專利名稱：一種氟苯尼考的懸浮乳劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用抗生素藥及其帝lj備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種 氟苯尼考的懸浮乳劑、制備方法以及氟苯尼考懸浮乳劑在制備獸用緩 釋注射劑方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氟苯尼考(Florfenicol )又名氟甲砜霉素，是美國(guó) Schering-Plough公司在上世紀(jì)70年代末研制開發(fā)的獸用廣譜抗菌 藥，其特點(diǎn)是抗菌譜廣、吸收良好、體內(nèi)分布廣泛，特別是無潛在的 '致再生障礙性貧血作用，也無致畸、致癌和致突變作用。臨床上作為 動(dòng)物專用藥主要用于治療巴斯德氏菌和嗜血桿菌引起的牛呼吸道疾 病，對(duì)梭桿菌引起的牛腐蹄病有較好療效，亦用于敏感菌所致的豬、 雞傳染病，如豬接觸性傳染性胸膜肺炎等。
現(xiàn)有的氟苯尼考劑型有注射劑、預(yù)混劑、粉劑等，另有報(bào)道稱美 國(guó)氟苯尼考植入劑，用于治療牛呼吸道疾病。中國(guó)國(guó)內(nèi)所見劑型有針 齊U、粉劑等，也有過關(guān)于氟苯尼考脂質(zhì)體的研究和水性混懸注射劑的 報(bào)道。
懸浮乳—?jiǎng)?Suspoe皿lsions， SE)，又稱懸乳狀液、懸浮乳液，是由 不溶于水的固體藥物，即固體懸浮體與乳狀液混合形成的懸浮乳狀體 系。懸浮乳劑是一種由油相、水相和固相組成的三相高分散混合物, 其中連續(xù)相可以是水，也可以是非水體系，懸浮乳劑可使水劑、油劑和混懸劑三種劑型混為一體。現(xiàn)在多數(shù)懸浮乳劑均是水包油型懸浮乳劑， 即以水為連續(xù)相，油相和固相為非連續(xù)相。懸浮乳劑是一種相對(duì)新的 復(fù)雜體系，國(guó)際上有關(guān)懸浮乳劑的研究是在20世紀(jì)80年代后期開始 的，目前在農(nóng)藥制劑、工業(yè)制劑中應(yīng)用較多。
懸浮乳劑不僅具有混懸劑和乳劑的特性，而且還具有自身獨(dú)特性 能。(l)懸浮乳劑具有一劑多效的作用。懸浮乳劑能夠同時(shí)包載多種 有效成分，可把幾種活性成分包載在體系中的不同相中，這樣可以起 到一劑多效功能。例如在水包油型懸浮乳劑中，乳狀液可包載一種或 多種活性物質(zhì)，其中有些組分可是水溶性的，有些活性成分可是油溶 性的，而在連續(xù)相中即可包載以固體顆粒形式存在的有效成分，也可 包載水溶性活性物質(zhì)。(2)懸浮乳劑具有較高生物活性。由于懸浮乳 劑可同時(shí)包載多種有效成分，使具有協(xié)同或增強(qiáng)效應(yīng)的各組分存在于
同一體系中，從而能夠增大藥物的生物活性，擴(kuò)大制劑的防治譜。(3)
懸浮乳劑可延緩或控制藥物釋放，能夠把油性藥物或固伴粉末藥物制 成懸浮乳劑劑型，發(fā)揮長(zhǎng)效作用，同時(shí)也避免了制備液體劑型需要使 用有機(jī)溶劑的缺點(diǎn)，降低了產(chǎn)品成本和毒性，尤其是農(nóng)藥產(chǎn)品，避免了
使用有機(jī)溶劑和粉塵藥物對(duì)環(huán)境造成的污染。(4)懸浮乳劑使用方便，
可經(jīng)口服、注射等途徑使用。
王長(zhǎng)虹等研制了 0/W型甲苯咪唑混懸乳劑，并采用動(dòng)態(tài)透析法測(cè) 定了甲苯咪唑體的外釋藥情況，試驗(yàn)結(jié)果表明，與甲苯咪唑混懸液、甲 苯咪唑溶液劑比較，藥物從混懸乳劑中的釋放速度慢于混懸劑和溶液 劑的釋放速度，甲苯咪哇混懸乳劑具有長(zhǎng)效性。綜上所述，懸浮乳劑具有獨(dú)特的效能和作用。因?yàn)榧夹g(shù)的限制， 現(xiàn)有的氟苯尼考劑型有注射劑、預(yù)混劑、粉劑等，暫時(shí)沒有氟苯尼考 的懸浮乳劑面市，也沒有相關(guān)的技術(shù)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種氟苯尼考的懸浮 乳劑，利用懸浮乳劑的獨(dú)特效能增強(qiáng)氟苯尼考療效，降低產(chǎn)品成本， 降低氟苯尼考毒副作用，提高制劑的穩(wěn)定性和藥物的生物利用度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是在上述氟苯尼考的懸浮乳劑的基礎(chǔ)上，配 以合適的助劑，提供一種劑型或性能更加全面的氟苯尼考的懸浮乳 劑。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述氟苯尼考的懸浮乳劑簡(jiǎn)單易行 的制備方法。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來予以實(shí)現(xiàn) '提供一種氟苯尼考的懸浮乳劑，包括以下組分 氟苯尼考原料藥10 30%(W/V); 油相20 40%(W/V); 乳化劑5 20%(W/V); 水相余量。
