專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別提供了一種5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊(granisetron)和/或其鹽酸鹽的一種經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，具體為格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑。
背景技術(shù)：
：癌癥的放療和化療過(guò)程中所伴隨的惡心、嘔吐等副作用是難以控制和避免的。嘔吐不僅僅使病人感到不愉悅，而且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的脫水和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，給病人帶來(lái)很大的痛苦。化療、放療及外科手術(shù)等因素可引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，5-HT可激活中樞或迷走神經(jīng)的5_HT3受體，觸發(fā)嘔吐反射。5_HT3受體拮抗劑可通過(guò)外周和中樞兩種機(jī)制阻斷5-HT所誘發(fā)的嘔吐反射。因此5-HT3受體拮抗劑可用作抗嘔吐藥物，如格拉司瓊、昂丹斯瓊、托烷斯瓊等，臨床上常用的給藥途徑有靜脈、口服及直腸給藥。格拉司瓊是一強(qiáng)效、高選擇性的外周神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5_HT3受體拮抗劑。對(duì)因化療、放療及手術(shù)引起的惡心和嘔吐具有良好的預(yù)防和治療作用，且不具有其他止吐藥的副作用，如錐體外系反應(yīng)、過(guò)度鎮(zhèn)靜等。格拉司瓊的在健康受試者體內(nèi)消除半衰期為5-7h，在具有肝損傷的癌癥患者體內(nèi)的消除半衰期為9-12h，與昂丹斯瓊相比具有用藥量小，給藥次數(shù)少的特點(diǎn)。目前該藥的臨床使用劑型有片劑、膠囊劑和注射劑。注射劑必須要專(zhuān)業(yè)人員的監(jiān)護(hù)下使用，而口服劑型則存在著明顯的首過(guò)效應(yīng)、服藥次數(shù)多，且對(duì)于有吞咽障礙或胃腸道反應(yīng)的病人具有服藥困難的缺點(diǎn)。由于目前給藥途徑的諸多不便或較低的生物利用度，因此有必要開(kāi)發(fā)一種新型的經(jīng)皮抗嘔吐藥物輸送系統(tǒng)，可在一定的時(shí)間內(nèi)維持有效的血藥濃度，用于治療放療、化療和術(shù)后病人的惡心和嘔吐反應(yīng)。眾所周知，使用含藥壓敏膠作為一種經(jīng)皮組合基質(zhì)已被作為一種有效地手段用于控制藥物以恒定的速率透過(guò)皮膚。其中壓敏膠必須與皮膚具有較好的黏附性，且允許藥物從基質(zhì)中釋放并透過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)。基質(zhì)型貼片與儲(chǔ)庫(kù)型貼片相比具有與皮膚更好的黏附性，更能保持皮膚的完整性。因此基質(zhì)控釋型貼片為一種較理想的劑型。W003/013482公開(kāi)了利用交聯(lián)嵌段共聚物作為膠黏基質(zhì)制成的鹽酸昂丹斯瓊或鹽酸格拉司瓊貼片，可增大載藥量，其中交聯(lián)嵌段共聚物中至少含有10%以上的增塑劑，增塑劑為具有較大分子量油脂。日本專(zhuān)利JP8-34731公開(kāi)了一種格拉司瓊貼劑，但是經(jīng)皮滲透速率偏低，即便采用裸鼠皮膚，采用的給藥面積超過(guò)100cm2。美國(guó)3M的專(zhuān)利W098/53815公開(kāi)了在丙烯酸粘合劑中包含托烷斯瓊或格拉司瓊且適合于透皮給藥的組合物。然而經(jīng)證實(shí)在含有親核部分，諸如羥基、羧基等的粘合劑存在時(shí)不適合，作者推定這種不穩(wěn)定性可能涉及藥物與聚合物粘合劑內(nèi)交聯(lián)的增加，且藥物的堿性可以催化此過(guò)程。而W02004069141、EP20040708393和中國(guó)專(zhuān)利200480003579.1公開(kāi)了用于格拉司瓊透皮給藥的粘合劑貼劑，其中包含非酸性親核部分的丙烯酸粘合劑，對(duì)比闡述了含有非酸性羥基基團(tuán)壓敏膠比含有羧基壓敏膠可明顯增加格拉司瓊通過(guò)皮膚的通量。類(lèi)似的，US2007/0264319A1公開(kāi)了利用非水溶性壓敏膠制成的含有選擇性5_HT3受體拮抗劑(格拉司瓊及其鹽)的基質(zhì)控釋貼片，其中至少含有一種透皮促進(jìn)劑。