還有有激素類、碘制劑等。但仍不 能滿足臨床治療的需要。
軟膠囊是指把一定量的原料、原料提取物加上適宜的輔料(即內(nèi)容物)密封于球形、橢 圓形或其他形狀的軟質(zhì)囊(即軟膠囊殼，也叫軟膠殼或囊殼)中制成的劑型。
由于具有使用方便、生物利用度高、起效快、療效高等優(yōu)點(diǎn)，軟膠囊越來(lái)越受到市場(chǎng)和患者的青睞；但并不是所有的藥物都適宜制成軟膠囊。通常認(rèn)為，油性藥物及低熔點(diǎn)藥物最 適宜制軟膠囊；其次，對(duì)光敏感、遇濕熱不穩(wěn)定、易氧化的藥物可制成軟膠囊；此外，具不 良?xì)馕兜乃幬锛拔⒘炕钚运幬?，具有揮發(fā)性成份、易逸失的藥物等較適宜制成軟膠囊。
軟膠囊的囊材主要包括膠料(主要包括明膠)、增塑劑(主要包括甘油、山梨醇等)、 附加劑(包括防腐劑、香料、遮光劑等)和水等。由于囊殼配方(包括囊材種類及物料之間 的配比選擇等)影響到軟膠囊的彈性大小，也必然影響到藥物制劑的質(zhì)量。同時(shí)，囊殼配方 中各種物料的選擇及其配比還必需根據(jù)其內(nèi)容物中所含藥物的性質(zhì)和要求來(lái)確定，藥物性質(zhì) 的不同，對(duì)囊殼需要達(dá)到的要求也不盡相同；而且，藥物與囊材之間，還可能因?yàn)闀?huì)發(fā)生一 定的物理化學(xué)反應(yīng)而相互影響。因此，在研究囊殼配方時(shí)應(yīng)充分考慮所填充藥物的性質(zhì)及囊 材與藥物之間的相互影響等因素。含有不同藥物的內(nèi)容物，其適宜的囊殼配方通常也是有所 差異的；也沒有任何一種囊殼配方是可以通用于所有藥物的軟膠囊制劑中的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供一種具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑，將含有橘葉、丹參等原 料的藥物制成適宜的軟膠囊劑；其具有良好的疏肝理氣、活血化瘀、消散乳塊等作用，且制 得的軟膠囊彈性合適，內(nèi)容物穩(wěn)定，生物利用度高，起效快，療效高，質(zhì)量可靠。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是公開一種上述具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑的制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是
一種具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑，由內(nèi)容物和膠囊殼組成，其中 內(nèi)容物由橘葉、丹參、皂角刺、川楝子、王不留行、地龍、大豆油、蜂蠟等原料按照下 述重量配比制成
橘葉160 170份、丹參160 170份、皂角刺100 120份、川楝子100 120份、王不留行 100 120份、地龍100 120份、大豆油38 76份、蜂蠟2 4份(其中，大豆油和蜂蠟是輔 料，作為軟膠囊內(nèi)容物的基質(zhì))；
膠囊殼的厚度為O. 65mm 0. 75mm，由具有下述重量配比組成的膠液制成
明膠5份、甘油2份、水5份。
上述內(nèi)容物中各原料的重量配比可優(yōu)選為
橘葉165份、丹參165份、皂角刺110份、川楝子110份、王不留行110份、地龍110份、大 豆油57份、蜂蠟3份。
該具有消散乳塊作用的軟膠囊表面還可有石蠟打光。 上述具有消散乳塊作用的軟膠囊可通過(guò)包括下述主要步驟的方法制備(1) 、水煮橘葉、丹參、皂角刺和川楝子
取所述配比的橘葉、丹參、皂角刺和川楝子，加水煎煮2 3次，每次0. 5 1.5小時(shí)， 合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25 1.35 (85°C)的清膏，即得橘葉、丹參、皂 角刺和川楝子的混合物清膏，放冷，備用；
(2) 、醇提王不留行和地龍
取所述配比的王不留行和地龍，用60 85%乙醇(體積濃度，下同)回流提取2次，第一 次1.5 2. 5小時(shí)，第二次O. 5 1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，得王不留行和地龍醇提液；
