專利名稱:具有CB<sub>1</sub>激動活性,CB<sub>1</sub>部分激動活性或CB<sub>1</sub>拮抗活性的1H-咪唑衍生物的制作方法
具有CB「激動活性,CBi部分激動活性 或CB:拮抗活性的1H-咪唑衍生物
本發(fā)明申請日為2002年9月17日的中國專利申請02818346. 0的 分案申請,原申請的發(fā)明名稱為"具有CBi激動活性,CBi部分激動活 性或CBi拮抗活性的lH-咪唑衍生物"。
本發(fā)明涉及一組新的lH-咪喳衍生物,涉及這些化合物的制備方法,和涉 及含有這些化合物中的一種或幾種作為活性成分的藥物組合物。這些1H-咪 哇衍生物是有效的狄素(cannabinoid) -CB!受體激動劑,部分激動劑或拮 抗劑,用于治療精神病和神經(jīng)病,以及涉及M素神經(jīng)傳遞的其它疾病。
大麻素存在印度hemp Cannabis sativa中,并且?guī)讉€世紀(jì)以來一 直被用作藥物(Mechoulam, R.和Feigenbaum, J. L Prog. Med. Chem. 1987,24, 159)。但是,只是在過去的十年里大麻素領(lǐng)域的研究才揭示 關(guān)于大麻素受體和它們的(內(nèi)源)激動劑和拮抗劑的關(guān)鍵信息。大麻 素受體兩種不同亞型(CBi和CB2)的發(fā)現(xiàn)和隨后的克隆刺激了對于新的 大麻素受體拮抗劑的研究(Munro,S.等,Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L. A.和Bonner, T. I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R. G.編著,1995, 117, Academic Press, London)。另夕卜,制藥7〉司 開始對開發(fā)用于治療與大麻素體系失調(diào)相關(guān)的疾病的大麻素藥物感興 趣(Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg,
D. A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458. Pertwee,R. G. , Progress in Neurobiology 2001, 63, 569),迄今為止,幾種CB!受體拮抗劑是 已知的。Sanofi公開了二芳基吡唑同類作為選擇性CB,受體拮抗劑。 代表性例子是SR-141716A (Dutta, A. K.等,Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R.等,J. Med. Chem. 1999, 42, 769。 Nakamura-Palacios,
E. M.等,CNS Drug Rev. 1999, 5, 43)。 CP-272871是一種吡唑衍生 物,象SR141716A,但是與SR141716A相比效力較低并且對CB,受體亞 型選擇性較低(Meschler, J. P.等,Biochem. Pharmacol. 2000, 60,1315)。有人公開了氨基烷基丐l哚是CBi受體拮抗劑。代表性例子是 lodopravadoline (AM-630),它是1995年引入的。AM-630是中度活 性CBi受體拮抗劑,在一些測試中表現(xiàn)為弱的部分激動劑(Hosohata, K. 等,Life Sci. 1997, 61,PL115)。
來自Eli Lilly的研究者描述芳 基-芳酰基取代的苯并呋喃是選擇性CBi受體拮抗劑(例如LY-320135) (Felder, C. C.等,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284,291)。 3-烷基-5, 5' -二苯基咪唑啉-二酮被描述是大麻素受體配體,指出它是大 麻素拮抗劑(Kanyonyo, M,等,Biorg. Med. Chem. Lett. 1999,9, 2233)。 Aventis Pharma要求保護(hù)二芳基亞甲基氮雜環(huán)丁烷類似物作 為CBi受體拮抗劑(Mignani, S.等,專利FR 2783246,2000 ; Chem. Abstr. 2000, 132, 236982)。 Sanof i-Synthelabo要求保護(hù)三環(huán)畎哇 作為CBi拮抗劑(Barth, F.等,專利WO 0132663, 2001 ; Chem. Abstr, 2001, 134, 340504)。令人感興趣的,據(jù)報道很多CB,受體拮抗劑體 外行為象逆反的激動劑(Landsman, R.S.等,Eur. J. Pharmacol. 1997,334,R1)。還有人報道吡唑大麻素是CB!受體部分激動劑,在體 內(nèi)表現(xiàn)出大麻模擬效果(Wiley, J. L.等,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001,296, 1013)。很多類別CB,受體激動劑是已知的,例如典型的大 麻素(例如V-THC),非典型的大麻素,氨基烷基吲哚和類二十烷 (eicosanoids)(例如anandamide)。
有綜述提供了有關(guān)大麻素研究 領(lǐng)域很好的綜述(Mechoulam, R.等,Prog. Med. Chem. 1998,35, 199。
Lambert, D. M. Curr, Med. Chem. 1999,6, 635. Mechoulam, R.等,Eur. J. Pharmacol. 1998,359, 1 Williamson, E. M.和E雨s, F. J. Drugs 2000,60, 1303. Pertwee, R. G. Addiction Biology 2000,5, 37。Robson, P. Br. 二 Psychiatry 2001, 178, 107。 Pertwee, R. G. Prog. Neurobiol. 2001,63, 569。Goya, P.和 Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529。 Pertwee, R. G. Gut 2001, 48,859)。
現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)式(I)的新的lH-咪唑衍生物,其前體藥物和其鹽是潛在的大麻素CB,受體的激動劑,部分激動劑或拮抗劑
-R代表苯基,噻吩基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,嘧啶 基,哌溱基,噠秦基或三噢基,這些基團(tuán)可以被1,2, 3或4個相同或 不同的選自d-3-烷基或烷氧基,羥基,卣素,三氟甲基,三氟甲硫基, 三氟甲氧基,硝基,氨基, 一-或二烷基(C卜2)-氨基, 一-或二烷基 (d—2)-酰氨基,(Cw)-烷氧羰基,羧基,氰基,氨基甲?;鸵阴;?取代基Y取代,或者R代表萘基,前提是當(dāng)R是4-吡啶基時,R4代表 卣原子或氰基,氨基甲?;柞;阴;?,三氟乙?;??;;被酋?,甲磺?;谆柰榛蛘哂兄ф溁驔]有支 鏈的d-4-烷基,其中d-4-烷基可以被1 _ 3個氟原子或溴原子,氯原子, 碘原子,氰基或羥基取代,
-R!代表笨基或吡啶基,這些基團(tuán)可以被1-4個相同或不同的取 代基Y取代,其中Y具有上述定義,或者&代表嘧啶基,哌溱基,噠 溱基或三喚基,這些基團(tuán)可以被1- 2個相同或不同的取代基Y取代, 或者R!代表具有一個或兩個選自N,0,S的雜原子的五元芳香雜環(huán),雜 原子可以是相同或不同的,所述五元芳香雜環(huán)可以被1- 2個相同或不 同的取代基Y取代,或者R,代表萘基,
國R2代表H,有支鏈或沒有支鏈的d—8-烷基,C3-8-環(huán)烷基,C3-8-鏈
烯基,C5-8-環(huán)烯基,這些基團(tuán)可以含有硫,氧或氮原子,
-R3代表有支鏈或沒有支鏈的C2-8-烷基,Cw-烷氧基,C5—s-環(huán)烷氧
基,C3—8-環(huán)烷基,C5—K)-雙環(huán)烷基,C6-10-三環(huán)烷基,Cs-8-鏈烯基,C5—8-
環(huán)烯基,這些基團(tuán)可以任選地含有一個或多個選自N,0,S的雜原子并
其中
9且這些基團(tuán)可以被羥基或1-2個Ch-烷基或1-3個氟原子取代,或 者R3代表芳香環(huán)可以被1-5個相同和不同的取代基Z取代的千基或 苯乙基,所述取代基Z選自d-3-烷基或烷氧基,羥基,卣原子,三氟 甲基,三氟甲硫基,三氟甲氧基,硝基,氨基,一-或二烷基(Cw)-氨基,
一-或二烷基(d-2)-酰氨基,(d-3)-烷基磺?;?,二甲基-磺氨基,(d—3)_ 烷氧羰基,羧基,三氟甲基磺?;杌?,氨基甲?;被酋:鸵?br>
?;?,或者R3代表苯基或吡啶基,這些基團(tuán)可以被1-4個取代基Z
取代,其中z具有上述定義,
或者Rs代表吡啶基,或者R3代表苯基,前提是R4代表卣原子或
氰基,氨基甲酰基,甲?;?,乙?;?,三氟乙?;阴;?,丙
?;被酋?,甲磺酰基,甲基硫烷基或者d-4-烷基,其中CH-烷基
可以被1-3個氟原子或溴原子,氯原子,碘原子,氰基或羥基取代, 或者R3代表基團(tuán)NRsR6,前提是R2代表氫原子或甲基,其中 -R5和R6是相同和不同的,并且代表有支鏈或沒有支鏈的Cw-烷
基,或者Rs和Re和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有
4-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán),雜環(huán)含有一個或兩個相同和 不同的選自N,0,S的雜原子,所述雜環(huán)基團(tuán)可以被Cw-烷基或羥基取 代,
或者&和R3和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有 4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán),雜環(huán)含有一個或兩個相同和不同的選自 N,0,S的雜原子,所述雜環(huán)基團(tuán)可以被d-3-烷基或羥基取代,
-R4代表氫原子或卣原子或氰基,氨基甲?;柞;?,乙?;?三氟乙?;?,氟代乙?;;?,氨磺酰,甲磺?;?,甲基硫烷基 或者有支鏈或沒有支鏈的Ch-烷基,其中CH-烷基可以被1 - 3個氟原 子或溴原子,氯原子,碘原子,氰基或羥基取代。
由于強(qiáng)的CB「激動劑,部分激動劑或拮抗劑活性,根據(jù)本發(fā)明的化 合物適合用于治療精神病,例如精神錯亂,焦慮,抑郁癥,注意力不 集中,記憶失調(diào),認(rèn)知失調(diào),食欲失調(diào),肥胖癥,成癮,欲(appetence), 藥物依賴性和神經(jīng)失調(diào),例如神經(jīng)退行性病變,癡呆,張力失常,肌肉痙攣,顫抖,癲癇,多發(fā)性硬化,創(chuàng)傷性腦損傷,中風(fēng),帕金森病, 早老性癡呆,癲癇癥,亨廷頓舞蹈病,圖雷特綜合征,大腦局部缺血, 大腦中風(fēng),顱腦損傷,中風(fēng),脊索損傷,神經(jīng)炎癥,斑硬化,病毒性 腦炎,脫髓鞘相關(guān)疾病,以及用于治療疼痛,包括神經(jīng)痛,和涉及大 麻素神經(jīng)傳遞的其它疾病,包括治療膿毒性休克,青光眼,糖尿病, 癌癥,嘔吐,惡心,腸胃失調(diào),胃潰瘍,腹瀉和心血管疾病。
使用中國倉鼠卵巢(CH0)細(xì)胞的膜制品測定本發(fā)明的化合物對于 大麻素CBi受體的親和性,其中人大麻素CBi受體與作為放射配體的 [3H] CP-55940結(jié)合被穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。新鮮制備的細(xì)胞膜制品與[3H]-配 體在加入或沒有加入本發(fā)明的化合物溫育之后,通過用玻璃纖維過濾 器過濾實現(xiàn)結(jié)合的和自由的配體的分離。通過液體閃爍計數(shù)測定過濾 器上的放射性。
通過使用其中穩(wěn)定表達(dá)人大麻素CBi受體的CH0細(xì)胞的功能研究測 定本發(fā)明的化合物的大麻素CB,拮抗活性。使用毛喉素(forskolin) 刺激腺香環(huán)化酶并且通過定量測定積累的環(huán)AMP的量來測定。伴隨CBi 受體激動劑對CBi受體的激活(例如CP-55940或(R) -WIN-55212-2 ) 能以濃度依賴方式減弱毛喉素誘導(dǎo)的cAMP的蓄積。這種CBi受體-介 導(dǎo)的應(yīng)答能被CBi受體拮抗劑例如本發(fā)明的化合物拮抗。
根據(jù)公開的方法能測定本發(fā)明化合物的部分激動劑活性的大麻素 激動劑活性,例如評價體內(nèi)大麻堿模擬作用(Wiley, J. L.等,J. Pharmacol. Exp.Ther. 2001,296, 1013)。
本發(fā)明涉及具有式(I)的消旋體,對映異構(gòu)體混合物和單獨的立 體異構(gòu)體。
應(yīng)用常規(guī)方法,使用輔助物質(zhì)和/或液體或固體載體材料,能將 本發(fā)明的化合物制備成適合施用的形式。
下面是用于本發(fā)明的化合物的合適的合成途徑
合成途徑A
步驟1:其中R7代表有支鏈或沒有支鏈的(d-4)烷基或芐基的具有式(II)的化合物的酯水解
<formula>formula see original document page 12</formula>
該反應(yīng)給出具有式(III)的化合物
其中R,R,和R4具有上文描述的定義。
根振已知方法能獲得其中R7代表有支鏈或沒有支鏈的(C卜4)烷基 或芐基的具有式(II)的中間體,例如
a) I. K. Khanna等,丄Mecf. Chem. 2000, 43, 3168-3185
;b) N. Kudo等,C/ em. fY arm. 8tv//. 1999' 47' 857-868
i c) K. Tsuji等,C/7em. P/va/m St/〃. 1997, 45, 987-995
d) I. K. Khanna 等,丄Mec/. Chem. 1997, 40, 1634-1647
e) M. Gu川emet 等,T由/ ec(ran995, 36, 547-548
步驟2:通過活化或偶聯(lián)方法例如形成活性酯,或者在偶聯(lián)劑例如 DCC,HBTU,BOP或類似試劑的存在下,使具有式(III)的化合物與其 中&和R3具有如上所述定義的式R2R3NH的化合物反應(yīng)。該反應(yīng)得到期 望的具有式(I)的1H-咪唑衍生物。
(關(guān)于活化和偶聯(lián)方法的更多信息參見M.Bodanszky和A. Bodanszky:肽合成實踐,Springer-Verlag,紐約,1994; ISBN: 0 - 387 - 57505 - 7)。
或者,使具有式(in)的化合物與卣化試劑例如亞疏酰氯(soci2)
12反應(yīng)。該反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯化合物(IV)。
<formula>formula see original document page 13</formula>
(IV)
使具有式(IV)的化合物與其中R2和R3具有如上所述定義的式 R2R3NH的化合物反應(yīng),得到具有式(I)的1H-咪唑衍生物。該反應(yīng)優(yōu) 選在有機(jī)堿例如二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺的存在下進(jìn)行。
或者,使具有式(II)的化合物在酰氨基化反應(yīng)中與其中&和R3 具有如上所述定義的式R2R3NH的化合物反應(yīng),得到具有式(I)的1H-咪哇衍生物。
合成途徑B
其中R4代表氫并且其中R, R!和R7具有如上對于化合物(II)的 定義的式(II)的化合物與具有通式R4 ,-X的化合物反應(yīng),其中X代 表離去基團(tuán),R4,代表d-4烷基,其中烷基可以被1-3個氟原子取代, 或者其中R4,代表氰基,甲?;阴;阴;阴;?甲基烷硫基或丙?;糠郑蛘哓赵?。該反應(yīng)在強(qiáng)的非親核性堿例 如二異丙基氨基化鋰(LDA)的存在下,優(yōu)選在無水條件下,在惰性有 機(jī)溶劑例如四氬呋喃中進(jìn)行,得到具有式(II)的化合物
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中R, R,和R7具有如上所述定義,R4代表d-4烷基,其中烷基可 以被1-3個氟原子取代,或者其中R4代表氰基,甲?;?,乙?;?, 三氟乙酰基,氟代乙?;?,甲基硫烷基或丙酰基,或者卣原子。與合成途徑A,途徑A的步驟1或途徑A的步驟2中描述的方法相 類似(參見上文),能將根據(jù)合成途徑B獲得的通式(II)化合物轉(zhuǎn) 化為通式(I)化合物。
合成途徑C
通過使具有式(V)的化合物或者其互變異構(gòu)體
其中R和R,具有上面給出的定義, 與具有式(VI)的化合物反應(yīng)
N-H
RrVH (v)
R
其中R4代表有支鏈或沒有支鏈的d-4烷基,其中C卜4烷基可以被1
-3個氟原子取代,并且Rs代表離去基團(tuán),例如溴取代基,并且R7代
表有支鏈或沒有支鏈的(d-4)烷基或芐基, 能合成具有式(II)的化合物
〇
其中R4代表有支鏈或沒有支鏈的d-4烷基,其中C卜4烷基可以被1
-3個氟原子取代,并且其中R,Ri具有上面給出的定義,并且R7代表
7
R 4
o R4
R1有支鏈或沒有支鏈的(d —4)烷基或節(jié)基。反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑例如在2-丙醇或者在N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)中進(jìn)行。在反應(yīng)期間加入一種酸例如三氟乙酸(TFA)可以加 強(qiáng)具有式(II)化合物的形成。(有關(guān)離去基團(tuán)概念的更多信息參見M.B.Smith和J.March:高 等有機(jī)化學(xué),275頁,第五版,(2001 ) John Wiley&Sons,紐約, ISBN:0- 471 - 58589- 0)。與合成途徑A,途徑A的步驟1或途徑A的步驟2中描述的方法相 類似(參見上文),能將根據(jù)合成途徑C獲得的通式(II)的化合物 轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物。根據(jù)已知的方法能獲得具有式(VI )的本發(fā)明化合物,例如 P. Seifert等,Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 725。合成途徑D在自由基引發(fā)劑象二苯甲?;^氧化物的存在下,使具有式(II) 的化合物其中R4代表甲基,并且其中R,Ri具有上面給出的定義,并且&代 表有支鏈或沒有支鏈的(d-4)烷基或千基,與立體選擇性溴化化合物 例如N-溴-琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng),得到式(VII)的化合物其中R,R,和R7具有上面給出的定義。具有式(VII)的化合物(類 似于W.B.等,J. Label. Compds. Radiopharm, 1999, 42, 589)與例如 KC1,KI,KF或KCN反應(yīng),得到式(VIII)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>其中R,R,和R 具有上面給出的定義并且Nu代表氯,碘,氟或氰 基。該反應(yīng)優(yōu)選在弱堿例如NaHC03的存在下或者在冠醚或穴狀配體的 存在下進(jìn)行。(有關(guān)冠醚或穴狀配體的更多的信息參見M,B.Smith 和J.March:高等有機(jī)化學(xué),105頁,第五版,(2001 ) John Wiley & Sons,紐約,ISBN:0- 471 - 58589- 0)。與合成途徑A,途徑A的步驟l或途徑A的步驟2中描述的方法相 類似(參見上文),能將根據(jù)合成途徑D獲得的通式(VII)或(VIII) 化合物轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。實施例1A部分氮氣下向1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的THF(70 毫升)溶液滴加4-氯代苯胺(8. 86克,69.5毫摩爾)的無水THF溶液。 將混合物攪拌20分鐘之后,加入2,4-二氯千腈(12克,70毫摩爾) 的THF溶液。將得到的混合物攪拌過夜,倒入水水(400毫升)中并 且用二氯甲烷萃取,Na2S04干燥并且真空濃縮,得到黃色油狀物(15. 7 克)。從二氯甲烷/庚烷混合物結(jié)晶,接著用甲基-叔丁基醚洗滌, 得到N-(4-氯苯基)-2,4-二氯苯甲脒(8. 66克,42%產(chǎn)率),為黃色 固體。熔點(MP) : 93-95匸。類似地制備N-(4-溴苯基)-2, 4-二氯苯甲脒,MP: 117-119°C。B部分在回流溫度下,將2-丙醇中N-(4-氯苯基)-2,4-二氯苯 甲脒(2.00克,6.68毫摩爾),3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.65克, 13. 6毫摩爾)和NaHC03 ( 1. 12克,13. 3毫摩爾)的混合物攪拌20小 時。冷卻至室溫之后,真空濃縮混合物并且將殘余物懸浮于二氯甲烷, 用水(3X50毫升)和鹽水(3X50毫升)洗滌。用二氯甲烷萃取水層。 將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥并且真空濃縮,得到棕色粗產(chǎn)物(2.0 克)。通過柱層析進(jìn)一步純化產(chǎn)物(硅膠,庚烷/ EtOAc = 90 / IO( v/v)) 得到1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(0.759 克,29%產(chǎn)率),為黃色油狀物,其靜置時緩慢固化。熔點150-152x:。MS: 395 (MH+). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.91 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H)' 7.07 (dt, J = 8 Hz, J= 2 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.42 (t, J =7 Hz, 3H).C部分1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯 (0. 810克,2. 06毫摩爾)和LiOH(O. 173克,7. 20毫摩爾)溶解于 H20/ THF ( 20毫升/ 20毫升)混合物中并且在50。C下攪拌16小時。 真空濃縮混合物,得到1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸。 加入亞硫酰氯(60亳升)并且將混合物在回流溫度下攪拌1小 時并且真空濃縮,得到粗產(chǎn)物1_(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-?;?。D部分將粗產(chǎn)物1_(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-?;?919毫克,大約2. 39毫摩爾),1-氨基旅啶(0.469克, 4. 69毫摩爾)和三乙胺(0. 363克,3. 59毫摩爾)溶解于二氯甲烷并 且在室溫下攪拌1小時?;旌衔镉蔑柡偷腘aHC03水溶液(3X20毫升) 洗滌,硫酸鈉干燥并且真空濃縮,通過柱層析進(jìn)一步純化(乙酸乙酯, 硅膠)得到1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪 唑-4-甲酰胺(356毫克,26%產(chǎn)率(以1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯 苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯為基礎(chǔ))),質(zhì)譜(MS) : 449。類似地制備2. 1- (4-氯苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-l-基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺;MS:435。3. N-(叔丁氧基)-1-(4-氯苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;MS:438。4. 1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-苯基-lH-咪唑-4-甲酰 胺;MS :442。5. 1- (4-氯苯基)-N-環(huán)己基-2- (2, 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰 胺;MS :448。6. N-(,基)-l-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-1H-咪唑 -4-甲酰胺;MS:470。7. 1-[1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-4-(lH-咪唑)羰基]-六 氫-lH-吖庚因;MS:448。8. 2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑 -4-甲酰胺(從2,4-二氯苯胺和4-氯芐腈制備);MS:449。9. N-(叔丁氧基)-2- (4-氯苯基)-1- (2, 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(從2,4-二氯苯胺和4-氯千腈制備);MS:438。實施例10A部分0X:氮氣下向無水THF(100毫升)滴加二異丙基胺(2.30 克,22. 8毫摩爾)。滴加正丁基鋰(7. 34毫升,2. 5M己烷溶液,18.4 毫摩爾)。將得到的溶液冷卻到-78"。滴加2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯 (6. 0克,15. 2毫摩爾)的無水THF 溶液?;旌衔锏念伾牲S色變?yōu)樽献厣?。將攪拌的混合物溫?zé)嶂?40 匸并且冷卻到-78°C,并且靜置30分鐘。滴加碘甲烷(6. 44克,45.4 毫摩爾),并且將得到的溶液在-78。C下攪拌30分鐘,然后保持室溫。 用氯化銨水溶液將得到的溶液淬火,加入二乙醚,用硫酸鎂干燥有機(jī) 層,過濾并且真空濃縮,得到油狀物(6.4克)。通過柱層析進(jìn)一步18純化油狀物(甲苯/EtOAc- 10/2 ( v/v),硅膠)得到純的2-(4-氯 苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(5. 3克,85 %產(chǎn)率),為黃色油狀物。B部分2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(O. 250克,0. 61毫摩爾)和LiOH( 0. 052克,2. 17毫摩爾) 溶解于H20/THF ( 1/1(v/v) :50毫升),并且在50匸下攪拌1小時。 濃縮混合物,得到粗產(chǎn)物2-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酸。向該混合物加入亞好u酰氯(50毫升)并且將得到 的混合物在回流溫度下攪拌1小時。濃縮混合物,得到2-(4-氯苯 基)-1-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑_4-?;?。C部分:將2- (4-氯笨基)-1-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑_4_ ?;?1.5克,3. 75毫摩爾),1-氨基哌啶(0.725克,7. 25毫摩 爾)和三乙胺(0.549克,5.44毫摩爾)溶解于二氯甲烷并且在室溫 下攪拌1小時?;旌衔镉蔑柡偷腘aHC03水溶液洗滌,硫酸鈉干燥并且 真空濃縮,通過柱層析進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯=1/ 1(v/v),硅 膠)得到2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺(0. 220克,13%產(chǎn)率),為白色泡沫狀物質(zhì)。 MS: 463。類似地制備11. N-(叔丁氧基)-2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺;MS: 452。12. 1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺; MS: 463;熔點165-167°C。13. N-(叔丁氧基)-2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-氯苯基)-5-甲基 -lH-咪唑-4-甲酰胺;MS: 452。14. N-(叔丁氧基)-l-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基 -lH-咪唑-4-甲酰胺;無定形,MS: 468。15. 1-(4-氯苯基)-2-(2, 4- 二氯苯基)-5-乙基-N-(哌啶-1-基)-lH-咪哇-4-甲酰胺;MS: 477。16. 1-(4-溴苯基)-N-(叔丁氧基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺;無定形。17. 1- (4-溴苯基)-2- (2, 4- 二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺;MP: 〉204t:。 TLC (硅膠,EtOAc) Rf = 0. 3。18. l-(4-溴苯基)-N-(叔丁氧基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺;無定形。TLC (硅膠,CH2Ch/丙嗣=9/l(v/v)) Rf = 0. 45。19. 1- (4-溴笨基)-2- (2, 4- 二氯笨基)-5-乙基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;MP: M40。C。 TLC (硅膠,EtOAc) Rf = 0. 4。20. l-(4-溴苯基)-N-環(huán)己基-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基-lH-咪唑 -4-甲酰胺;MP: > 135-140匸。21. 1-(4-溴苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基-N-(正戊基)-lH-咪 唑-4-甲跣胺;漿狀物。TLC (硅膠,CH2CL/丙酮=19/l(v/v)) Rf = 0. 4。實施例22A部分向攪拌的1-(4-溴苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(6. IO克,0. 0139摩爾)的THF (70毫升)溶液加入LiOH (0.67 克,0.0278摩爾)和水(70毫升)。得到的混合物在50t:下攪拌16小 時。冷卻至室溫之后,加入HC1(1N溶液,28 mL),得到油狀沉淀物, 持續(xù)攪拌并且加入水(70亳升)時完全固化。過濾收集沉淀,用水洗 滌并且真空干燥,得到1-(4-溴苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(4.92克,86%產(chǎn)率)。熔點138-142C。B部分向無水乙腈(40毫升)中1-(4-溴苯基)-2-(2,4-二氯笨 基)-lH-咪唑-4-甲酸(1. 23克,2. 99毫摩爾)的懸浮液連續(xù)加入二異 丙基乙胺(DIPEA) (1.15毫升,6.6毫摩爾),0-笨并三唑-l-基 -N, N, N, , N,-四甲基脲鍺(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU) (1. 36克,3.6 毫摩爾)和l-氨基哌啶(O. 39毫升,3. 6亳摩爾)。攪拌16小時之后, 真空濃縮得到的混合物。殘余物溶解于乙酸乙酯并且加入NaHC03水溶液。收集乙酸乙酯層,用水和鹽水洗滌,Na2S04干燥,過濾并且真空 濃縮,得到粗產(chǎn)物固體。通過用乙腈重結(jié)晶進(jìn)一步純化固體,得到l-(4-溴苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(830 毫克,56 %產(chǎn)率)。熔點219-221"C。類似地制備23. N-(叔丁氧基)-1-(4-溴苯基)-2- (2, 4-二氯苯基)-111-咪唑-4-甲酰胺。無定形。TLC (硅膠,Et20) Rf = 0.3。24. 1-(4-溴笨基)-2-(2, 4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-l-基)-1H-咪 唑-4-甲酰胺。熔點238-24CTC。25. N- (Azepan-1-基)-1- (4-溴苯基)-2- (2, 4-二氯笨基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺。熔點201-204"。26. 1-(4-氯笨基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-(六氳環(huán)戊[c]吡咯 2(1H)-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 475。27. 1-(4-氯笨基)-2-(2, 4-二氯苯基)-N- (4-氟代千基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺。MS : 474。28. 1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺;熔點220°C。29. 1- (4-氯苯基)-N-環(huán)己基-2- (2-甲氧基-4-氯苯基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺;熔點177-179X:。30. 1- (4-氯笨基)-2- (2-氟-4-氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺;熔點217-218°C。31. 2-(2, 4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑 -4-甲酰胺;熔點175-176°C。32. N-環(huán)己基-2-(2, 4-二氯苯基)-1- (4-氟笨基)-lH-咪唑-4-甲酰 胺;熔點184-185°C。33. N-環(huán)己基-2-(2-氟-4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-lH-咪唑-4-甲 酰胺;熔點157-159匸。34. 1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;熔點115匸。35. 2-(2, 4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪 唑-4-甲酰胺;熔點178-179"C。36. N-環(huán)己基-2-(2, 4-二氯苯基)-l-(4-甲氧基苯基)-lH-咪唑 -4-甲酰胺;熔點175-176匸。37. 1-(4-氯苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-N, N-二乙基-111-咪唑-4-甲酰胺。熔點177-179匸。38. 1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-lH-咪 唑-4-甲酰胺;熔點172匸。39. 1-(4-氯苯基)-N-(哌啶-l-基)_2-(2-三氟甲基-4-氯笨 基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;熔點219C。40. N-(1-金剛烷基)-l-(4-氯苯基)-2-(2-三氟甲基-4-氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺;熔點288匸。41. 1- (4-氯笨基)-N- (2, 2, 2-三氟乙基)-2- (2-三氟甲基-4-氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺;熔點149。C。42. 2-(2, 4-二氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-N-(派啶-1-基)-lH-咪唑 -4-甲酰胺;熔點165-170°C。43. N-環(huán)己基-2- (2, 4-二氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲 酰胺;熔點195x:。44. 2-(2, 4-二氯苯基)-l-(吡啶-3-基)-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;熔點117'C。實施例45A部分將2,4-二氯苯甲酰氯(40. 0 g, 0.19 mol)溶解于四氫呋 喃(l L)。向得到的攪拌的溶液依次加入二異丙基乙胺(DIPEA) (73.4 mL, 2.2摩爾當(dāng)量)和4-(三氟甲基)笨胺(30.7 g, 0.19 mol)。 l小 時之后真空濃縮混合物,得到油狀物。這種油狀物從乙醇中結(jié)晶,得 到純的2,4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(53. 2 g, 83 %產(chǎn) 率)。力一NMR (200 MHz, DMS0-d6) : 5 10.90 (br s, 1H), 7.91 (br d,J = 8Hz, 2H), 7.63-7. 77 (m, 4H), 7.57 (dt, J = 8 Hz, J=2Hz,lH)。 B部分將2,4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(19.0 g, 0.057 mol)溶解于苯(150 mL)并且加入PC15 (13.0 g, 1.1摩爾當(dāng) 量)。將得到的混合物在回流溫度下加熱2小時,讓保持室溫并且真空 濃縮,得到殘佘物。殘余物溶解于無水THF,冷卻至ox:并且轉(zhuǎn)移到高 壓釜中。從演示瓶中快速加入過量的NH3并且將混合物在室溫下攪拌 50小時。加入乙酸乙酯和NaHC03水溶液的混合物。收集乙酸乙酯層, Na2S04干燥,過濾并且真空濃縮。通過柱色譜法純化得到的油狀物(二 乙醚/石油醚二 1/1 (v/v),硅膠),得到純的2,4-二氯-N-(4-(三氟 甲基)苯基)苯甲脒(16.9 g, 89 %產(chǎn)率)。熔點108-109。C。C部分將2,4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)笨甲脒(15.0 g, 0.0450 mol)溶解于2-丙醇并且依次加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯 (20.8 g, 2摩爾當(dāng)量)和NaHC03 。得到的混合物在回流溫度下加熱 40小時并且使之保持室溫。真空去除2-丙醇,向殘余物加入乙酸乙酯 并且用NaHC03 (5 %水溶液)洗滌得到的有機(jī)層。收集乙酸乙酯層, Na2S04干燥,過濾并且真空濃縮。通過柱色譜法純化得到的油狀物(二 乙醚/石油醚=1/3 (v/v),硅膠)并且通過用環(huán)己烷結(jié)晶進(jìn)一步純化, 得到2- (2, 4-二氯苯基)-5-甲基-1- (4-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(10.45 g, 52 %產(chǎn)率),為黃色固體,熔點160-162X:。D部分將生成的2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯 基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化為2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基 -1-(4-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酸(熔點224-226°C),根據(jù) 上面實施例22描述的方法,將該羧酸轉(zhuǎn)化為2-(2,4-二氯苯基)-5-甲 基-N-(哌啶-l-基)-1- (4-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酰胺(熔點: 173-174X:)。類似地制備46.2-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1-(4-(三氟甲基)苯 基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點〉20(TC(分解)。2347. N-環(huán)己基-2- (2, 4-二氯苯基)-5-甲基-1- (4-(三氟甲基)苯 基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點178-179 "C。
48. N-環(huán)己基-2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)笨基)-lH-咪哇-4-甲酰胺。熔點199-200t:。
實施例49
A部分N-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氯苯甲脒(15.0克,50.8毫摩 爾)溶解于2-丙醇并且依次加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(23.5克,2 摩爾當(dāng)量)和NaHC03 (8.5克,2摩爾當(dāng)量)。得到的混合物在回流溫 度下加熱40小時之后保持室溫。真空去除2-丙醇,向殘余物加入乙 酸乙酯,得到的有機(jī)層用NaHC03 (5%水溶液)洗滌.收集乙酸乙酯層, 用Na2S04干燥,過濾并且真空濃縮。得到的油狀物用柱色譜法純化(二 乙酸/石油醚=1/3 (v/v),硅膠),得到2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基 -1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(8. 61克,42%產(chǎn)率),為 固體。'H-NMR (200 MHz,CDCl3) :5 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J 二 2 Hz, 1H), 7. 18 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 8 Hz, J 二 2 Hz, 2H) , 6. 85 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H) , 4. 42 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H),1.43 (t, J =7 Hz, 3H)。
B部分向攪拌的2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-l-(4-甲氧基-苯 基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(8.00克,0.0198摩爾)的THF (80毫升) 溶液加入LiOH (0. 59克,2摩爾當(dāng)量)和水(80毫升)。得到的混合物 在80。C下攪拌16小時。冷卻至室溫之后,加入HC1(2N溶液,12.3mL), 得到油狀沉淀物,加入水并且用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯層, Na2S04干燥,過濾并且真空濃縮。殘余物用二異丙基醚結(jié)晶并且干燥, 得到2-(2,4-二氯笨基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-lH-咪唑-4-甲 酸(4.04克,87 %產(chǎn)率),為淺灰色固體。熔點189-191°C。
C部分向無水乙腈(25毫升)中的2-(2,4-二氯笨基)-5-甲基 -1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(l.OO克,2. 65毫摩爾)連續(xù)加入二異丙基乙胺(DIPEA) (1.02毫升,2.2摩爾當(dāng)量),O-苯并三唑-l-基-N,N,N,,N,-四甲基脲錯六氟磷酸鹽(HBTU) (1.21克,1.2摩爾當(dāng) 量),并且將得到的溶液攪拌15分鐘。加入環(huán)己胺(0.36毫升,1.2 摩爾當(dāng)量)。攪拌50小時之后,真空濃縮得到的混合物。殘余物溶解 于二氯甲烷并且加入NaHC03水溶液。收集二氯甲烷層,用Na2S04干燥 過濾并且真空濃縮。殘余物通過柱色譜法進(jìn)一步純化(梯度二氯甲烷 => 二氯甲烷/甲醇=99/1 (v/v),硅膠),得到N-(l-環(huán)己 基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-lH-咪唑-4-甲 酰胺(1.03克,85 %產(chǎn)率)。熔點160-161°C 。
類似地制備
50. 1-(4-甲氧基-苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-N,N,5-三甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點101-104 °C 。
51. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶 -l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。MS: 464 (MH+)。
52. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(4-嗎 啉基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 466 (MH+)。
53. N- (l-Az印anyl) -1- (4-氯代吡啶-2-基)-2- (2, 4- 二氯苯 基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。MS: 478(MH+)。
54. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-N-環(huán)己基-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 463。
55. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(正戊 基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 463。
56. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-(4-氟代千 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 489。熔點123-126X:。
57. 1-(4-氯代苯基)-N-環(huán)己基-5-甲基-2-(2-三氟甲基-4-氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點212匸。
58. 1- (4-氯代苯基)-5-甲基-N-(派啶-1-基)-2- (2-三氟甲基-4-氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點165°C。59. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-N-(正戊 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點131X:。
60. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶 -l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點〉256匸。
6LN-環(huán)己基-1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點201"C。
62.2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-氟代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點223-224°C。
63.2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點〉90°C。(分解)。
64. N-環(huán)己基-l-(4-氯代苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪 唑-4-甲酰胺。熔點229-230t:。
65. 1- (4-氯代苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-2- (2-三氟甲基-4-氯代 苯基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。無定形。
66. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。 熔點195°C。
67. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基-N-(正戊 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點115°C。
68. l-(4-氯代苯基)-N-(環(huán)己基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點188°C。
69. l-(4-氯代苯基)-N-(環(huán)己基)-2-(1, 5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點188-189C。
70. 1-(4-氯代苯基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-甲基 -N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-曱酰胺。熔點208-210'C。
71.2-(2-氯代笨基)-1-(3-氟代笨基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點236-238t:。
72. 2-(2-氯代苯基)-1-(3-氟代苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-IH-咪 唑-4-甲酰胺。熔點97-102°C。
73. 2-(2-氯代苯基)-N-環(huán)己基-l-(3-氟代苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點180-182. 5'C。
74.2-(2-氯代苯基)-1_(3-氟代苯基)-N-(2-(4-氟代苯基)乙 基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點123. 5-126°C。
75. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基-N-(派啶 -l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點146°C。
76. 1- (4-氯代吡啶-2-基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-乙基-N-(4-嗎啉 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點223'C。
77. N-(1-氮雜環(huán)庚烷基(Az印anyl))-1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點177°C。
78. 1- (4-氯代吡啶-2-基)-N-環(huán)己基-2-(2, 4-二氯苯基)-5-乙基 -lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點149X:。
79. 1- (4-氯代吡啶-2-基)-2- (2, 4-二氯苯基)-5-乙基-N-(正戊 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點油狀物。
80. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-乙基-N-(4-氟代 苯基甲基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。MP:無定形。
81. 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-(六氫環(huán)戊-[c]吡咯 -2(lH)-基)-5-甲基-1H咪唑-4-甲酰胺。MP:143-146°C。
82. 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-笨基-1H咪唑 -4-甲酰胺。熔點91-95°C。
83. 1- (4-氯代苯基)-2- (2, 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡 喃-2-基氧)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點128-133°C。
84. N-(外-雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2-基)-1-(4-氯代苯基)-2-(2, 4-二氯 苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點194-195t:。
85. 1_(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯笨基)-N-(2-氟乙基)-5-甲基 -lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點128-133°C。
86. 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-(反式-4-鞋基環(huán)己 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點160°C (分解)。
87. 1- {[1-(4-氯苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基] 羰基}-4-羥基哌啶。熔點無定形。88. 1- {[1- (4-氯笨基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基] 羰基}-1,2,3, 4-四氫異喹啉。熔點143-146匸。
89. N-(內(nèi)-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)-l- (4-氯代苯基)-2- (2, 4-二氯 笨基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點194-195°C。
90. 1-(4-氯代苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-N-(4-氟代千基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點165-166C。
91.1-(4-氯代苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-1H-味哇—4-甲酰胺。油狀物。
92. N-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-(4-氯代笨基)-2-(2,4-二氯笨 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點147-149°C。
93. 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-(吡咯烷-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點205-206"C。
94. 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-(嗎啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。 熔點225°C。(分解)。
95. 2-(2, 5-二氯苯基)-5-甲基-1-苯基-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑 -4甲酰胺。熔點227°C。
96. N-環(huán)己基-2-(2,5-二氯笨基)-5-甲基-1-苯基-lH-咪唑-4-甲 酰胺。熔點236°C。
97. N-環(huán)己基-2- (2, 4-二氯苯基)-l- (2, 5-二氟苯基)-5-乙基-1H-咪哇-4-甲酰胺。熔點144-146°C。
98. N-環(huán)己基-2- (2, 4-二氯苯基)-1- (2, 5-二氟苯基)-5-甲基-1H-咪峻-4-甲酰胺。熔點206-208°C。
99. N-環(huán)己基-2-(1, 5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-l-苯基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點195-196°C。
100. N-環(huán)己基-2- (2, 5-二氯苯基)-5-乙基-l-苯基-lH-咪唑-4-甲 酰胺。熔點198-199°C。
101. 2-(2, 5-二氯苯基)-5-乙基-l-苯基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪 唑-4-甲酰胺。熔點207-208°C。
102. 1-(4-氯代苯基)-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(哌啶
28-卜基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點211-213°C。
103. 1-(4-氯代苯基)-N-環(huán)己基-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點188-190t:。
104. 1-(4-氯代苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-N- (3-(三氟甲 基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點177C。
105. 1-(4-氯代苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲 基)千基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點138-140'C。
106. 1-(4-氯代苯基)-2- (2, 4-二氯苯基)-5-甲基-N- (4-(三氟甲 基)千基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔點232°C。
107. 1-(4-氯代苯基)-N-環(huán)戊基-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點172'C。
108. 1-(4-氯代苯基)-N-環(huán)庚基-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪哇-4-甲酰胺。溶點154- 156X:。
實施例109
A部分類似于公開的方法(N. Kudo等,Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868),使用二氯乙烷中過量的S02C12在回流溫度下反應(yīng)50 小時,將1-(4-溴代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯轉(zhuǎn) 化為1-(4-溴代苯基)-5-氯-2- (2,4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙 酯。
B部分類似于上面實施例22描述的方法,將1-(4-溴代苯基)-5-氯-2-(2,4-二氯笨基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化為1-(4-溴代笨 基)-5-氯-2- (2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(熔 點大于150t: ) ; Rf (硅膠,EtOAc) -0.35)。力-NMR (400 MHz,CDCl3) :5 7.85 (br s, 1H), 7.52 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7.26—7.36 (m, 3H), 7.01 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H) , 2.85—2. 92 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 4H) , 1.40 - 1.44 (m, 2H)。
實施例110A部分氮氣下向攪拌的1-(4-氯代苯基)-2-(2, 4-二氯笨基)-1H-咪唑-4-甲酸(18.38克,50毫摩爾)的甲苯(200 mL)溶液加入N,N-二 甲基甲酰胺二叔丁基縮醛(50 mL),并且將得到的混合物在80i:下加 熱4小時。冷卻至室溫之后濃縮反應(yīng)混合物并且加入二乙醚。將得到 的溶液用水洗滌兩次,MgS04干燥,過濾并且真空濃縮。殘余物用二異 丙基酸結(jié)晶,得到純的1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑 -4-甲酸叔丁酯(10.35克,49 %產(chǎn)率)。熔點179-181 t:。
B部分
氮氣下向冷卻的(-70 C) 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲酸丁酯(4. 24克,0. 010摩爾)的無水THF (80 mL) 溶液滴加二異丙基氨基化鋰(LDA) (5. 25mL , 2 M的THF溶液,0.0105 摩爾),并且將得到的混合物攪拌1小時。滴加對甲苯磺酰氰化物 (1.88克,0.011摩爾)的無水THF (20 mL)溶液,并且將得到的紅 色溶液在-70 "C下攪拌1小時并且使之保持室溫。加入二乙基醚,并 且用水將得到的溶液淬火,經(jīng)hyflo過濾。收集有機(jī)層并且用水洗滌, MgS04干燥,過濾并且真空濃縮,得到油狀物。該油狀物通過柱色譜法 純化(二氯甲烷,硅膠),得到3.4克的1-(4-氯代笨基)-5-氰基 -2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯。用二異丙基醚重結(jié)晶, 得到1- (4-氯代苯基)-5-氰基-2- (2, 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔 丁酯結(jié)晶(2. 57克,57 %產(chǎn)率)。熔點210-212°C。
類似地制備
- 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯笨基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酸 叔丁酯。'H—NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7. 38 (d, J = 8Hz,lH), 7.34 (dt, J 二 8Hz, J = 2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)。
C部分
向1- (4-氯代苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-氰基-lH-咪唑-4-甲酸叔丁酯(2.57克,5.73毫摩爾)的二氯甲烷(40mL)溶液加入三氟乙酸, 并且將得到的溶液在室溫下攪拌20小時并且真空濃縮。殘余物用二異 丙基酸結(jié)晶,得到純的1-(4-氯代苯基)-5-氰基-2-(2,4-二氯笨 基)-lH-咪唑-4-甲酸(1.95克,87%產(chǎn)率)。熔點200-202匸(分解)。 D部分類似于這里實施例22中B部分描述的方法,將1-(4-氯 代笨基)-5-氰基-2-(2, 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸轉(zhuǎn)化為1-(4-氯 代苯基)-5-氰基-2-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲 酰胺,60 %產(chǎn)率。熔點231-233.5"C。
類似地制備
111. 1_(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-碘-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。 熔點196-201匸。
112. 1- (4-氯代苯基)-N-環(huán)己基-2- (2, 4-二氯苯基)-5-碘-lH-咪 唑-4-甲酰胺。炫點226-230匸。
113. 1- (4-氯代苯基)-5-氰基-N-環(huán)己基-2- (2, 4-二氯苯基)-1H-咪唑_4—甲酰胺。熔點157-158°C。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物以及它們的前體藥物、立體異構(gòu)體和鹽,其中-R代表苯基,噻吩基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,嘧啶基,哌嗪基,噠嗪基或三嗪基,這些基團(tuán)可以被1,2,3或4個相同或不同的選自C1-3-烷基或烷氧基,羥基,鹵素,三氟甲基,三氟甲硫基,三氟甲氧基,硝基,氨基,一-或二烷基(C1-2)-氨基,一-或二烷基(C1-2)-酰氨基,(C1-3)-烷氧羰基,羧基,氰基,氨基甲?;鸵阴;娜〈鵜取代,或者R代表萘基,前提是當(dāng)R是4-吡啶基時,R4代表鹵原子或氰基,氨基甲酰基,甲?;?,乙酰基,三氟乙?;?,氟代乙?;;?,氨磺酰,甲磺?;?,甲基硫烷基或者有支鏈或沒有支鏈的C1-4-烷基,其中C1-4-烷基可以被1-3個氟原子或溴原子,氯原子,碘原子,氰基或羥基取代,-R1代表苯基或吡啶基,這些基團(tuán)可以被1-4個相同或不同的取代基Y取代,其中Y具有上述定義,或者R1代表嘧啶基,哌嗪基,噠嗪基或三嗪基,這些基團(tuán)可以被1-2個相同或不同的取代基Y取代,或者R1代表具有一個或兩個選自N,O,S的雜原子的五元芳香雜環(huán),所述雜原子可以是相同或不同,所述五元芳香雜環(huán)可以被1-2個相同或不同的取代基Y取代,或者R1代表萘基,-R2代表H,有支鏈或沒有支鏈的C1-8烷基,C3-8環(huán)烷基,C3-8鏈烯基,C5-8環(huán)烯基,這些基團(tuán)可以含有硫,氧或氮原子,-R3代表有支鏈或沒有支鏈的C2-8烷基,C1-8烷氧基,C5-8環(huán)烷氧基,C3-8環(huán)烷基,C5-10雙環(huán)烷基,C6-10三環(huán)烷基,C3-8鏈烯基,C5-8環(huán)烯基,這些基團(tuán)可以任選地含有一個或多個選自N,O,S的雜原子并且這些基團(tuán)可以被羥基或1-2個C1-3烷基或1-3個氟原子取代,或者R3代表芳香環(huán)可以被1-5個相同和不同的取代基Z取代的芐基或苯乙基,所述取代基Z選自C1-3-烷基或烷氧基,羥基,鹵素,三氟甲基,三氟甲硫基,三氟甲氧基,硝基,氨基,一-或二烷基(C1-2)-氨基,一-或二烷基(C1-2)-酰氨基,(C1-3)-烷基磺?;谆?磺氨基,(C1-3)-烷氧羰基,羧基,三氟甲基磺酰基,氰基,氨基甲?;?,氨磺?;鸵阴;?,或者R3代表苯基或吡啶基,這些基團(tuán)可以被1-4個取代基Z取代,其中Z具有上述定義,或者R3代表吡啶基,或者R3代表苯基,前提是R4代表鹵原子或氰基,氨基甲?;柞;?,乙酰基,三氟乙?;?,氟代乙?;?,丙?;被酋?,甲磺酰基,甲基硫烷基或者C1-4烷基,其中C1-4烷基可以被1-3個氟原子或溴原子,氯原子,碘原子,氰基或羥基取代,或者R3代表基團(tuán)NR5R6,前提是R2代表氫原子或甲基,其中-R5和R6是相同和不同的,并且代表有支鏈或沒有支鏈的C1-4烷基,或者R5和R6和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán),所述雜環(huán)基團(tuán)含有一個或兩個相同和不同的選自N,O,S的雜原子,所述雜環(huán)基團(tuán)可以被C1-3烷基或羥基取代,或者R2和R3和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán),所述雜環(huán)基團(tuán)含有一個或兩個相同和不同的選自N,O,S的雜原子,所述雜環(huán)基團(tuán)可以被C1-3烷基或羥基取代,-R4代表氫原子或鹵原子或氰基,氨基甲?;柞;?,乙?;?,三氟乙?;?,氟代乙酰基,丙?;?,氨磺酰,甲磺?;谆蛲榛蛘哂兄ф溁驔]有支鏈的C1-4烷基,其中C1-4烷基可以被1-3個氟原子或溴原子,氯原子,碘原子,氰基或羥基取代。
2.制備式(I)化合物的方法,其特征在于通過使式(II)、 (HI) 或(IV)的化合物與式R2R3NH化合物反應(yīng)制備其中R,RHl3具有權(quán)利 要求1給出的定義并且R,代表氫原子或鹵原子或氰基,氨基甲?;?,甲?;阴;阴;;被酋?,甲磺?;?,甲基硫烷基或者可以被1 _ 3個氟原子取代的Cw烷基的化合物。
3. 制備式(II)化合物的方法,<formula>formula see original document page 4</formula>其中R4代表d」烷基,其中d"烷基可以被l-3個氟取代,或者 其中R4代表卣原子或氰基,曱?;?,乙?;阴;阴?基,曱基硫烷基或丙?;?,其特征在于在強(qiáng)的非親核性堿的存在下,通過使其中^是氫原子的式(n)化合物與通式iv -x化合物反應(yīng),其中X代表離去基團(tuán),R4,代表d —4烷基,其中d —4烷基可以被1-3個 氟取代基取代,或者其中R/代表卣原子或氰基,甲?;?,乙酰基, 三氟乙?;阴;?,甲基疏烷基或丙?;?,來制備其中R和R, 具有權(quán)利要求1給出的定義并且R7代表有支鏈或沒有支鏈的C卜4烷基 或千基的化合物。
4. 制備式(II)化合物的方法,其中R4代表有支鏈或沒有支鏈的C卜4烷基,其中d"烷基可以被1 -3個氟取代基取代,特征在于通過使其中R和R!具有權(quán)利要求1給 出的定義的式(V)化合物或者其互變異構(gòu)體<formula>formula see original document page 4</formula>與式(VI)化合物反應(yīng),<formula>formula see original document page 5</formula>其中R4代表有支鏈或沒有支鏈的d-4烷基,其中C卜4烷基可以被1-3個氟原子取代,其中Rs代表所謂的離去基團(tuán),并且l代表有支鏈 或沒有支鏈的d」烷基或節(jié)基,來制備其中R和l具有權(quán)利要求l給 出的定義并且R7代表有支鏈或沒有支鏈的d"烷基或芐基的化合物。
5.式(IX)的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R和R4具有權(quán)利要求1給出的定義并且其中R!代表苯基或吡 咬基,這些基團(tuán)被1 - 4個相同和不同的取代基Y取代,或者Ri代表嘧 咬基,吡嗪基,噠嗪基或三嗪基,這些基團(tuán)被1-2個相同和不同的取 代基Y取代,或者^代表具有一個或兩個選自N,O,S的雜原子的五元 芳香雜環(huán)部分,所述雜原子可以是相同或不同的,所述五元芳香雜環(huán) 部分可以被1-2個相同或不同的取代基Y取代,或者Ri代表萘基, 并且R,代表羥基,有支鏈或沒有支鏈的「-4烷氧基,芐氧基或氯取代 基。
6.式(X)的化合物及其互變異構(gòu)體<formula>formula see original document page 6</formula>其中R代表4-氯苯基,4-溴苯基或4-(三氟曱基)苯基。
7.權(quán)利要求1中的化合物作為標(biāo)準(zhǔn)化合物在1,2,5-三取代-1H-咪唑-4-甲酰胺衍生物的合成、純化和分析中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的1H-咪唑衍生物,涉及這些化合物的制備方法,涉及含有一種或幾種這些化合物作為活性成分的藥物組合物。這些1H-咪唑衍生物是用于治療精神病和神經(jīng)病以及涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其它疾病有效的大麻素-CB<sub>1</sub>受體激動劑、部分激動劑或拮抗劑。所述化合物具有通式(I),其中R和R<sub>1</sub>-R<sub>4</sub>具有說明書中給出的定義。
文檔編號A61P27/06GK101538244SQ20081018968
公開日2009年9月23日 申請日期2002年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者A·H·J·哈里曼斯, C·G·克魯斯, H·H·范斯圖文伯格, J·H·M·蘭格 申請人:索爾瓦藥物有限公司