所述的油相優(yōu)選植物油，包括大豆油、棉籽油、花生油、麻油、 玉米油、茶油、蓖麻油或橄欖油的一種或兩種以上任何比例的混合物， 特別優(yōu)選的是大豆油。
所述的乳化劑包括天然乳化劑和表面活性劑類乳化劑。天然乳化劑主要包括阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、杏樹膠、卵磷脂、大豆磷脂。 表面活性劑類乳化劑優(yōu)選非離子表面活性劑，包括脂肪酸甘油酯、蔗
糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、失水山 梨醇脂肪酸酯(Span系列)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrij系")、聚氧 乙烯脂肪醇醚(Brij系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)、泊洛沙 姆(Poloxamer)，它們可單一應(yīng)用，也可聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)混合 比例不做特殊要求。乳化劑特別優(yōu)選磷脂或泊洛沙姆。 所述氟苯尼考的懸浮乳劑的制備方法包括以下步驟
(1) 按照比例量取氟苯尼考和植物油，通過膠體磨，制得油相；
(2) 稱取乳化劑加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙?，制得水相?br>
(3) 將水相加入油相，通過膠體磨，混合均勻；
(4) 加水至全量，攪勻即得氟苯尼考的懸浮乳劑。
必要時(shí)，所述的氟苯尼考的懸浮乳劑還包括助劑；所述助劑為助 乳化劑和/或乳化劑穩(wěn)定劑和/或助懸刑和/或抗氧劑和/或抑菌防腐 劑和/或局部疼痛減輕劑。助劑的加入量根據(jù)制藥技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)技術(shù) 確定即可。
所述的助乳化劑為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型表面活 性劑；常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。
所述乳化劑穩(wěn)定劑的應(yīng)用可以提高本發(fā)明乳劑的黏度，增強(qiáng)乳化 膜的強(qiáng)度，防止乳滴合并，乳化劑穩(wěn)定劑包括
(a)增加水相黏度的乳化劑穩(wěn)定劑甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠、或果膠，
和(b)增加油相黏度的乳化劑穩(wěn)定劑鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸 甘油酯、硬脂酸或硬脂醇；
所述的助懸劑為羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、阿拉伯膠、 黃原膠、聚乙烯吡咯垸酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氫化蓖麻 油或硬脂酸鋁；
所述的抗氧劑為親油性抗氧劑和水溶性抗氧劑，優(yōu)選焦亞硫酸
鹽、亞硫酸鹽、硫脲、沒食子酸及其酯類、BHA、 BHT、生育酚或抗壞 血酸；
所述的抑菌防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸酯、節(jié)基醇、氯丁醇、苯氧乙 醇、苯酚及其衍生物、季銨化合物、苯甲酸、山梨酸及它們的堿性鹽， 所述季銨化合物諸如苯扎溴銨和芐索氯胺。
所述的局部疼痛減輕劑為普魯卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇 或三氯叔丁醇。
使用助劑的話，所述氟苯尼考的懸浮乳劑的制備方法，包括以下 步驟
(1) 按照比例量取氟苯尼考和加入了表面活性劑的植物油，通
過膠體磨，制得油相；
(2) 稱取乳化劑和助乳化劑，加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙庵频?br>
水相；
(3) 將水相加入油相，通過膠體磨，混合均勻；
(4) 加入其他助劑的水溶液，研磨混勻；(5)加水至全量，攪勻即得氟苯尼考的懸浮乳劑。 本發(fā)明同時(shí)提供了所述氟苯尼考的懸浮乳劑的應(yīng)用，其特征在于