(3) 、制備藥物干浸膏粉
將上述(2)步的王不留行和地龍醇提液加入(1)步的橘葉、丹參、皂角刺和川楝子的 混合物清膏中，調(diào)整乙醇量達(dá)65 75%，攪拌均勻，靜置，濾除沉淀，將濾液回收乙醇并濃 縮至稠膏狀，減壓干燥成干浸膏，粉碎，得藥物干浸膏粉；
(4) 、制備內(nèi)容物藥液
取所述配比的大豆油，加入所述配比的蜂蠟，加熱使熔融，混勻，再加入上述(3)步 的藥物干浸膏粉，攪拌30 60分鐘，混勻，得內(nèi)容物藥液備用；
(5) 、配制膠液
稱取所述配比的水、明膠和甘油，溶脹30 45min，加熱升溫至65 7(TC，保溫半小時(shí) ，抽真空并攪拌，混合均勻，取樣測(cè)水分，當(dāng)水分含量在27 30%的范圍時(shí)，停止攪拌和抽 真空，制得膠液，55 65。C保溫靜止備用；
(6) 、壓制成軟膠囊
采用全自動(dòng)旋轉(zhuǎn)鋼模壓制機(jī)，在膠液溫度為55 65。C、鼓輪轉(zhuǎn)速為l 5轉(zhuǎn)/min條件下， 自動(dòng)化操作，壓制成膠皮厚度為O. 65mm 0. 75mm的軟膠囊；
(7) 、干燥剛壓制出的軟膠囊，其溫度較高，囊殼含水量較大，需要進(jìn)行干燥可 在轉(zhuǎn)籠中冷風(fēng)定型4 6小時(shí)，再在干燥室內(nèi)，20 3(TC干燥12 15小時(shí)，即得。
為增加干燥后軟膠囊的穩(wěn)定性，避免儲(chǔ)存過(guò)程發(fā)生粘附，還可將軟膠囊置包衣鍋內(nèi)，用 石蠟打光。
本發(fā)明具有消散乳塊作用的軟膠囊的配方中，原料藥包括橘葉、丹參、皂角刺、王不留 行、川楝子、地龍等六味中藥，其中
橘葉為蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco的葉，隨時(shí)可采，曬干或鮮用。性味 :苦、辛、平，歸肝經(jīng)；化學(xué)成分含有揮發(fā)油、維生素等。功效疏肝，行氣，化痰，消腫 毒。臨床用于脅痛、乳癰、肺癰、咳嗽、胸膈痞滿、疝氣。丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖。春、秋二季采挖 ，除去泥沙，干燥。味苦，性微寒。入心、肝經(jīng)。功能活血祛淤、涼血消癰、止痛、養(yǎng)血 安神。主治心絞痛、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、經(jīng)閉、血崩帶下、癥瘕、積聚、淤血腹痛、骨節(jié)疼 痛、驚悸不眠、惡瘡腫毒?，F(xiàn)代藥理研究表明，抗凝血及抗血小板凝聚作用，擴(kuò)張外周循環(huán) 的作用。
皂角刺為豆科植物皂莢Gleditsia sinensis Lam.的干燥棘刺。全年均可采收，干燥， 或趁鮮切片，干燥。皂角刺辛，溫；歸肝、胃經(jīng)。功能消腫托毒，排膿，殺蟲。主治用 于癰疽初起或膿成不漬；外治疥癬麻風(fēng)。
川楝子為楝科植物川楝Melia toosendan Sieb. et Zucc.的干燥成熟果實(shí)。冬季果實(shí) 成熟時(shí)采收，除去雜質(zhì)，干燥。川楝子苦，寒；有小毒。歸肝、小腸、膀胱經(jīng)。功能舒肝 行氣止痛，驅(qū)蟲。主治用于胸脅、脘腹脹痛，疝痛，蟲積腹痛。
王不留行為石竹科植物麥藍(lán)菜Vaccaria segetalis (Neck. ) Garcke的干燥成熟種子。 夏季果實(shí)成熟、果皮尚未開裂時(shí)采割植株，曬干，打下種子，除去雜質(zhì)，再曬干。王不留 行苦，平。歸肝、胃經(jīng)。功能活血通經(jīng)，下乳消腫。主治乳汁不下，經(jīng)閉，痛經(jīng)，乳癰 腫痛。
地龍有"廣地龍"和"滬地龍"之分。廣地龍春季至秋季捕捉，滬地龍夏季捕捉，及時(shí) 部開腹部，去內(nèi)臟及泥沙，洗凈，曬干或低溫干燥。地龍味咸，性寒。入肝、脾、肺經(jīng)。功 能清熱、平肝、止喘、通絡(luò)、利尿。主治高熱狂躁、驚風(fēng)抽搐、風(fēng)熱頭痛、目赤、中風(fēng) 半身不遂、喘息、喉痹、關(guān)節(jié)疼痛、齒衄、小便不通、瘰疬、痄腮、瘡瘍。
