專利名稱：：用于清熱瀉火、散風(fēng)止痛藥物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于清熱瀉火、散風(fēng)止痛藥物的其制備方法。
背景技術(shù)：
：市場(chǎng)上銷售的牛黃上清制劑有丸劑、膠囊、片劑，其中丸劑為6g/丸，每日2次；膠囊為0.3g/粒，每日2次，每次3粒；片劑為0.3g/片，每日2次，每次4片。這些品種在服用劑量、外觀、質(zhì)量、口感、崩解、療效等方面均有不同程度的缺陷。于是，新的劑型和制備方法的牛黃上清制劑專利相繼產(chǎn)生。專利申請(qǐng)?zhí)枮?00510087331.4的牛黃上清微丸及其制備方法是通過采用微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等新型輔料，用擠出——滾圓法將其制成微丸，可以達(dá)到比傳統(tǒng)的泛制法、塑制法更好外觀形狀的牛黃上清丸，不但外觀光滑整齊、口感好，而且比水泛丸崩解快。另一個(gè)有關(guān)的專利是申請(qǐng)?zhí)枮?1100875.x的納米牛黃上清制劑藥物及其制備方法，該專利是采用微波萃取、減壓濃縮、超音速射流、噴霧干燥技術(shù)將處方中的各種藥材變成納米級(jí)粉粒徑，從而達(dá)到提高藥物生物利用度和治療效果的目的。本發(fā)明不同于上述兩個(gè)屮請(qǐng)專利之處在于本發(fā)明將處方中的19味中藥材采用四種處理方法，即人工牛黃、冰片分別粉碎成細(xì)粉；大黃超微粉碎成細(xì)粉、微米粉、納米粉；薄荷、荊芥穗、川芎、當(dāng)歸、菊花用蒸餾法提取揮發(fā)油；白芷、連翹、黃芩、桔梗用乙醇提取有效成分；梔子、黃連、黃柏、赤芍、地黃、甘草、石膏用水提取浸膏；將四種方法的中間體制成片劑/膠囊/顆粒劑。本發(fā)明與200510087331.4的牛黃上清微丸及制備方法相比，其藥材處理方法不同。本發(fā)明的大黃采用超微粉碎主要是由于大黃中含有對(duì)熱不穩(wěn)定的蒽醌類化學(xué)成分，采用超微粉碎后可增加其溶出速率，提高大黃利用率，并在加強(qiáng)瀉下作用、對(duì)多種細(xì)菌抑制作用、抗炎作用方面有明顯增強(qiáng)，從而治療急性咽炎、急性扁桃體炎、牙齦炎取得更好的效果。本發(fā)明將白芷、連翹、黃芩、桔梗采用乙醇提取其有效活性成分較之于蒸餾法提取白芷、連翹和水提法提取黃苳、桔梗有獨(dú)到之處。白芷是傘形科植物白芷、抗白芷的干燥根，歐前胡素是其主要有效活性成分之一，歐前胡素為香豆素類成分，在解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、平喘、降壓、抗菌、解痙方面有療效(鄭虎占、佘靖等，《中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用》，1997.1511)。研究表明，用50%或70%的乙醇提取總香豆素和歐前胡素收得率相當(dāng)并相對(duì)較高。連翹是木犀科植物連翹Forsythiasuspensa(Thimb.)Vahl的干燥果實(shí)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)功效，主要含有兩類成分，一類是苯乙醇類,是連翹中的抑菌成分，以連翹酯苷類為主；另一類是木質(zhì)素類，具有清熱作用，有連翹苷和連翹素。本發(fā)明采用醇提連翹方法，得連翹干浸膏(總固體)優(yōu)于水提，且所含連翹苷、連翹酯苷類成分較高，從而可達(dá)到降低雜質(zhì)數(shù)量，提高抗感染、解熱治療效果。黃芩是唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根，具有清熱燥濕、泄火解毒的功效，主要成分為黃酮類化合物，其提取方法有水提法和醇提法，但水提法多限于苷類，且淀粉、鞣質(zhì)、樹脂等水溶性無效成分也被提出，而采用醇提方法可以提高總黃酮收得率，使黃酮類成分在抗病毒、抗菌、抗氧自由基方面作用更強(qiáng)，從而達(dá)到提高療效的目的。桔梗是桔?？浦参颬latycodongrandiflorm(Jacq)A.DC.的干燥根，具有化痰止咳、利咽開音、宣暢肺氣、排膿消瘍的功效，主要含有三萜皂苷、黃酮類化合物、酚類化合物，用醇可以提取這些有效活性中的大部分有效物質(zhì)，從而更好地發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎、祛痰、止咽痛的治療作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種用于清熱瀉火、散風(fēng)止痛藥物的制備方法。