專利名稱：：氯吡格雷分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開了一種氯吡格雷分散片及其制備方法。具體地說是涉及一種氯吡格雷硫酸氫鹽制劑及制備方法。用于治療由血小板聚集誘發(fā)的各種血栓病癥，包括穩(wěn)定性的或不穩(wěn)定性的心絞痛、心血管和腦血管系統(tǒng)的疾病，如與動脈粥樣硬化和糖尿病有關(guān)的血管栓塞疾病，如不穩(wěn)定性心絞痛、糖尿病性心臟病、血管成形術(shù)、冠狀動脈搭橋手術(shù)、動脈內(nèi)冠狀動脈搭橋術(shù)、動脈內(nèi)膜切除或安放血管內(nèi)金屬支架后的載狹窄，或者與血栓溶解后再栓塞、心肌梗死，外周動脈疾病、血液透析有關(guān)的血管栓塞疾病。
背景技術(shù)：
：血小板聚集誘發(fā)的血栓性疾病已經(jīng)成為一種多發(fā)性疾病。人們對抗血小板聚集的藥物研究不斷深入。目前臨床上常用的血小板抑制藥物有阿司匹林，噻氯匹定和氯吡格雷。阿司匹林(ASA)是目前國內(nèi)最常用的抗血小板抑制劑，臨床上廣泛用于抗血栓，尤其在心血管事件的二級預防中應(yīng)用最廣，減少了大約25%的心血管事件的發(fā)生。然而由于ASA無血管擴張作用，長期使用ASA對胃粘膜有損傷作用，可導致消化性潰瘍。氯吡格雷是由法國賽諾非制藥公司(Sanofi)研制的一種抗血小板凝結(jié)劑藥物，商品名為"波立維"，化學名稱為S2a2(22氯苯基)26，72二氫噻吩并[3，22c]吡啶25(4H)乙酸甲酯。1圖1氯吡格需硫酸氫鹽氯吡格雷屬于一種新的不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶類化合物，化學結(jié)構(gòu)與噻氯匹啶(ticlopidine)類似。其作用機制為氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物可選擇性并不可逆地與血小板膜表面ADP受體P2Y12結(jié)合，減少ADP結(jié)合位點，阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進cAMP依賴和PGEl誘導剌激的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原與它的血小板受體(糖蛋白GP1Ib/IIIa)結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導的糖蛋白GP1Ib/IIIa復合物的活化，進而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷還能阻斷ADP釋放后引起的血小板活化擴增，從而抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷同時可降低血小板選擇蛋白(P-選擇素，CD62p)的表達，表明其可以抑制血小板的活化。氯吡格雷通過不可逆地改變血小板ADP受體，使血小板的壽命受到影響。氯吡格雷口服給藥后，快速吸收，血漿藥物濃度于0.7-lh內(nèi)達到峰值，生物利用度在50%以上。食物對吸收沒有影響，蛋白結(jié)合率94%-98%。氯吡格雷主要由肝臟代謝，血中主要代謝產(chǎn)物是核酸鹽衍生物，其對血小板聚集無影響。血漿半衰期為8h?？诜?，大約50%從尿中排出，46%由糞便排出。由于血小板聚集在冠狀動脈綜合征、心肌梗死、心肌缺血方面起重要的作用，因此抗血小板治療已成為防治這些疾病的主要方法。同時，又由于二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成的重要手段。噻氯吡定(Ticlopidinee)和氯吡格雷(Clopidogrel)均為抑制ADP受體的抗血小板藥，大量臨床試驗已表明其在防治心血管疾病方面比阿司匹林更有效，尤其是氯吡格雷，目前臨床上已將其廣泛應(yīng)用于治療和預防心肌梗塞，心腦血管疾病等，2007年氯吡格雷全球銷量排行第三。氯吡格雷(硫酸氫氯吡格雷)目前只有片劑上市。分散片是近年興起的一種制劑，其特點是遇水迅速崩解成細小顆粒，顆粒均勻分散且能夠通過2號篩(24目)。分散片比一般片劑有明顯的優(yōu)越性，不僅服用方便，崩解與溶出迅速，而且生物利用度與口服混懸劑相當。由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特點，日益受到人們的關(guān)注。分散片可口服或加水分散后服用，也可咀嚼或含吮服用。除同樣適合一般人群外，對兒童患病群、服用困難的人群以及旅游和出差人群，更可提高病人用藥的順應(yīng)性，確保藥物的治療效果。因此分散片的口感比較重要。硫酸氫氯吡格雷在中性時不溶于水，在pH=1時完全溶解。其片劑崩解時間長、生物利用度較低，服用方法單一。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種崩解時間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、服用方便靈活、既可吞服、吮服，又可以加水分散后服用的氯吡格雷硫酸氫鹽制劑及制備方法。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種氯吡格雷分散片，由下述重量百分含量的組分構(gòu)成15-55%的氯吡格雷10_50%的預膠化淀粉、微晶纖維素103、甘露醇和糊精中的一種或一種以上，5-30%的羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或一種以上，0.1_5%的阿斯巴甜0.2_3%硬脂酸鎂0.2-5%微粉硅膠或滑石粉0.1_1%BHA適量聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液。本發(fā)明還提供了實現(xiàn)上述分散片的制備方法取氯吡格雷，還有預膠化淀粉、微晶纖維素103、甘露醇和糊精中的一種或一種以上，以及羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或一種以上，以及阿斯巴甜，將上述原料過篩后，混合均勻，將加有BHA的聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液加入上述混合物中制軟材，過14-30目篩制粒，50-8(TC干燥4-6小時，過14-30目篩制粒，加入微粉硅膠或滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得氯吡格雷分散片。上述所用乙醇溶液為30_60%體積比的乙醇水溶液。