方中以橘葉、川楝子等疏理肝氣，王不留行、地龍等化痰散結(jié)，全方具有疏肝理氣、活 血化瘀、消腫散結(jié)、消散乳塊之功效；可用于乳腺增生，乳腺脹痛等。
在本發(fā)明具有消散乳塊作用的軟膠囊的制備方法研究過(guò)程中，對(duì)各原料藥的提取工藝采 用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行考察，如橘葉、丹參、皂角刺和川楝子的水煮提取工藝，以提取次數(shù) 、提取時(shí)間、加水倍數(shù)為考察因素，進(jìn)行三因素三水平正交設(shè)計(jì)；對(duì)王不留行和地龍的醇提 工藝，以醇的加入量和乙醇濃度等為考察因素，進(jìn)行二因素三水平表正交設(shè)計(jì)等；通過(guò)大量 試驗(yàn)研究及大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，最終確定了如本發(fā)明所述的提取方法，并分別通過(guò)大量重 復(fù)性試驗(yàn)研究，證明其重復(fù)性好，所得產(chǎn)品中有效成分含量相對(duì)穩(wěn)定。
更重要的，本發(fā)明還對(duì)上述具有消散乳塊作用的軟膠囊的輔料選擇、膠液配方、膠液制 備方法、壓制工藝、干燥工藝等制劑成型工藝進(jìn)行了重點(diǎn)研究，主要研究情況如下
1.輔料的種類和用量選擇在確定以明膠作為囊殼膠料的基礎(chǔ)上，發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)，初步選擇以大豆油作為具 有消散乳塊作用的軟膠囊的基質(zhì)材料，它能將藥粉混勻，且流動(dòng)性好，不含水份，可防止軟 膠囊因吸收水分而導(dǎo)致軟膠囊變形及滲漏，保證軟膠囊的質(zhì)量；此外，再加入少許蜂蠟，以 提高藥物的穩(wěn)定性。為保證將內(nèi)容物(藥液)壓制成合格的軟膠囊，即在灌裝軟膠囊時(shí)易于 灌裝(藥液流動(dòng)性好)，灌裝的軟膠囊穩(wěn)定(均勻性)，有必要對(duì)內(nèi)容物穩(wěn)定性、流動(dòng)性進(jìn) 行考察，以確定合理的輔料用量及藥物與各種輔料之間的比例。
實(shí)驗(yàn)方法按配方比例稱取藥物，按所述方法提取處理，分成3份，每份藥粉重量(經(jīng) 提取處理后總重量)為150g，置于燒杯中。分別加入含蜂蠟5。/。的大豆油100g、 150g、 200g， 以穩(wěn)定性、流動(dòng)性為指標(biāo)進(jìn)行考察，篩選結(jié)果見下述表l:
表l 輔料用量篩選表 IPI 藥粉用量(g)含5。/。蜂蠟的大豆油用量(g) S
1 T0C^ gM §
2 150 150 好 好
3 150 200 好 好
由表1可知，每150克藥粉分散在150 200克基質(zhì)中可使藥液達(dá)到分散性、流動(dòng)性均較好 的目的。
通過(guò)折算，各原料用量即為橘葉160 170份、丹參160 170份、皂角刺100 120份、川 楝子100 120份、王不留行100 120份、地龍100 120份、大豆油38 76份、蜂蠟2 4份。 2.膠液配方的篩選
根據(jù)大量文獻(xiàn)分析，初步選定以明膠、甘油、和水等作為軟膠囊的囊材；明膠、甘油、 與水的比例是影響軟膠囊的外觀性狀、崩解與溶出、穩(wěn)定性等質(zhì)量指標(biāo)的主要因素，且必需 與內(nèi)容物中不同藥物的性質(zhì)相適應(yīng)。本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)對(duì)囊殼的配方比例進(jìn)行了優(yōu)選。
各因素水平范圍的確定采取固定其它因素、改變考察因素的方式進(jìn)行。明膠用適量的水 預(yù)先浸泡36小時(shí)。膠液溫度保持在6(TC左右，膠皮厚度在0.65mm 0. 75mm之間，軟膠囊的干 燥時(shí)間為第一次4小時(shí)，第二次12小時(shí)。
溶膠溫度選擇7(TC、 75°C、 8CTC。
綜合各分析結(jié)果，擬定幾個(gè)配方進(jìn)行比較，確定膠液的配方，見下述表2。
表2 膠液配方的篩選
I 500g 300g 500g2 500g 250g 500g
3 500g 200g 500g
4 500g 150g 500g