本發(fā)明是這樣來實(shí)現(xiàn)的，它是由下列重量份的原料藥制備而成人工牛黃1一5薄荷35—55菊花45—70荊芥穗15—35白芷15—35川芎15—35黃芩60—88大黃90—140梔子60—88黃連15—35黃柏9一20連翹60—88赤芍15—35當(dāng)歸60—88地黃80—110桔梗15—35甘草9—20石膏90—140冰片9一20取薄荷、荊芥穗、川芎、當(dāng)歸、菊花，蒸餾提取揮發(fā)油、蒸餾后的水溶液另器收集備用；取上述藥渣與梔子、黃連、黃柏、赤芍、地黃、甘草、石膏加水煎煮2—3次，每次l一3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至55'C時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.32—1.36的清膏，備用；取白芷、連翹、黃芩、桔梗打成粗粉，用50%—85%的乙醇為溶媒提取，回收乙醇，減壓濃縮至55。C時(shí)測(cè)相對(duì)密度為L(zhǎng)20—1.36的清膏，備用；冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過120目篩，備用；取大黃，超微粉碎成0.1Um—10lim粒徑的微米粉和小于0.1um的納米粉混合粉料，并按不少于95%的得粉率留取備用；將上述水提、醇提的清膏混合，把大黃粉料和輔料加入到混合清膏中，制粒，8(TC以下干燥，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉混勻，噴入用乙醇溶解的上述揮發(fā)油，過篩，混勻，制成片劑。將上述水提、醇提的清膏混合，把大黃粉料加入到混合清膏中，80°C以下干燥，粉碎成細(xì)粉，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉，混勻，噴入用乙醇溶解的上述揮發(fā)油，過篩，混勻，裝入空心膠囊，得膠囊劑。本發(fā)明的提取方法亦如取薄荷、荊芥穗、白芷、川芎、當(dāng)歸、菊花、連翹，分別提取揮發(fā)油，蒸餾液另器保存，備用；藥渣與梔子、黃連、黃柏、黃芩、赤芍、地黃、桔梗、甘草、石膏用水提取2—3次，每次l一3小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至55。C時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.32—1.36的清膏，備用。所述的大黃混合粉是以粒徑為10150um為主的細(xì)粉；人工牛黃、冰片為過120目篩的普通細(xì)粉。所述的大黃混合粉料是以粒徑為0.110um為主的微米粉。所述的大黃混合粉料是以粒徑小于0.1um為主的納米粉。所述的大黃混合粉料是由細(xì)粉、微米粉、納米粉三種粉粒中的至少兩種粉粒組成。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是在兩個(gè)方面做了創(chuàng)新和改進(jìn)，一是對(duì)大黃采用超微粉碎技術(shù)，即能提高藥材的利用率，也能增加大黃的溶出速率，由于大黃不經(jīng)過加熱提取，蒽醌類化學(xué)成分不被破壞，從而更好地發(fā)揮治療急慢咽炎、急性扁桃體炎、牙齦炎的作用，從而達(dá)到快速抗菌消炎的效果。另一改進(jìn)之處在于將白芷、連翹、黃芩、桔梗將原來分別由蒸餾法和水提法改為醇提，醇溶性有效成分充分溶出，其中所含的總香豆素、歐前胡素、連翹酯苷、連翹苷、連翹素、黃芩總黃酮、三萜皂苷、酚類化合物活性成分含量高，而水溶性雜質(zhì)成分不被溶出或溶出較少，在減少服用劑量、提高療效、減少不良反應(yīng)方面可以發(fā)揮更好作用。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1取薄荷、荊芥穗、川芎、當(dāng)歸、菊花，蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集備用；取上述藥渣與梔子、黃連、黃柏、赤芍、地黃、甘草、石膏加水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至55。