專(zhuān)利名稱(chēng)：一種鹽酸甲氯酚酯與聚乙二醇的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸甲氯酚酯與聚乙二醇的藥物組合物
及其制備方法。
2背景技術(shù)：
鹽酸甲氯芬酯(Meclofenoxate Hydrochloride)是使用多年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興 奮藥，1957年由法國(guó)科學(xué)院合成，化學(xué)名為2-( 二甲基氨基)乙基對(duì)氯苯氧基乙酸酯鹽酸 鹽。能促進(jìn)腦細(xì)胞的氧化還原代謝，增加對(duì)糖類(lèi)的利用，對(duì)中樞抑制患者有興奮作用。用于 治療外傷性昏迷、酒精中毒、新生兒缺氧癥、兒童遺尿癥，療效確切，安全性好。
由于鹽酸甲氯芬酯在水溶液中極不穩(wěn)定，目前國(guó)內(nèi)外上市的供靜脈注射給藥的劑 型為凍干制劑和無(wú)菌分裝制劑。然而，無(wú)菌分裝制劑生產(chǎn)環(huán)境要求較高，產(chǎn)品穩(wěn)定性不理 想，限制了本品的廣泛應(yīng)用；凍干粉針制劑為水溶液干燥后制得的，產(chǎn)品的穩(wěn)定性不好，盡 管許多廠(chǎng)家在生產(chǎn)過(guò)程中加入大量穩(wěn)定劑，用于改善藥品穩(wěn)定性，但效果仍不盡人意。因此 研制鹽酸甲氯芬酯的具有高穩(wěn)定性的制劑，為臨床需要。
3
發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)鹽酸甲氯芬酯易水解，在水溶液中極不穩(wěn)定的問(wèn)題，本發(fā)明提
供一種性質(zhì)穩(wěn)定、貯存方便的鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇的藥物組合物及其制劑。 本發(fā)明的技術(shù)方案如下 本發(fā)明提供了一種鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇的藥物組合物，該藥物組合物中鹽酸
甲氯芬酯與聚乙二醇的重量比為i : o. 002-0. i，優(yōu)選為i : o. oos-o. 05。本發(fā)明所述聚乙二醇為PEG-2000、 PEG-4000或PEG-6000，優(yōu)選為PEG_4000。
本發(fā)明藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料制成任一劑型；優(yōu)選注射劑，包括 溶液型注射劑和注射用無(wú)菌粉末(包括注射用冷凍干燥制劑和注射用無(wú)菌分裝制劑)；進(jìn) 一步優(yōu)選為制成注射用無(wú)菌分裝制劑。 本發(fā)明還提供了鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇藥物組合物無(wú)菌分裝制劑的制備方法
稱(chēng)取無(wú)菌鹽酸甲氯芬酯和聚乙二醇；將聚乙二醇超微粉化，將鹽酸甲氯芬酯和超微粉化的
聚乙二醇置于無(wú)菌容器中，使用混粉機(jī)械進(jìn)行無(wú)菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。 經(jīng)過(guò)本發(fā)明人的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，將鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇組成藥物組合物聯(lián)合
應(yīng)用，聚乙二醇可有效吸收制劑和貯藏過(guò)程中引入的水分，形成內(nèi)水，防止鹽酸甲氯芬酯水
解，或分散水分，平衡整個(gè)系統(tǒng)內(nèi)的水分，降低鹽酸甲氯芬酯的水解，與市售注射用鹽酸甲
氯芬酯相比，提高了鹽酸甲氯芬酯的穩(wěn)定性，便于長(zhǎng)期貯藏。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明組合物的優(yōu)點(diǎn)在于鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇聯(lián)合應(yīng)用，
與單用鹽酸甲氯芬酯相比，穩(wěn)定性明顯提高，提高了臨床用藥的安全性。 以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的有益效果，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。 實(shí)驗(yàn)例l聚乙二醇的型號(hào)篩詵
供試品鹽酸甲氯芬酯與不同型號(hào)的聚乙二醇的藥物組合物，配比1 : 0.04，
不同型號(hào)的聚乙二醇包括PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000和PEG_8000。
實(shí)驗(yàn)方法將供試品置于相對(duì)濕度為92. 5%的干燥器內(nèi)放置10天，在第5天和第 10天分別取樣檢測(cè)以下檢測(cè)項(xiàng)目。 吸濕性根據(jù)供試品放置0天、5天和10天的重量，計(jì)算供試品的吸濕性。 有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄V D)測(cè)定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇_乙腈_碳
酸銨水溶液(1.57g— lOOOmL)-乙醚(20 : 55 : 25 : 3)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為273nm，
理論板數(shù)按鹽酸甲氯芬酯峰計(jì)應(yīng)不低于1500。 取供試品適量，加流動(dòng)相制成每lmL中約含0. 4mg的溶液，作為供試品溶液；精密
量取lmL，置lOOmL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20 y 1
注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分峰高為滿(mǎn)量程的10% 20%;再精密量取上述
兩種溶液各20 分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。根據(jù)雜
質(zhì)峰與主峰面積計(jì)算有關(guān)物質(zhì)含量。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表l聚乙二醇型號(hào)篩選
供試品時(shí)間性狀吸濕性(％)有關(guān)物質(zhì)(％)
鹽酸甲氯芬 酉旨+PEG-1500o天 5天 IO天白色蠟狀粉末 白色蠟狀塊狀物 無(wú)色液體/ 26.2 34.51.31 1.52 6.58
鹽酸甲氯芬 酯+PEG-2000o天 5天 IO天白色粉末 白色粉末 白色塊狀物/ 17.5 23.61.32 1.56 3.73
鹽酸甲氯芬 酯+PEG-4000o天 5天 IO天白色粉末 白色粉末 白色粉末/ 15.4 18.61.37 1.48 1.71
鹽酸甲氯芬 酯+PEG-6000o天 5天 IO天白色粉末 白色粉末 白色粘稠塊狀物/ 16.6 25.2135 2.19 4.03
鹽酸甲氯芬 酉旨+PEG-8000o天 5天 IO天白色粉末 白色塊狀物 白色粘稠塊狀物/ 18.4 26.61.46 5.25 8.71 由表1可見(jiàn)，供試品在濕度為92. 5%的干燥器內(nèi)放置10天 (1)鹽酸甲氯芬酯與PEG-1500的藥物組合物放置10天的有關(guān)物質(zhì)明顯升高，吸濕 性較強(qiáng)，性狀變化較大； (2)鹽酸甲氯芬酯與PEG-2000的藥物組合物放置5天的有關(guān)物質(zhì)及性狀均無(wú)明顯 變化，放置10天有關(guān)物質(zhì)稍有升高，性狀有結(jié)塊； (3)鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的藥物組合物的有關(guān)物質(zhì)及性狀均無(wú)明顯變化；
(4)鹽酸甲氯芬酯與PEG-6000的藥物組合物放置5天的有關(guān)物質(zhì)及性狀均無(wú)明顯變化，放置10天有關(guān)物質(zhì)稍有升高，性狀為白色粘稠塊狀物； (5)鹽酸甲氯芬酯與PEG-8000的藥物組合物的有關(guān)物質(zhì)顯著升高，性狀也有明顯變化。 因此，可選用PEG-2000、 PEG-4000或PEG-6000與鹽酸甲氯芬酯聯(lián)合應(yīng)用。 補(bǔ)列2雄申氯細(xì)鎖C配廿雄 供試品不同配比的鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的藥物組合物，配比包括1 : 0.001、
i : o.oo2、i : o.oosu : o.oiu : o.02、i : o.03、i : o,04、i : o.osu : o.07、i : o. i， 實(shí)驗(yàn)方法將供試品置于相對(duì)濕度為92. 5%的干燥器內(nèi)放置10天，在第5天和第10天分別取樣檢測(cè)，吸濕性、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法參考實(shí)驗(yàn)例1。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表2鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的配比篩選
5配比時(shí)間性狀吸濕性(°/。)有關(guān)物質(zhì)(％)
o天白色粉末/1.35
1: 0細(xì)5天白色粉末，有結(jié)塊25.12.03
IO天白色塊狀物30.52.85
o天白色粉末/1.35
1: 0.0025天白色粉末23.11.82
IO天白色粉末，稍有結(jié)塊27.72.13
o天白色粉末/1.37
1: 0.0055天白色粉末18.71.65
io天白色粉末22.51.95
o天白色粉末/1.26
1: 0.015天白色粉末18.21.61
io天白色粉末21.81.92
o天白色粉末/1.37
1: 0.025天白色粉末17.31.57
IO天白色粉末20.61.85
o天白色粉末./1.30
1: 0.035天白色粉末16.51.55
IO天白色粉末19.11.81
o天白色粉末/1.36
1: 0.045天白色粉末15.71.51
10天白色粉末18.81.75
o天白色粉末/1.35
h 0.055天白色粉末15.61.49
IO天白色粉末18.41.67
o天白色粉末/1.27
1: 0.075天白色粉末14.91.46
io天白色粉末17.91.63
o天白色粉末/1.33
1: 0.15天白色粉末14.11.42
IO天白色粉末17.31.58 由表2可見(jiàn)，不同配比的供試品在濕度為92. 5%的干燥器內(nèi)放置10天 鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000配比為1 : 0. 001，放置過(guò)程中產(chǎn)生結(jié)塊，性狀有明顯變
化，有關(guān)物質(zhì)也明顯增多； 鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000配比為1 : 0. 002，放置10天稍有結(jié)塊，性狀變化不明顯，有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化； 鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000配比1 : 0. 005-0. 1的范圍內(nèi)，有關(guān)物質(zhì)和性狀均無(wú)明顯變化。 為了節(jié)約原料，鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000配比在1 : 0.002-0. 01范圍內(nèi)均可，優(yōu)選為配比在l : 0.005-0. 05范圍內(nèi)。 實(shí)驗(yàn)例3鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000組合物的影響因素考察
供試品鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的藥物組合物，參見(jiàn)實(shí)施例處方3，簡(jiǎn)稱(chēng)供試品B ; 注射用鹽酸甲氯芬酯，市購(gòu)，簡(jiǎn)稱(chēng)供試品A ;
考察條件 強(qiáng)光照射取供試品B按市售藥品包裝，和供試品A置光照實(shí)驗(yàn)箱(4500Lx)內(nèi)10天，分別于第5、10天取樣測(cè)定； 高溫條件取供試品B按市售藥品包裝，和供試品A置6(TC恒溫箱內(nèi)10天，分別于第5、10天取樣測(cè)定； 高濕條件取供試品A和供試品B，打開(kāi)包裝，把內(nèi)容物置于稱(chēng)量瓶?jī)?nèi)，分別置于相對(duì)濕度為75%和92. 5%的干燥器內(nèi)10天，于第5天、10天分別取樣測(cè)定。
吸濕性、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法參考實(shí)驗(yàn)例1。 含量測(cè)定方法取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物約0. 2g，精密稱(chēng)定，加冰醋酸15mL溶解后，加醋酸汞試液5mL與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0. lmol/L)滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每lmL高氯酸滴定液(0. lmol/L)相當(dāng)于29. 42mg的C12H16C1N03 HC1。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表3鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000組合物的影響因素考察
考察因素供試品時(shí)間 (天)性狀吸濕性 (%)有關(guān)物質(zhì) (%)含量(％)
/A0白色結(jié)晶粉末/132100.4
/B0白色粉末/1.35■3
A5白色結(jié)晶粉末/2.70100.0
光昭A10白色結(jié)晶粉末/2.7999.7
B5白色粉末/1.42100.2
B10白色粉末/1.6199.6
A5白色結(jié)晶粉末/1.8499.2
商溫A10白色結(jié)晶粉末/1.9599.0
B5白色粉末/1.69100.1
B10白色粉末/1.7899.5
A5白色粘稠塊狀物23.47.90/
高濕75%A B10 5白色粘稠塊狀物 白色粉末25.8 13.58.85 1.41/ /
B10白色粉末16.31.73/
A5無(wú)色液體47.622.38/
高濕A10無(wú)色液體60.627.39/
92.5%B5白色粉末16.4L53/
B10白色粉末19.11.82/ 由表3可見(jiàn) 強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果表明，在照度為45001x的可調(diào)光照箱中光照10天，供試品A有
7關(guān)物質(zhì)有所增加，性狀和含量無(wú)明顯變化，供試品B性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量均無(wú)明顯變化；
高溫試驗(yàn)結(jié)果表明，在溫度為60°C的恒溫干燥箱內(nèi)放置10天，供試品A有關(guān)物質(zhì)有所增加，性狀和含量無(wú)明顯變化，供試品B性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量均無(wú)明顯變化；
高濕度試驗(yàn)結(jié)果表明在相對(duì)濕度為75%的條件下，供試品A放置10天吸濕性為25.8X，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，性狀為白色粘稠塊狀物，供試品B放置IO天吸濕性為18.8%，有關(guān)物質(zhì)和性狀均無(wú)明顯變化；在相對(duì)濕度為92. 5%的條件下，供試品A放置IO天吸濕性為61. 6% ，有關(guān)物質(zhì)顯著增加，性狀為無(wú)色液體，供試品B放置10天吸濕性為38. 5% ，有關(guān)物質(zhì)稍有增加，性狀稍有結(jié)塊。 由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，高濕為鹽酸甲氯芬酯的主要影響因素，與供試品A相比，供試品B在高濕條件下具有好的穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯增加。
實(shí)驗(yàn)例4鹽酸甲氳芬酯與PEG-4000會(huì)日合物的穩(wěn)宗件考察 供試品鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000的藥物組合物，參見(jiàn)實(shí)施例處方3，按市售藥品包裝，簡(jiǎn)稱(chēng)供試品B; 注射用鹽酸甲氯芬酯，市購(gòu)，簡(jiǎn)稱(chēng)供試品A; 試驗(yàn)方法取上述兩種供試品，于溫度為40士2。C、相對(duì)濕度為75±5%的條件下放置6個(gè)月，分別于第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣，測(cè)定有關(guān)物質(zhì)和含量，方法參考前文。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表4鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000組合物的穩(wěn)定性考察
供試品~~時(shí)間(月) 有關(guān)物質(zhì)(％)~~含量(％) 由表4可見(jiàn)，于溫度為40 ± 2°C 、相對(duì)濕度為75 ± 5 %的條件下放置6個(gè)月，供試品
A的性狀在第3個(gè)月和第6個(gè)月為白色粉末，有關(guān)物質(zhì)有所增加，含量有所降低； 供試品B在6個(gè)月內(nèi)有關(guān)物質(zhì)稍有增加，性狀和含量均無(wú)明顯變化，與供試品A相
比具有更好的穩(wěn)定性。 鹽酸甲氯芬酯與PEG-4000聯(lián)合應(yīng)用，能有效地提高鹽酸甲氯芬酯的穩(wěn)定性，有利于藥品長(zhǎng)期貯藏，保障了臨床用藥安全性。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)
1.361.581.671.83
761:3—8—
1.40
1.45
1.52
1.55
100.4
100.6
99.4
98.6
96.2
100:6
100.1
99.8
99.6
100.1
fe- fe- fe- fe- fe-
粉粉粉粉粉
i印i服1 i昍i昍
結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)
色色色色色
白白白白白
o
2 3 6
A
V -一\ V -1/ V
粉粉粉粉粉
色色色色色
白白白白白
o 1 2 3 6
B
8明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例本發(fā)明組合物無(wú)菌粉針的制備
處方1鹽酸甲氯芬酯100gPEG-20000. 5g共制備1000瓶處方2鹽酸甲氯芬酯100gPEG-4000lg共制備1000瓶處方3鹽酸甲氯芬酯250gPEG-40003g共制備1000瓶處方4鹽酸甲氯芬酯250gPEG-40004g共制備1000瓶處方5鹽酸甲氯芬酯250gPEG-60005g共制備1000瓶 制備方法按處方稱(chēng)取鹽酸甲氯芬酯和相應(yīng)型號(hào)的聚乙二醇(PEG)，將PEG粉碎成粒徑為10 m的超微粉，將鹽酸甲氯芬酯和超微粉化的PEG置于無(wú)菌容器中，使用混粉機(jī)械進(jìn)行無(wú)菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。
權(quán)利要求
一種含有鹽酸甲氯芬酯的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇制成，其中鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇的重量比為1∶0.002-0.1。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，鹽酸甲氯芬酯與聚乙二醇的重量比 為1 : 0. 005-0. 05。
3. 如權(quán)利要求1 2任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，聚乙二醇為 PEG-2000、 PEG-4000或PEG_6000。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，聚乙二醇為PEG-4000。
5. 如權(quán)利要求1 2任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，制成注射液。
6. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，制成無(wú)菌分裝制劑。
7. 如權(quán)利要求6所述的無(wú)菌分裝制劑的制備方法，包括以下步驟稱(chēng)取無(wú)菌鹽酸甲氯芬酯和聚乙二醇；將聚乙二醇超微粉化，將鹽酸甲氯芬酯和超微粉 化的聚乙二醇置于無(wú)菌容器中，使用混粉機(jī)械進(jìn)行無(wú)菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種鹽酸甲氯酚酯與聚乙二醇的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物中鹽酸甲氯酚酯與聚乙二醇的重量比為1∶0.002-0.1。本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸甲氯酚酯遇水易水解，貯藏不穩(wěn)定的問(wèn)題，本發(fā)明藥物組合物性質(zhì)穩(wěn)定、貯藏方便，增強(qiáng)了臨床用藥安全性。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101756952SQ20081018754
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者孟憲慧, 賈中新, 車(chē)馮升, 郭維城, 霍彩霞 申請(qǐng)人:海南四環(huán)醫(yī)藥有限公司;海南四環(huán)心腦血管藥物研究院有限公司