^配方篩選指標(biāo)為A軟膠囊的硬度；B軟膠囊的崩解時(shí)限;
(1) 膠液的配制方法稱取配方量的明膠置純化水中使其充分溶脹后，加入甘油和其它輔料，加水至全量，加熱，55'C保溫，抽真空攪拌，測(cè)水分合格后保溫備用。
(2) 軟膠囊的制備按藥液配制工藝制得的藥液和5(TC明膠溶液上機(jī)轉(zhuǎn)模壓制軟膠囊，在轉(zhuǎn)籠中用冷風(fēng)固化成型后，用乙醇洗去表面油層，于20 3(TC熱風(fēng)干燥，即得。
(3) 崩解時(shí)限的測(cè)定按《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄X D進(jìn)行測(cè)定，以37。C水為介質(zhì)，檢査軟膠囊的崩解時(shí)限。
按配方方篩選指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果見下述表3。
表3 膠液配方的篩選結(jié)果
IPI HS 崩解時(shí)限 綜合分析
2 偏軟 27 —般
3 好 18 好
4 太硬 21 —般
^綜合上表分析，確定膠液配方為配方3，折算后即為:明膠5份、甘油2份、水5份。
3.膠液的制備工藝(主要對(duì)溶膠工藝進(jìn)行考察)
膠液制備的工藝線路參考相關(guān)文獻(xiàn)，確定為稱取配方量的純化水、明膠和甘油，溶脹30min，加熱升溫至65 7(TC，保溫半小時(shí)，抽真空并攪拌，混合均勻，取樣測(cè)水分，當(dāng)水分含量在27 30%的范圍時(shí)，停止攪拌和抽真空，55。C保溫靜止備用。
溶膠工藝考察的關(guān)鍵指標(biāo)為A明膠必須先溶脹，考察溶脹時(shí)間。B抽真空和攪拌的順序。C停止抽真空和攪拌的順序。D抽真空和攪拌的時(shí)間是以含水量為指標(biāo)進(jìn)行控制。
對(duì)幾個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)考察的結(jié)果如不溶脹，直接加熱，明膠液配制困難，所以對(duì)明膠先進(jìn)行溶脹，對(duì)溶脹時(shí)間進(jìn)行考察，結(jié)果見表4。
表4 溶脹時(shí)間考察
溶脹時(shí)間(min)15304560
現(xiàn)象加熱后還有明膠顆粒達(dá)要求達(dá)要求達(dá)要求由試驗(yàn)過(guò)程及上述表4可知
A溶脹30min、 45min、 60min均已達(dá)要求，適當(dāng)考慮節(jié)省時(shí)間，可選擇溶脹時(shí)間為30 45min;
B先攪拌會(huì)產(chǎn)生大量氣泡，再抽真空時(shí)很難把氣泡除去；所以必須先抽真空再攪拌；
C攪拌結(jié)束時(shí)，如果先關(guān)真空再停攪拌，攪拌時(shí)會(huì)把空氣帶入膠液中，產(chǎn)生大量的氣泡;膠液制成膠皮后有氣泡不能用，所以攪拌結(jié)束時(shí)必須先停止攪拌再停真空；
D膠液的含水量控制在27 30%的范圍時(shí)，制成的膠皮壓制的軟膠囊硬度較適宜；所以檢測(cè)膠液的含水量為27 30%時(shí)，攪拌結(jié)束。
綜合考慮后確定膠液的制備工藝為稱取所述配比的水、明膠和甘油，溶脹30 45min，加熱升溫至65 7(TC，保溫半小時(shí)，抽真空并攪拌，混合均勻，取樣測(cè)水分，當(dāng)水分含量在27 30%的范圍時(shí)，停止攪拌和抽真空，制得膠液。
4. 軟膠囊的壓制
生產(chǎn)設(shè)備為全自動(dòng)旋轉(zhuǎn)鋼模壓制機(jī)，自動(dòng)化操作，但膠液溫度、膠皮厚度、鼓輪轉(zhuǎn)速等的控制對(duì)成型及產(chǎn)品質(zhì)量等都有著較大的影響，因此，需要對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)控制。通過(guò)大量試驗(yàn)表明膠液的溫度控制在6(TC左右即可(如55 65。C)，溫度太低，膠皮厚度不均勻，起伏太大；溫度太高，膠皮冷卻太慢，鼓輪轉(zhuǎn)速低，生產(chǎn)成本高。膠皮厚度控制在O. 65mm 0. 75mm之間較好，膠皮太厚，軟膠囊崩解時(shí)間長(zhǎng)，干燥時(shí)間長(zhǎng)；膠皮厚度小于O. 65mm，太薄，軟膠囊軋封不好，容易漏液，干燥時(shí)易破裂。鼓輪轉(zhuǎn)速根據(jù)操作的實(shí)際情況，以1 5轉(zhuǎn)/min較好。