本發(fā)明有益效果本發(fā)明的分散片具有崩解時間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、服用方便等獨特性能，生產(chǎn)工藝用常規(guī)設(shè)備，生產(chǎn)成本較低。具體實施例方式以下所述內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)本發(fā)明在實施例中列出的劑型處方等技術(shù)方案所作的任何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例1:處方氯吡格雷75g糊精20g微晶纖維素10330g甘露醇15g交聯(lián)聚維酮8.5g阿斯巴甜0.25g微粉硅膠0.5g硬脂酸鎂0.5gBHA0.25g_1000片稱取處方量的氯吡格雷、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素103、甘露醇、糊精、阿斯巴甜、微粉硅膠過24目篩使之混合均勻。將處方量的BHA加入到8%聚維酮的30%乙醇溶液中混均，然后再將該溶液加入到混勻的原輔料細粉中，攪拌制軟材。將軟材過20目的篩網(wǎng)，制成顆粒。7(TC干燥4小時，過20目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。實施例2:處方氯吡格雷75g預膠化淀粉20g微晶纖維素10325g羧甲基淀粉鈉27.5g阿斯巴甜0.25g微粉硅膠0.硬脂酸鎂0.BHA0.25g8%聚維酮的30%乙醇溶液適量_1000片稱取處方量的氯吡格雷、預膠化淀粉、微晶纖維素103、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜過24目篩使之混合均勻。將處方量的BHA加入到8%聚維酮的30%乙醇溶液中混均，然后再將該溶液加入到混勻的原輔料細粉中，攪拌制軟材。將軟材過20目的篩網(wǎng)，制成顆粒。70°C干燥4小時，過20目篩，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實施例3:處方氯吡格雷75g預膠化淀粉10g微晶纖維素10330g羧甲基淀粉鈉22g交聯(lián)聚維酮11.5g阿斯巴甜0.25g微粉硅膠0.硬脂酸鎂0.BHA0.25g8%聚維酮的30%乙醇溶液適量_1000片稱取處方量的氯吡格雷、預膠化淀粉、微晶纖維素103、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、阿斯巴甜過24目篩使之混合均勻。將處方量的BHA加入到8X聚維酮的30X乙醇溶液中混均，然后再將該溶液加入到混勻的原輔料細粉中，攪拌制軟材。將軟材過20目的篩網(wǎng)，制成顆粒。7(TC干燥4小時，過20目篩，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實施例4分散均勻性實驗取本品2片，置100ml(20士rC)水中振搖，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號篩。對三批試制品進行測定，試驗結(jié)果如下分散均勻性試驗樣品崩解時間實施例12分18秒全部崩解，并通過2號篩實施例22分10秒全部崩解，并通過2號篩實施例32分25秒全部崩解，并通過2號篩上市品(泰嘉)試驗結(jié)果表明在崩解速度方面，本發(fā)明氯吡格雷分散片顯然優(yōu)于上市品。實施例5體外溶出度實驗試驗條件照溶出度測定方法(中國藥典2005年版二部附錄XC)，依法操作，經(jīng)5、10、20、30、45分鐘時，取溶液10ml，濾過，精密吸取續(xù)濾液20ii1;另取對照品適量，精密稱定，加水制成每lml中含20yg的溶液，同法測定，計算每片的溶出量。結(jié)果見表2所示表2:溶出度結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從該表可以看出，本發(fā)明氯吡格雷分散片體外溶出度優(yōu)于上市品泰嘉。氯吡格雷分散片比上市品質(zhì)量穩(wěn)定。權(quán)利要求一種氯吡格雷分散片，由下述重量百分含量的組分構(gòu)成15-55％的氯吡格雷10-50％的預膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇和乳糖中的一種或一種以上，5-30％的羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或一種以上，0.1-5％的阿斯巴甜0.2-3％硬脂酸鎂0.2-5％微粉硅膠或滑石粉0.1-1％氯化鈉適量聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液。2.如權(quán)利要求l所述的氯吡格雷分散片的制備方法，其特征在于取氯吡格雷，還有預膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇和乳糖中的一種或一種以上，以及羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或一種以上，和阿斯巴甜，將上述原料過篩后，混合均勻，將加有氯化鈉的聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液加入上述混合物中制軟材，過14-30目篩制粒，50-8(TC干燥4-6小時，過14-30目篩制粒，加入微粉硅膠或滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得氯吡格雷分散片。3.如權(quán)利要求2所述的氯吡格雷分散片的制備方法，其特征在于聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液含乙醇濃度為30-60%，含聚維酮濃度為8%。全文摘要本發(fā)明公開了一種氯吡格雷分散片及其制備方法。具體地說是涉及一種氯吡格雷硫酸氫鹽制劑及制備方法，用于治療由血小板聚集誘發(fā)的各種血栓病癥。具有崩解時間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、服用方便靈活、提高病人用藥的順應(yīng)性和確保藥物的治療效果等特點。文檔編號A61K9/20GK101744780SQ20081024090公開日2010年6月23日申請日期2008年12月22日優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日發(fā)明者王翰斌,鄭明月申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司