中國(guó)專(zhuān)利200510030921.3也公開(kāi)了一種格拉司瓊水性巴布劑的制備方法。但是現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)效果有待于提高，人們期望獲得一種技術(shù)效果更好的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊(GRANISETRON)和/或其鹽酸鹽(GRANISETRONHYDROCHLORIDE)的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱(chēng)為格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提高格拉司瓊或其鹽酸鹽經(jīng)皮滲透速率，同時(shí)避免加入的各種促滲劑以及溶劑對(duì)壓敏膠黏附性能以及抗老化性能的影響，提高格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼片組方的選擇性，設(shè)計(jì)和篩選出優(yōu)化的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，提供一種抗嘔吐藥物的基質(zhì)型長(zhǎng)效經(jīng)皮給藥貼劑，使基質(zhì)對(duì)藥物具有較高的經(jīng)皮滲透速率和長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)給藥的特點(diǎn)，達(dá)到在相對(duì)延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度，有效地預(yù)防和治療由放化療和手術(shù)引起的惡心和嘔吐。本發(fā)明提供了一種格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，由被襯層、含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層、防粘層組成，其特征在于所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中，壓敏膠為含有羧基基團(tuán)的壓敏膠；所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中，格拉司瓊或/和其鹽酸鹽在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為1%12%，優(yōu)選為18%，進(jìn)一步優(yōu)選為2%6%;所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中還含有使壓敏膠能夠產(chǎn)生交聯(lián)的金屬離子，所述金屬離子在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為O.05%2%，優(yōu)選重量百分?jǐn)?shù)為0.1%1%;所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中還含有碳原子數(shù)為218有機(jī)酸，進(jìn)一步優(yōu)選內(nèi)容是所含有的有機(jī)酸碳原子數(shù)為210;所述有機(jī)酸加入量與格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的摩爾比為(15):l，進(jìn)一步優(yōu)選范圍是(12):1。本發(fā)明除通常為人們所認(rèn)知的加入化學(xué)促滲劑對(duì)格拉司瓊的經(jīng)皮促滲作用之外，還特異性地加入碳原子數(shù)為218(碳原子數(shù)優(yōu)選為210)有機(jī)酸，采用等摩爾比或過(guò)量的比例加入小分子有機(jī)酸，與格拉司瓊可能形成了離子對(duì)結(jié)構(gòu)，從而顯著增加了格拉司瓊的經(jīng)皮滲透速率。本發(fā)明所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑中，所述壓敏膠優(yōu)選為丙烯酸酯壓敏膠或甲基丙烯酸酯壓敏膠。其特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)中含有的羧基基團(tuán)在加入的多價(jià)金屬離子作用下產(chǎn)生交聯(lián)作用，提高基質(zhì)的抗溶劑和抗老化作用，減少或避免了羧基基團(tuán)與格拉司瓊或其鹽酸鹽之間的相互作用，避免了在W02004069141專(zhuān)利中描述的可能發(fā)生的對(duì)格拉司瓊經(jīng)皮滲透的不利影響。