C時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.35的稠膏，備用；取白芷、連翹、黃芩、桔梗打成粗粉，用70%的乙醇為溶媒，用滲漉法提取，回收乙醇，減壓濃縮至55"時(shí)測(cè)相對(duì)密度為L(zhǎng)30的清膏，備用；冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過120目篩，備用；取大黃，超微粉碎成0.1iim—10um粒徑的微米粉和小于0.1um的納米粉混合粉料，并按不少于95%的得粉率留取備用；將水提的稠膏和醇提的清膏混合，把大黃粉料和微晶纖維素加入到混合清膏中，制粒，8(TC以下干燥，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉，噴入用乙醇溶解的揮發(fā)油，過篩，混勻，制成片劑。實(shí)驗(yàn)l牛黃上清在體內(nèi)抗感染作用取昆明種小鼠80只，1822g，健康wistar大鼠，體重180220g，雌雄各半。將小鼠隨機(jī)分為5組，對(duì)照組老牛黃上清(0.3g/kg)，本發(fā)明(新)牛黃上清制劑組(0.3g/kg)，本發(fā)明(新)牛黃上清組(大)(0.6g/kg)3個(gè)劑量組，鹽酸小蘗堿組(0.3g/kg)。各給藥組均腹腔注射給藥，給藥體積為0.2ml/10g，每日一次，連續(xù)給藥三天，對(duì)照組給予等量的生理鹽水。末給藥后1小時(shí)，按預(yù)實(shí)驗(yàn)劑量腹腔注射綠膿桿菌(0.2ml/10g)，記錄注射細(xì)菌后72小時(shí)動(dòng)物死亡數(shù)，計(jì)算死亡率，大腸桿菌(0.2ml/10g)、金黃色葡萄球菌(0.lml/10g)實(shí)驗(yàn)過程與此相同，結(jié)果見表l。表1牛黃上清抗細(xì)菌(綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌)感染實(shí)驗(yàn)組別劑量n死亡數(shù)(1)死亡數(shù)(2)死亡數(shù)("<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注*P<0.05、**P<0.01，對(duì)照組相比。(1)綠膿桿菌感染；(2)大腸桿菌感染；(3)金黃色葡萄球齒感染。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備方法的產(chǎn)品在抗感染方面優(yōu)于原有的老制劑和陽性對(duì)照組，與上述2組及空白對(duì)照組比較有顯著性差異和非常顯著性差異。實(shí)施例2取薄荷、荊芥穗、川芎、當(dāng)歸、菊花，分別提取揮發(fā)油、蒸餾后的水溶液另器收集備用；取上述藥渣與梔子、黃連、黃柏、赤芍、地黃、甘草、石膏加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至55"C時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.32的清膏，備用；取白芷、連翹、黃芩、桔梗打成粗粉，用65%的乙醇為溶媒，回流提取，回收乙醇，減壓濃縮至55。C時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.32的清膏，備用；取冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過120目篩，備用；取大黃超微粉碎成0.1um—10um粒徑的微米粉和小于0.1um的納米粉混合粉料，并按不少于95%的得粉率留取備用；將水提的清膏和醇提的清膏混合，把大黃粉料加入到上述混合清膏中，8crc以下干燥，粉碎成細(xì)粉，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉，混勻，噴入用乙醇溶解的揮發(fā)油，過篩，混勻，裝入空心膠囊，得膠囊劑。實(shí)驗(yàn)2新老牛黃上清對(duì)家兔內(nèi)毒素發(fā)熱模型的解熱作用實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)飼養(yǎng)3日后，挑選合格家兔(一日內(nèi)間隔1小時(shí)連續(xù)兩次測(cè)得肛溫變化不超過0.3。C者)隨機(jī)分為5組；對(duì)照組；老牛黃上清(0.50g/kg)、新牛黃上清(0.50g/kg)、新牛黃上清(1.0g/kg)3個(gè)組；陽性對(duì)照清開靈組(12.5ml/kg)。