應(yīng)用于制備獸用緩釋注射劑。
本發(fā)明的有益效果是
本發(fā)明尋找到合適的試劑和比例，成功地得到了氟苯尼考的懸浮
乳劑，制劑穩(wěn)定性好，生物相容性好，緩釋效果顯著，可應(yīng)用于制備
氟苯尼考的緩釋注射劑，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)技術(shù)空白，為氟苯尼考的應(yīng)用開
辟了新的技術(shù)領(lǐng)域。所述懸浮乳劑的制備方法簡(jiǎn)單易行，制造成本低。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一歩詳細(xì)說明本發(fā)明。
實(shí)施例l按照以下比例準(zhǔn)備各組分
氟苯尼考原料藥 10%(W/V)
花生油 40%(W/V) 泊洛沙姆 ' 1.8%(W/V) 脂肪酸甘油酯 3.2%(W/V) 注射用水 加至100% (V/V)
制備方法為
(1) 按照比例量取氟苯尼考和植物油，通過膠體磨，制得油相；
(2) 稱取乳化劑加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙猓频盟啵?br>
(3) 將水相加入油相，通過膠體磨，混合均勻；
(4) 加水至全量，攪勻即得氟苯尼考的懸浮乳劑。 實(shí)施例2按照以下比例準(zhǔn)備各組分氟苯尼考原料藥
30%(W/V)
花生油和玉米油
30%(W/V)
脂肪酸甘油酯
6%(W/V)
卵磷脂
10%(W/V)
注射用水
加至100% (v/v)
制備方法為
(1) 按照比例量取氟苯尼考和植物油，通過膠體磨，制得油相;
(2) 稱取乳化劑加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙?，制得水相?br>
(3) 將水相加入油相，通過膠體磨，混合均勻；
(4) 加水至全量，攪勻即得氟苯尼考的懸浮乳劑。 實(shí)施例3按照以下比例準(zhǔn)備各組分
氟苯尼考原料藥 25%(W/V) 麻油 20% (W/V)
阿拉伯膠 6% (W/V)
泊洛沙姆 14% (W/V)
注射用水 加至100% (V/V)
制備方法為
(1) 按照比例量取氟苯尼考和植物油，通過膠體磨，制得油相;
(2) 稱取乳化劑加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙?，制得水相?br>
(3) 將水相加入油相，通過膠體磨，混合均勻；
(4) 加水至全量，攪勻即得氟苯尼考的懸浮乳劑。 實(shí)施例4按照以下比例準(zhǔn)備各組分氟苯尼考原料藥
20%(W/V)
大豆油
泊洛沙姆
大豆磷脂
1， 2-丙二醇
甲基纖維素
沒食子酸丙酯
焦亞硫酸鈉
乙二胺四乙酸二鈉
對(duì)羥基苯甲酸甲酯
對(duì)羥基苯甲酸丙酯
注射用水
制備方法為:
30%(W/V) 6. 8% (W/V) 3. 2%(W/V) 6. 67%(W/V) 0. P秦V) 0. 05% (W/V) 0. 1% (W/V) 0.01% (W/V)
0. 02% (W/V) 加至100。/。(V/V)
按照'處方量取氟苯尼考、大豆油、大豆磷脂，通過膠體磨，使氟 苯尼考均勻分散在大豆油中；加入處方量的泊洛沙姆、1， 2-丙二醇、 甲基纖維素膠漿和適量注射用水，通過膠體磨，混合均勻；加入處方 量的其他助劑，加水至全量，攪勻即得含氟苯尼考的懸浮乳劑。
本發(fā)明制備得到的氟苯尼考的懸浮乳劑，制劑穩(wěn)定性好，生物相 容性好，緩釋效果顯著，可采用現(xiàn)有常規(guī)技術(shù)制備成氟苯尼考的緩釋 注射劑。
權(quán)利要求
1、一種氟苯尼考的懸浮乳劑，其特征在于包括以下組分氟苯尼考原料藥10～30％(W/V)；油相 20～40％(W/V)；乳化劑5～20％(W/V)；水相 余量。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考的懸浮乳劑，其特征在于所 述的油相為植物油，包括大豆油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、 茶油、蓖麻油或橄欖油的一種或兩種以上任何比例的混合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氟苯尼考的懸浮乳劑，其特征在于所述的油相為大豆油。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考的懸浮乳劑，其特征在于所述的乳化劑為阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、杏樹膠、卵磷脂、大豆磷脂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、Tween系列聚氧乙烯失水山梨醇 脂肪酸酯、Span系列失水山梨醇脂肪酸酯、Myrij系列聚氧乙烯脂肪 酸酯、Brij系列聚氧乙烯脂肪醇醚、EL系列蓖麻油聚氧乙烯醚或泊 洛沙姆的 一種或兩種以上任何比例的混合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的氟苯尼考的懸浮乳劑，其特征在 于所述的乳化劑為磷脂或泊洛沙姆。