所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于所述的金屬離子優(yōu)選為二價(jià)或/和三價(jià)金屬離子，含有所述金屬離子的鹽具體選擇為以下幾種之一或其組合硬脂酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂和氯化鋁；所述的金屬離子在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為0.1%1%。為了獲得較好的技術(shù)效果，所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中，另外還加入多元醇和/或長(zhǎng)鏈脂肪醇，其加入量在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為520%。所述多元醇和/或長(zhǎng)鏈脂肪醇具體可以選擇以下幾種之一或其組合乙二醇、丙二醇、丙三醇、卡比醇、月桂醇、硬脂醇，通過(guò)加入多元醇(如丙二醇)，可以協(xié)助格拉司瓊更容易滲入皮膚。所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中，還含有經(jīng)皮滲透促滲劑，所述經(jīng)皮滲透促滲劑具體選擇為以下幾種之一或其任意組合醇類(lèi)、脂肪酸及脂肪酸酯類(lèi)、萜烯類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、胺類(lèi)化合物；所述經(jīng)皮滲透促滲劑的加入量在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為1%30%。在格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼片中含有的有機(jī)酸與化學(xué)促進(jìn)劑，一方面降低了格拉司瓊藥物的極性(離子對(duì)形式)，同時(shí)通過(guò)改善皮膚的滲透性進(jìn)一步促進(jìn)格拉司瓊藥物的透過(guò)，因此兩者之間表現(xiàn)出了對(duì)格拉司瓊顯著的協(xié)同經(jīng)皮促滲作用。對(duì)應(yīng)實(shí)際的應(yīng)用，本發(fā)明所述載藥壓敏膠層的厚度在50微米500微米；所使用的被襯層的襯材為織物或/和非織物，(具體優(yōu)選采用聚乙烯或聚酯膜材，)貼片使用面積為10cm2100cm2，進(jìn)一步優(yōu)選面積是20cm280cm2。所述含有格拉司瓊及其鹽的貼劑，用于預(yù)防和治療與放療和化療相關(guān)的惡心和嘔吐；用于預(yù)防和治療術(shù)后惡心和嘔吐；用于預(yù)防和治療與分次癌癥療法相關(guān)的惡心和嘔吐；用于預(yù)防和治療瘙癢、纖維肌痛、偏頭痛、焦慮、認(rèn)知和精神障礙、抑郁癥、精神分裂、產(chǎn)后抑郁中的精神病、過(guò)敏性腸綜合征、酒精中毒、睡眠障礙干擾的呼吸、運(yùn)動(dòng)病、認(rèn)知功能喪失等疾病。本發(fā)明中所使用的化學(xué)促滲劑為醇、脂肪酸、脂肪酸酯、萜烯化合物及胺類(lèi)化合物中的一種，或兩種以上的混合物。具體可選自卡比醇(transcutol)、油酸、油酸單甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、桉油、氮酮、薄荷腦等，其中優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯。其中醇溶解氫氧化鈉形成的堿性醇可以與格拉司瓊鹽酸鹽的酸根中和，游離的格拉司瓊原堿更利于經(jīng)皮滲透。本發(fā)明中所使用的碳原子數(shù)為218的有機(jī)酸，可以選自碳原子數(shù)為218的正烷基酸、馬來(lái)酸、富馬酸及山梨酸等不飽和脂肪酸，其中優(yōu)選辛酸和山梨酸。本發(fā)明中通過(guò)使用醇和金屬離子的方法，使含有羧基的壓敏膠基質(zhì)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而更有效增加壓敏膠的抗溶劑和抗老化能力。其中醇為乙二醇、丙二醇、丙三醇和卡比醇。而其中的金屬離子則來(lái)自氯化鎂、硫酸鎂或硬脂酸鎂等多價(jià)金屬離子。由此說(shuō)明，本發(fā)明是對(duì)影響藥物經(jīng)皮透過(guò)相對(duì)獨(dú)立作用的兩個(gè)因子1)基質(zhì)中藥物的熱力學(xué)活度(增加基質(zhì)中格拉司瓊游離堿濃度)，2)皮膚透過(guò)性(包括藥物在角質(zhì)層中的溶解度、分配系數(shù)和擴(kuò)散系數(shù))同時(shí)進(jìn)行改善，協(xié)同促進(jìn)藥物經(jīng)皮透過(guò)的技術(shù)，使格拉司瓊能夠經(jīng)皮給藥達(dá)到有效治療濃度要求，本發(fā)明制備的格拉司瓊貼片使用面積2080cm2，可以15天給藥一次。本發(fā)明在實(shí)施過(guò)程中，首先將格拉司瓊?cè)芙庥诖贊B劑和共溶劑中，然后與壓敏膠攪拌混合，直至溶液澄清透明，制備載藥基質(zhì)溶液，然后使用通常的壓敏膠涂膏技術(shù)，將已制備好的載藥基質(zhì)溶液，以一定的厚度涂在被硅樹(shù)脂處理過(guò)的離型膜上，干燥后用沒(méi)有被硅樹(shù)脂處理的襯材表面壓膜覆蓋，可以制成厚度約為0.050.5mm厚的基質(zhì)型壓敏膠材料，經(jīng)沖壓成型制成格拉司瓊透皮貼劑，密封保存于室溫。對(duì)于采用格拉司瓊鹽酸鹽作為原料，考慮到格拉司瓊原堿的經(jīng)皮滲透速率更高，在制法上增加了采用堿性醇中和格拉司瓊鹽的步驟，體外透皮試驗(yàn)結(jié)果表明，兩者經(jīng)皮滲透速率一致。本發(fā)明以通常采用的體外透過(guò)速率對(duì)貼片組方進(jìn)行優(yōu)化，提高藥物的經(jīng)皮滲透速率。測(cè)定方法采用的體外透皮吸收裝置為橫式擴(kuò)散池，有效擴(kuò)散面積為0.627cm2，所使用皮膚為去毛鼠皮膚，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中將貼片貼于皮膚的角質(zhì)層一側(cè)，真皮層一側(cè)則朝向接受池，接收池體積為5.Oml，透過(guò)過(guò)程中進(jìn)行持續(xù)磁力攪拌，攪拌速度為600800rpm，使用外周循環(huán)水浴維持接收池的溫度為37°C。本發(fā)明取得了相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)而言更好的技術(shù)效果具體是通過(guò)加入有機(jī)酸和金屬離子提高格拉司瓊或其鹽酸鹽經(jīng)皮滲透速率，增強(qiáng)了壓敏膠對(duì)促滲劑和溶劑耐受性和抗老化性，克服含有羧基基團(tuán)的丙烯酸酯壓敏膠中羧基基團(tuán)的影響，使得含有羧基基團(tuán)的丙烯酸酯適用于格拉司瓊和/或其鹽酸鹽的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，24小時(shí)內(nèi)經(jīng)鼠皮的累積透過(guò)量可達(dá)到500iig/cm2以上，提供了一種抗嘔吐藥物的基質(zhì)型長(zhǎng)效經(jīng)皮給藥貼劑，使基質(zhì)對(duì)藥物具有較高的經(jīng)皮滲透速率和長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)給藥的特點(diǎn)，達(dá)到在相對(duì)延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度，有效地預(yù)防和治療由放化療和手術(shù)引起的惡心和嘔吐。下面結(jié)合附圖及實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明圖1為不同有機(jī)酸對(duì)貼片中格拉司瓊經(jīng)鼠皮體外透過(guò)行為的影響(格拉司瓊含量4%wt，n=3);圖2為丙二醇和金屬離子(硬脂酸鎂)對(duì)貼片中格拉司瓊經(jīng)鼠皮體外透過(guò)行為的影響(格拉司瓊含量4%wt，n=3);圖3不同化學(xué)促滲劑對(duì)貼片中格拉司瓊經(jīng)鼠皮體外透過(guò)行為的影響(格拉司瓊含量4%wt，n=3;圖3中GMO為油酸單甘油酯，IPM為肉豆蔻酸異丙酯)；圖4貼片中格拉司瓊和鹽酸格拉司瓊經(jīng)鼠皮體外透過(guò)行為(格拉司瓊含量4%wt，n=3);圖5為貓口服給予1%硫酸銅后15min內(nèi)的嘔吐動(dòng)物數(shù)量統(tǒng)計(jì)圖。具體實(shí)施方式實(shí)施例1按照表1所示配方(重量百分比)首先將格拉司瓊?cè)芙庥谌軇┲?，然后加入丙烯酸酯壓敏膠，混合，攪拌均勻制備載藥壓敏膠，然后使用通常的壓敏膠涂膏技術(shù)，將已制備好的載藥基質(zhì)溶液，以一定的厚度涂在被硅樹(shù)脂處理過(guò)的塑料薄膜上，干燥后用沒(méi)有被硅樹(shù)脂處理的表面壓膜覆蓋，制成厚度為0.05mm厚的基質(zhì)型壓敏膠經(jīng)皮給藥制劑。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(上述表中包括碳原子數(shù)為2、8、10、18、20的飽和脂肪酸和碳原子數(shù)為4、6、16的不飽和脂肪酸)按照表2所示配方(重量百分比)首先將格拉司瓊和有機(jī)酸溶解于共溶劑中，然后加入丙烯酸酯壓敏膠，混合，攪拌均勻制備載藥壓敏膠，然后使用通常的壓敏膠涂膏技術(shù)，將已制備好的載藥基質(zhì)溶液，以一定的厚度涂在被硅樹(shù)脂處理過(guò)的塑料薄膜上，干燥后用沒(méi)有被硅樹(shù)脂處理的表面壓膜覆蓋，制成厚度為0.50mm厚的基質(zhì)型壓敏膠經(jīng)皮給藥制劑。實(shí)施例3按照表3所示配方(重量百分比)首先將格拉司瓊和除壓敏膠durotak87-2677以外的物質(zhì)溶解于溶劑中，然后加入丙烯酸酯壓敏膠，混合，攪拌均勻制備載藥壓敏膠，然后使用通常的壓敏膠涂膏技術(shù)，將已制備好的載藥基質(zhì)溶液，以一定的厚度涂在被硅樹(shù)脂處理過(guò)的塑料薄膜上，干燥后用沒(méi)有被硅樹(shù)脂處理的表面壓膜覆蓋，制成厚度為0.15mm厚的基質(zhì)型壓敏膠經(jīng)皮給藥制劑。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例4表4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4中所述各貼片中均含有山梨酸1.44%，丙二醇10%。按照表4所示配方(重量百分比)首先將格拉司瓊和除壓敏膠以外的物質(zhì)溶解于溶劑中，然后加入丙烯酸酯壓敏膠，混合，攪拌均勻制備載藥壓敏膠，然后使用通常的壓敏膠涂膏技術(shù)，將已制備好的載藥基質(zhì)溶液，以一定的厚度涂在被硅樹(shù)脂處理過(guò)的塑料薄膜上，干燥后用沒(méi)有被硅樹(shù)脂處理的表面壓膜覆蓋，制成厚度為0.15mm厚的基質(zhì)型壓敏膠經(jīng)皮給藥制劑。實(shí)施例5表5<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表5中所述各貼片中均含有丙二醇10%和硬脂酸鎂0.5%。IPM為肉豆蔻酸異丙酯，GMO為油酸單甘油酯。按照表5所示配方(重量百分比)首先將格拉司瓊和除壓敏膠DURO-TAK^87-2677以外的物質(zhì)溶解于共溶劑中，然后加入丙烯酸酯壓敏膠，混合，攪拌均勻制備載藥壓敏膠，然后使用通常的壓敏膠涂膏技術(shù)，將已制備好的載藥基質(zhì)溶液，以一定的厚度涂在被硅樹(shù)脂處理過(guò)的塑料薄膜上，干燥后用沒(méi)有被硅樹(shù)脂處理的表面壓膜覆蓋，制成厚度為0.20mm厚的基質(zhì)型壓敏膠經(jīng)皮給藥制劑。實(shí)施例6表6中所述各貼片中均含有IPM(肉豆蔻酸異丙酯)10%、丙二醇10%和硬脂酸鎂0.5%。按照表6所示配方(重量百分比)首先將格拉司瓊和除壓敏膠DURO-TAK^87-2677以外的物質(zhì)溶解于溶劑中，然后加入丙烯酸酯壓敏膠，混合，攪拌均勻制備載藥壓敏膠，然后使用通常的壓敏膠涂膏技術(shù)，將已制備好的載藥基質(zhì)溶液，以一定的厚度涂在被硅樹(shù)脂處理過(guò)的塑料薄膜上，干燥后用沒(méi)有被硅樹(shù)脂處理的表面壓膜覆蓋，制成厚度為0.15mm厚的基質(zhì)型壓敏膠經(jīng)皮給藥制劑。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>對(duì)于所使用藥物為鹽酸格拉司瓊的組方，首先將氫氧化鈉水溶液溶解在醇中形成堿性醇溶液與鹽酸格拉司瓊充分?jǐn)嚢韬?，加入丙烯酸酯壓敏膠，混合，攪拌均勻制備載藥壓敏膠，然后使用通常的壓敏膠涂膏技術(shù)，將已制備好的載藥基質(zhì)溶液，以一定的厚度涂在被硅樹(shù)脂處理過(guò)的塑料薄膜上，干燥后用沒(méi)有被硅樹(shù)脂處理的表面壓膜覆蓋，制成厚度為0.15mm厚的基質(zhì)型壓敏膠經(jīng)皮給藥制劑。按照專(zhuān)利200480003579.1中的說(shuō)明，采用3%wt的格拉司瓊貼片，在體外鼠皮平均經(jīng)皮滲透速率約為10yg/cm7h(不同透過(guò)時(shí)間滲透速率的平均計(jì)算值)的水平下，采用6%wt，660iig/cm2的15cm2貼片人體志愿者(n=11)平均Cmax為1.9ng/ml，同時(shí)，健康受試者單劑口服給藥lmg后的Cmax是3.6ng/ml，因此推斷采用該貼片的臨床應(yīng)用面積約為40cm2。根據(jù)這一結(jié)論，我們對(duì)本專(zhuān)利的含格拉司瓊4.0%wt貼片進(jìn)行了測(cè)試，采用鼠皮體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)，結(jié)果表明，24小時(shí)內(nèi)，平均經(jīng)皮滲透速率約為22iig/cm7h，考慮到鼠皮可能存在的差異，我們推測(cè)，采用本專(zhuān)利制備的貼片臨床應(yīng)用的使用面積約為4080cm2。實(shí)驗(yàn)例格拉司瓊貼片在貓?bào)w內(nèi)的藥效學(xué)研究以貓為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)象，以鹽酸格拉司瓊注射液(G)為陽(yáng)性對(duì)照藥，對(duì)本發(fā)明中所述格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼片的藥效學(xué)進(jìn)行研究。分別以高劑量(G-H):2.4cm7kg，中劑量(G-M):1.6cm7kg，低劑量(G-L):0.8cm7kg經(jīng)皮給藥，以灌胃給予硫酸銅后15min內(nèi)的嘔吐動(dòng)物數(shù)和第一次出現(xiàn)嘔吐的時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼片的抗嘔吐效果良好，與陽(yáng)性對(duì)照藥鹽酸格拉司瓊注射液的抗嘔吐效果相當(dāng)。表7格拉司瓊對(duì)于硫酸銅致嘔的抗嘔吐作用<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表7中所述嘔吐時(shí)間為第一次出現(xiàn)嘔吐的時(shí)間；*P<0.05，**P<0.01;貓口服給予1%硫酸銅后15min內(nèi)的嘔吐動(dòng)物數(shù)量統(tǒng)計(jì)圖參見(jiàn)附圖5。權(quán)利要求一種格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，由被襯層、含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層、防粘層組成，其特征在于所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中，壓敏膠為含有羧基基團(tuán)的壓敏膠；所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中，格拉司瓊或/和其鹽酸鹽在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為1％～12％；所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中還含有使壓敏膠能夠產(chǎn)生交聯(lián)的金屬離子，所述金屬離子在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為0.05％～2％；所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中還含有碳原子數(shù)為2～18有機(jī)酸，所述有機(jī)酸加入量與格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的摩爾比為(1～5)∶1。2.按照權(quán)利要求1所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于所述壓敏膠為丙烯酸酯壓敏膠或甲基丙烯酸酯壓敏膠。3.按照權(quán)利要求1所述所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于格拉司瓊或/和其鹽酸鹽在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為1%8%。4.按照權(quán)利要求3所述所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于格拉司瓊或/和其鹽酸鹽在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為2%6%。5.