各給藥組實(shí)驗(yàn)當(dāng)日均腹腔注射給藥一次，給藥體積為0.2ml/10g，對(duì)照組給予等量生理鹽水。實(shí)驗(yàn)前10h開始禁食，排空直腸后測(cè)量肛溫兩次，每次間隔一小時(shí)，取平均值作為基礎(chǔ)體溫。然后各給藥組分別腹腔注射藥物，對(duì)照組腹腔注射同體積生理鹽水。末次給藥后1小時(shí)，左側(cè)耳緣靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素溶液，注射劑量為10EL7kg，分別測(cè)量給內(nèi)毒素后l、2、3、4、6小時(shí)家兔的肛溫，計(jì)算各測(cè)定點(diǎn)家兔體溫的升高值，并進(jìn)行比較，結(jié)果見表2。表2新老牛黃上清對(duì)內(nèi)毒素所致家兔發(fā)熱的解熱作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注同對(duì)照組相比，*P<0.05，**P<0.01。結(jié)果表明，新老牛黃上清制劑組及清開靈注射給藥組均可明顯抑制內(nèi)毒素所致家兔體溫升高，且發(fā)明組優(yōu)于老牛黃上清制劑，與對(duì)照組相比有顯著性差異。實(shí)驗(yàn)3大黃粉碎收得率<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明，超微粉碎得粉率比傳統(tǒng)粉碎高，藥材利用率高，粉塵7」環(huán)境保護(hù)好，具有社會(huì)經(jīng)濟(jì)雙重意義。實(shí)驗(yàn)4不同工藝處理大黃對(duì)排便作用的影響取小鼠48只，隨機(jī)分成4組，即空白對(duì)照組、地芬諾酯便秘模型組、新牛黃上清組、老牛黃上清組。小鼠禁食12h后，空白對(duì)照組給予等容積蒸餾水，其余各組動(dòng)物分別灌胃(ig)給予復(fù)方地芬諾酯(10mg/kg)，復(fù)制小鼠便秘模型，給藥體積為0.2ml/10g。造模后30min，老制劑組、新制劑組分別按表4所列劑量ig給予相應(yīng)藥物，空白對(duì)照組和便秘模型組ig給予等容積墨汁，灌胃體積均為0.2ml/10g。灌胃給藥后將小鼠單籠飼養(yǎng)，正常飲食進(jìn)水，記錄觀察每只小鼠首粒排便時(shí)間，6h內(nèi)排便粒數(shù)及6h內(nèi)排便重量。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布、方差齊者用方差分析或t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，方差不齊者t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的用秩和檢驗(yàn)(以下均同)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。表4新老牛黃上清制劑對(duì)地芬諾酯致便秘小鼠排便功能的影響(〗土s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注模型組與空白組比較，AAP<0.01;給藥組與模型組比較，**P<0.01，*P<0.05結(jié)果表明，給小鼠ig復(fù)方地芬諾酯可造成小鼠便秘模型，便秘模型組與空白對(duì)照組比較，首便時(shí)間顯著延長(zhǎng)，6h內(nèi)排便粒數(shù)和6h內(nèi)排便重量顯著減少，差異有非常顯著性意義(P<0.01)，說明造模成功。新制劑組與便秘模型組比較，首粒排便時(shí)間縮短，差異有非常顯著性意義(P<0.01);6h內(nèi)排便粒數(shù)顯著增多，差異有顯著性意義(P<0.05)，6h內(nèi)排便重量顯著增多，差異有非常顯著性意義(P<0.01)，說明新制劑能促進(jìn)和增加小鼠的排便。老制劑組與模型組比較，首便時(shí)間差異無顯著意義(P<0.05)，表明老制劑能縮短排便時(shí)間的作用不明顯，可能與藥物發(fā)揮療效的作用較為緩慢有關(guān)；老制劑組的動(dòng)物，6h內(nèi)排便粒數(shù)有所增多，但與模型組比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無顯著性意義(P<0.05);主要是由于動(dòng)物糞便粒數(shù)大小差異較大，故我們又測(cè)定了各組動(dòng)物6h內(nèi)排便重量。老制劑能使小鼠6h內(nèi)排便重量增加，與模型組比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異有顯著性意義(P<0.05)，與新制劑比較作用弱，也有顯著性意義(P<0.05)。權(quán)利要求1.一種用于清熱瀉火、散風(fēng)止痛藥物的制備方法，它是由下列重量份的原料藥制備而成人工牛黃1—5薄荷35—55菊花45—70荊芥穗15—35白芷15—35川芎15—35黃芩60—88大黃90—140梔子60—88黃連15—35黃柏9—20連翹60—88赤芍15—35當(dāng)歸60—88地黃80—110桔梗15—35甘草9—20石膏90—140冰片9—20，其特征在于A、取薄荷、荊芥穗、川芎、當(dāng)歸、菊花，蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，揮發(fā)油備用；B、取A步驟的藥渣與梔子、黃連、黃柏、赤芍、地黃、甘草、石膏加水煎煮2—3次，每次1—3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并，濃縮至55℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.32—1.36的清膏，備用；C、取白芷、連翹、黃芩、桔梗打成粗粉，用50％—85％的乙醇為溶媒提取，回收乙醇，減壓濃縮至55℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.20—1.36的清膏，備用；D、取冰片、人工牛黃分別粉碎成細(xì)粉，過120目篩，備用；E、取大黃，超微粉碎成0.1μm—10μm粒徑的微米粉和小于0.1μm的納米粉混合粉料，并按不少于95％的得粉率留取備用；F、將步驟B和步驟C的清膏混合，把步驟E粉料加入到B、C的混合清膏中，加輔料，制粒，80℃以下干燥，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉，噴入用乙醇溶解的步驟A的揮發(fā)油，過篩，混勻，制成片劑；G、將步驟B和步驟C的清膏混合，把步驟E粉料加入到B、C的混合清膏中，80℃以下干燥，粉碎，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉，混勻，噴入用乙醇溶解的步驟A的揮發(fā)油，過篩，混勻，裝入空心膠囊。2、如權(quán)利要求1所述的用于清熱瀉火、散風(fēng)止痛藥物的制備方法，菊花45—70黃苳60—88黃柏9—20地黃80—110冰片9—20，、菊花，蒸餾提荊芥穗15—35大黃90—140連翹60—88桔梗15—35其特征在于反揮發(fā)油，蒸餾后特征在于所述的大黃混合粉是以粒徑為10150Um為主的細(xì)粉；人工牛黃、冰片為過120目篩的普通細(xì)粉。3、如權(quán)利要求1所述的用于清熱瀉火、散風(fēng)止痛藥物的制備方法，其特征在于所述的大黃混合粉料是以粒徑為0.110um為主的細(xì)粉。4、如權(quán)利要求l所述的用于清熱瀉火、散風(fēng)止痛藥物的制備方法，其特征在于所述的大黃混合粉料是以粒徑小于0.1Pm為主的納米粉。5、如權(quán)利要求1所述的用于清熱瀉火、散風(fēng)止痛藥物的制備方法，其特征在于所述的大黃混合粉料是由細(xì)粉、微米粉、納米粉三種粉粒中的至少兩種粉粒組成。全文摘要一種用于清熱瀉火、散風(fēng)止痛藥物的制備方法，它由人工牛黃、薄荷、菊花、荊芥穗、白芷、川芎、梔子、黃連、黃柏、黃芩、大黃、連翹、赤芍、當(dāng)歸、地黃、桔梗、甘草、石膏、冰片十九種中藥制成，其制備方法薄荷、荊芥穗、川芎、當(dāng)歸、菊花提取揮發(fā)油；藥渣與梔子、黃連、黃柏、赤芍、地黃、甘草、石膏水提取制成清膏；白芷、連翹、黃芩、桔梗打成粗粉，用乙醇為溶媒提取制成清膏；取大黃，超微粉碎成細(xì)粉、微米粉、納米粉的混合粉料；同上述水提、醇提的清膏混合，加入人工牛黃、冰片細(xì)粉，噴入上述揮發(fā)油，制成片劑或膠囊劑。本發(fā)明可提高生物利用度、增強(qiáng)療效、改善工作環(huán)境。文檔編號(hào)A61K33/06GK101366858SQ20081019701公開日2009年2月18日申請(qǐng)日期2008年9月12日優(yōu)先權(quán)日2008年9月12日發(fā)明者吳朝陽,徐發(fā)紅,陳科茂,黃經(jīng)球申請(qǐng)人:江西天施康中藥股份有限公司