5. 軟膠囊的干燥
按上述條件壓制的軟膠囊，最初因其溫度較高，囊殼含水量較大，不宜直接干燥。軟膠囊的干燥也是軟膠囊生產(chǎn)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，干燥溫度過(guò)高或者時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)加速軟膠囊的老化，使膠丸失去彈性，延長(zhǎng)崩解時(shí)間，降低穩(wěn)定性；干燥溫度過(guò)低，干燥時(shí)間延長(zhǎng)，干燥效果差，囊殼含水量加大，也影響軟膠囊的質(zhì)量，同時(shí)降低生產(chǎn)效率。因此選擇適宜的干燥條件對(duì)保證軟膠囊的質(zhì)量具有重要的意義。軟膠囊的干燥過(guò)程中，最關(guān)鍵的因素是干燥時(shí)間及干燥溫度，所以有必要對(duì)干燥時(shí)間及干燥溫度進(jìn)行考察。本發(fā)明在初步確定采用冷風(fēng)定型、干燥室干燥的方法后，對(duì)具體的干燥溫度及時(shí)間等進(jìn)行了篩選考察。(1)冷風(fēng)定型
在轉(zhuǎn)籠中冷風(fēng)定型，選取2、 4、 6小時(shí)的定型時(shí)間，以硬度為考察指標(biāo)對(duì)定型時(shí)間進(jìn)行考察。定型2小時(shí)的軟膠囊太軟，定型4小時(shí)的軟膠囊硬度已達(dá)要求，定型6小時(shí)的軟膠囊比4小時(shí)的更好，故選擇定型時(shí)間為4 6小時(shí)。(2)干燥室干燥
在干燥室內(nèi)，選取分別在4(TC、 3CTC、 2(TC溫度下熱風(fēng)干燥，對(duì)軟膠囊進(jìn)行干燥，并對(duì)不同干燥時(shí)間的膠軟膠囊測(cè)定囊殼的含水量和崩解度。囊殼的含水量測(cè)定方法為取囊殼約lg，精密稱定，置干燥恒重的表面皿(直徑約75mm)中，加水10ml，放置，使膨脹后置水浴上加熱溶解，蒸干，在105'C干燥至恒重，以減失的重量計(jì)算囊殼的含水量。
試驗(yàn)結(jié)果表明，選擇20 3(TC，烘干12 15小時(shí)，囊殼水分約9%左右，崩解時(shí)間符合要求。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是
本發(fā)明具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑，將含有橘葉、丹參等原料的藥物加入特定的輔料后制成適宜的軟膠囊劑；具有良好的疏肝理氣、活血化瘀、消散乳塊等作用。并選用適當(dāng)?shù)哪也呐浞?，使制得的軟膠囊彈性合適，內(nèi)容物穩(wěn)定，生物利用度高，起效快，療效高，質(zhì)
曰——「
量可罪。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實(shí)施例。
實(shí)施例
本實(shí)施例為10批具有消散乳塊作用的軟膠囊的試生產(chǎn)樣品由內(nèi)容物和膠囊殼組成，其中
以橘葉、丹參、皂角刺、川楝子、王不留行、地龍、大豆油、蜂蠟等原料按照下述表5和表6重量配比制成內(nèi)容物；其中的大豆油和蜂蠟是輔料，作為軟膠囊內(nèi)容物的基質(zhì)；
膠囊殼的厚度為O. 65mm 0. 75mm，由具有下述重量配比組成的膠液制成明膠5份、甘油2份、水5份。
該具有消散乳塊作用的軟膠囊表面還有石蠟打光。通過(guò)包括下述主要步驟的方法制得
(1) 、水煮橘葉、丹參、皂角刺和川楝子
取所述配比的橘葉、丹參、皂角刺和川楝子，加水煎煮2次，每次l小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25 1.35 (85°C)的清膏，即得橘葉、丹參、皂角刺和川楝子的混合物清膏，放冷，備用；
(2) 、醇提王不留行和地龍取所述配比的王不留行和地龍，用70%乙醇回流提取2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，得王不留行和地龍醇提液；
(3) 、制備藥物干浸膏粉
將上述(2)步的王不留行和地龍醇提液加入(1)步的橘葉、丹參、皂角刺和川楝子的混合物清膏中，調(diào)整乙醇量達(dá)70%，攪拌均勻，靜置，濾除沉淀，將濾液回收乙醇并濃縮至稠膏狀，減壓干燥成干浸膏，粉碎，得藥物干浸膏粉；
(4) 、制備內(nèi)容物藥液
取所述配比的大豆油，加入所述配比的蜂蠟，加熱使熔融，混勻，再加入上述(3)步的藥物干浸膏粉，攪拌30分鐘，混勻，得內(nèi)容物藥液備用；
(5) 、配制膠液
稱取所述配比的水、明膠和甘油，溶脹30min，加熱升溫至65 7(TC，保溫半小時(shí)，抽真空并攪拌，混合均勻，取樣測(cè)水分，當(dāng)水分含量在27 30%的范圍時(shí)，停止攪拌和抽真空，制得膠液，55 65。C保溫靜止備用；
(6) 、壓制成軟膠囊
采用全自動(dòng)旋轉(zhuǎn)鋼模壓制機(jī)，在膠液溫度為55 65。C、鼓輪轉(zhuǎn)速為l 5轉(zhuǎn)/min條件下，自動(dòng)化操作，壓制成膠皮厚度為O. 65mm 0. 75mm的軟膠囊；
(7) 、干燥剛壓制出的軟膠囊，其溫度較高，囊殼含水量較大，需要進(jìn)行干燥可在轉(zhuǎn)籠中冷風(fēng)定型約4小時(shí)，再在干燥室內(nèi)，20 3(TC干燥約13小時(shí)；
(8) 、打光將干燥后的軟膠囊置包衣鍋內(nèi)，用石蠟打光，即得。各生產(chǎn)數(shù)據(jù)見下述表5和表6:
表5 3批軟膠囊樣品生產(chǎn)數(shù)據(jù)Hff 051101 051102 051103
藥材投料量(kg)
干膏粉量(kg) 3.04 3.12 2.85
干膏提取率(％) 7. 9 8. 1 7. 4
5%蜂蠟大豆油 ^000 ^000 ^000
應(yīng)得軟膠囊數(shù)(粒) 10000 10000 10000
實(shí)得軟膠囊數(shù)(粒) 9580 9690 9360
成品率(％) 95.8 96.9 93.6表6 7批軟膠囊樣品生產(chǎn)數(shù)據(jù)
批號(hào)051001051201051202051203060501060502060503
藥材投料量(kg)38. 538. 538. 538. 538. 538. 538. 5
干膏粉量(kg)2. 853. 003. 003. 043. 003. 003. 12
干膏提取率(％)7. 47. 87. 87. 97. 87. 88. 1
5%蜂蠟大豆油3000300030003000300030003000
應(yīng)得軟膠囊數(shù)(粒)10000100001000010000100001000010000
實(shí)得軟膠囊數(shù)(粒)9380928097909530942096009510
成品率(％)93. 892. 897. 995. 394. 29695. 1
^發(fā)明人還對(duì)上述實(shí)施例的10批軟膠囊產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量考察，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。本實(shí)
施例結(jié)果也進(jìn)一步表明，該工藝連續(xù)生產(chǎn)的穩(wěn)定性好，工藝條件易控可行，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)
定，均符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；且設(shè)備為通用制藥設(shè)備，適合工業(yè)生產(chǎn)。
權(quán)利要求
權(quán)利要求1一種具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑，由內(nèi)容物和膠囊殼組成，其特征在于內(nèi)容物由原料橘葉、丹參、皂角刺、川楝子、王不留行、地龍、大豆油、蜂蠟按照下述重量配比制成橘葉160～170份、丹參160～170份、皂角刺100～120份、川楝子100～120份、王不留行100～120份、地龍100～120份、大豆油38～76份、蜂蠟2～4份；膠囊殼的厚度為0.65mm～0.75mm，由具有下述重量配比組成的膠液制成明膠5份、甘油2份、水5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑，其特征在于所述的內(nèi)容物中各原料的重量配比為橘葉165份、丹參165份、皂角刺110份、川楝子110份、王不留行110份、地龍110份、 大豆油57份、蜂蠟3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑，其特征在于所述的具有消散乳塊作用的軟膠囊表面有石蠟打光。
4. 一種權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑 的制備方法，包括下述主要步驟(1) 、水煮橘葉、丹參、皂角刺和川楝子取所述配比的橘葉、丹參、皂角刺和川楝子，加水煎煮2 3次，每次0. 5 1.5小時(shí)， 合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至85i:測(cè)定相對(duì)密度為1.25 1.35的清膏，即得橘葉、丹參、皂 角刺和川楝子的混合物清膏，放冷，備用；(2) 、醇提王不留行和地龍取所述配比的王不留行和地龍，用60 85%乙醇回流提取2次，第一次l. 5 2. 5小時(shí)，第二次0.5 1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，得王不留行和地龍醇提液；(3) 、制備藥物干浸膏粉將上述(2)步的王不留行和地龍醇提液加入(1)步的橘葉、丹參、皂角刺和川楝子 的混合物清膏中，調(diào)整乙醇量達(dá)65 75%，攪拌均勻，靜置，濾除沉淀，將濾液回收乙醇并 濃縮至稠膏狀，減壓干燥成干浸膏，粉碎，得藥物干浸膏粉；(4) 、制備內(nèi)容物藥液取所述配比的大豆油，加入所述配比的蜂蠟，加熱使熔融，混勻，再加入上述(3)步 的藥物干浸膏粉，攪拌30 60分鐘，混勻，得內(nèi)容物藥液備用；(5) 、配制膠液稱取所述配比的水、明膠和甘油，溶脹30 45min，加熱升溫至65 7(TC，保溫半小時(shí) ，抽真空并攪拌，混合均勻，取樣測(cè)水分，當(dāng)水分含量在27 30%的范圍時(shí)，停止攪拌和抽 真空，制得膠液，55 65。C保溫靜止備用；(6) 、壓制成軟膠囊采用全自動(dòng)旋轉(zhuǎn)鋼模壓制機(jī)，在膠液溫度為55 65。C、鼓輪轉(zhuǎn)速為l 5轉(zhuǎn)/min條件下 ，自動(dòng)化操作，壓制成膠皮厚度為O. 65mm 0. 75mm的軟膠囊；(7) 、干燥剛壓制出的軟膠囊，其溫度較高，囊殼含水量較大，需要進(jìn)行干燥可 在轉(zhuǎn)籠中冷風(fēng)定型4 6小時(shí)，再在干燥室內(nèi)、20 3(TC干燥12 15小時(shí)，即得。
5.據(jù)權(quán)利要求4所述的具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑的制備方法 ，其特征在于將干燥后的軟膠囊置包衣鍋內(nèi)，用石蠟打光。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑，以橘葉、丹參、皂角刺、川楝子、王不留行、地龍、大豆油、蜂蠟為原料內(nèi)容物，以明膠、甘油、水配制成膠囊殼的膠液，膠囊殼的厚度為0.65mm～0.75mm。將含有橘葉、丹參等原料的藥物加入特定輔料中制成適宜的軟膠囊劑，具有良好的疏肝理氣、活血化瘀、消散乳塊等作用；并選用適當(dāng)?shù)哪也呐浞剑怪频玫能浤z囊彈性合適，內(nèi)容物穩(wěn)定，生物利用度高，起效快，療效高，質(zhì)量可靠。本發(fā)明還公開了一種上述具有消散乳塊作用的軟膠囊制劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61K36/185GK101474276SQ20081030671
公開日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者伍江蓉, 劉文旭, 波 宋, 悅 張, 華 肖 申請(qǐng)人:四川禾邦陽(yáng)光制藥股份有限公司