按照權(quán)利要求1所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于所述有機(jī)酸為碳原子數(shù)為210有機(jī)酸，所述有機(jī)酸加入量與格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的摩爾比為(15):i。6.按照權(quán)利要求1所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于所述的金屬離子為二價(jià)或/和三價(jià)金屬離子，含有所述金屬離子的鹽具體選擇為以下幾種之一或其組合硬脂酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂和氯化鋁；所述的金屬離子在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為0.1%1%。7.按照權(quán)利要求1所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中，另外還加入多元醇和/或長(zhǎng)鏈脂肪醇，其加入量在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為520%。8.按照權(quán)利要求7所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于所述多元醇和/或長(zhǎng)鏈脂肪醇具體選擇以下幾種之一或其組合乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、卡比醇、月桂醇、硬脂醇。9.按照權(quán)利要求l8其中之一所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于所述含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層中，另外含有經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑，所述經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑具體選擇為以下幾種之一或其任意組合醇類(lèi)、脂肪酸及脂肪酸酯類(lèi)、萜烯類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、胺類(lèi)化合物；所述經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑的加入量在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為2%30%。10.按照權(quán)利要求9所述的格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，其特征在于所述載藥壓敏膠層的厚度在50微米500微米；所使用的被襯層的襯材為織物或/和非織物，貼片使用面積為10cm2100cm2。全文摘要一種格拉司瓊和/或其鹽酸鹽貼劑，由被襯層、含有格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的載藥壓敏膠層、防粘層組成，其載藥壓敏膠層具有下述特征壓敏膠為含有羧基基團(tuán)的壓敏膠；格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為1％～12％；含有使壓敏膠能夠產(chǎn)生交聯(lián)的金屬離子，所述金屬離子在載藥壓敏膠層中的含量按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算為0.05％～2％；含有碳原子數(shù)為2～18有機(jī)酸，所述有機(jī)酸加入量與格拉司瓊或/和其鹽酸鹽的摩爾比為(1～5)∶1。本發(fā)明可以顯著增加格拉司瓊的經(jīng)皮滲透量，改善基質(zhì)的抗溶劑和抗老化作用。這種貼片可以應(yīng)用于預(yù)防和治療與放療和化療及術(shù)后相關(guān)的惡心和嘔吐等，具有可預(yù)見(jiàn)的巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。文檔編號(hào)A61K9/70GK101721394SQ20081022837公開(kāi)日2010年6月9日申請(qǐng)日期2008年10月29日優(yōu)先權(quán)日2008年10月29日發(fā)明者孫玉明,李細(xì)海,汪晴,田昕申請(qǐng)人:大連理工大學(xué);遼寧康博安醫(yī)藥進(jìn)出口有限公司