6、 一種權(quán)利要求1所述氟苯尼考的懸浮乳劑的制備方法，其特 征在于包括以下步驟(1)按照比例量取氟苯尼考和植物油，通過膠體磨，制得油相；(2) 稱取乳化劑加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙?，制得水相?3) 將水相加入油相，通過膠體磨，混合均勻；(4) 加水至全量，攪勻即得氟苯尼考的懸浮乳劑。
7、 一種權(quán)利要求1所述的氟苯尼考的懸浮乳劑，其特征在于還 包括助劑；所述助劑為助乳化劑和/或乳化劑穩(wěn)定劑和/或助懸劑和/或抗氧劑和/或抑菌防腐劑和/或局部疼痛減輕劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的氟苯尼考的懸浮乳劑，其特征在于所述的助乳化劑為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型表面活 性劑；所述乳化劑穩(wěn)定劑包括 (a)增加水相黏度的乳化劑穩(wěn)定劑甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠、或果膠，和(b)增加油相黏度的乳化劑穩(wěn)定劑鯨蠟醇、蜂蠟、單p脂酸 甘油酯、硬脂酸或硬脂醇；所述的助懸劑為羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氫化蓖麻 油或硬脂酸鋁；所述的抗氧劑為親油性抗氧劑和水溶性抗氧劑，優(yōu)選焦亞硫酸 鹽、亞硫酸鹽、硫脲、沒食子酸及其酯類、BHA、 BHT、生育酚或抗壞 血酸；所述的抑菌防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸酯、芐基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、季銨化合物、苯甲酸、山梨酸及它們的堿性鹽;所述的局部疼痛減輕劑為普魯卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇 或三氯叔丁醇。
9、 一種權(quán)利要求7所述的氟苯尼考的懸浮乳劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1) 按照比例量取氟苯尼考和加入了表面活性劑的植物油，通 過膠體磨，制得油相；(2) 稱取乳化劑和助乳化劑，加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙庵频盟啵?3) 將水相加入油相，通過膠體磨，混合均勻；(4) 加入其他助劑的水溶液，研磨混勻；(5) 加水至全量，攪勻即得氟苯尼考的懸浮乳劑。
10、 一種權(quán)利要求1或7所述氟苯尼考的懸浮乳劑的應(yīng)用，其特 征在于應(yīng)用于制備獸用緩釋注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟苯尼考的懸浮乳劑及其制備方法和應(yīng)用。所述懸浮乳劑采用10～30％(W/V)的氟苯尼考原料藥、20～40％(W/V)的油相、5～20％(W/V)的乳化劑和余量的水相制備得到，必要時(shí)也可以加入助劑。本發(fā)明制備得到的氟苯尼考的懸浮乳劑穩(wěn)定性好，生物相容性好，緩釋效果顯著，可應(yīng)用于制備氟苯尼考的緩釋注射劑，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)技術(shù)空白，為氟苯尼考的應(yīng)用開辟了新的技術(shù)領(lǐng)域。所述懸浮乳劑的制備方法簡(jiǎn)單易行，制造成本低。
文檔編號(hào)A61K9/107GK101444484SQ20081022032
公開日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2008年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者曾振靈, 飚 駱, 魏海濤, 黃顯會(huì) 申請(qǐng)人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué)