專利名稱：：一種治療廣泛性焦慮癥的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的治療廣泛性焦慮癥的中藥組合物，更為具體而言，是以柴胡、白芍、丹參等中草藥為原料制備而成的中成藥，同時(shí)涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為廣泛性焦慮癥的發(fā)生可能與生物學(xué)因素有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電刺激含有去甲腎上腺素能神經(jīng)元的藍(lán)斑，可引起明顯的恐懼和焦慮反應(yīng)。能促使藍(lán)斑釋放增加的藥物如育亨賓可激發(fā)焦慮。5-羥色胺能系統(tǒng),特別是背側(cè)中縫核,能抑制焦慮的適應(yīng)性行為，這表明去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)與焦慮反應(yīng)有關(guān)。藥物阻斷苯二氮卓類受體,可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生急性焦慮。據(jù)此推測廣泛性焦慮癥患者可能產(chǎn)生某種物質(zhì)干擾了苯二氮卓受體功能，導(dǎo)致焦慮。另外，廣泛性焦慮癥患者常伴血中乳酸鹽含量增高，而且靜脈注射乳酸，也能激發(fā)廣泛性焦慮癥發(fā)作，認(rèn)為血中乳酸含量升高，可能與焦慮發(fā)作有關(guān)。焦慮亦與社會(huì)心理因素有關(guān)。精神分析學(xué)派認(rèn)為廣泛性焦慮癥是源于內(nèi)心沖突，他們特別強(qiáng)調(diào)焦慮可為過去童年、少年或成年期未解決的沖突重新顯現(xiàn)而激發(fā)。學(xué)習(xí)理論則認(rèn)為焦慮是一種習(xí)得性行為，焦慮是恐怖懼怕某些環(huán)境刺激形成的條件反射。這一點(diǎn)已得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證明。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)廣泛性焦慮癥的治療主要采用苯二氮卓類(艾司唑侖)，三環(huán)類(多慮平)藥物。在臨床治療上，有一定的效果，但是這類藥物的毒、副作用也較明顯。如白天困倦、注意力不集中、學(xué)習(xí)能力受損、記憶力下降、嚴(yán)重的藥物依賴和軀體戒斷癥狀，以及較強(qiáng)的抗膽堿能及心血管副作用等。經(jīng)査閱近五年來出版的《中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《新中醫(yī)》、《實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》、《北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》、《山東中醫(yī)》、《成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》等20多種刊物以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。共查閱到中醫(yī)藥治療廣泛性焦慮癥相關(guān)文獻(xiàn)100多篇。在這100多篇論文中，9()%的論文為協(xié)作處方，院內(nèi)制劑對(duì)廣泛性焦慮癥臨床研究的報(bào)道。其中8()%的報(bào)道均采用疏肝、寧心、降火、安神的治則治療廣泛性焦慮癥，并取得了肯定的臨床療效。說明疏肝、寧心、降火、安神等治則治法對(duì)廣泛性焦慮癥的治療具有較普遍的意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種治療廣泛性焦慮癥的藥物,本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該藥物的制備方法。本發(fā)明的藥物是根據(jù)中醫(yī)理論,針對(duì)廣泛性焦慮癥病理機(jī)制研制而成。本病屬中醫(yī)"郁癥"范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)理論對(duì)本病有比較明確的認(rèn)識(shí),千百年來積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，有獨(dú)特的臨床療效。四川省首批名中醫(yī)扶兆民先生在大量的臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)廣泛性焦慮癥就診患者中，以"肝氣郁結(jié)、心火亢盛"證型為最多見。于是在"逍遙散"的基礎(chǔ)上，結(jié)合自己的臨床實(shí)踐，化裁擬得臨床驗(yàn)方治療廣泛性焦慮癥，中醫(yī)辯證屬"肝氣郁結(jié)、心火亢盛"證型者取得了確切的臨床療效。廣泛性焦慮癥屬中醫(yī)"郁癥"范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)古籍文獻(xiàn)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)、論述比較翔實(shí)，現(xiàn)引用其中精采文獻(xiàn)于此，以資說明?！鹅`樞*口問》"悲哀愁憂則心動(dòng)、心動(dòng)則五臟六腑皆搖"?！端貑?六元正紀(jì)大論》"木郁達(dá)之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之"?！蹲C治匯補(bǔ)*郁證》"郁病雖多，皆因氣不周流，法當(dāng)順氣為先，開提為次，至于降火、化痰、消積、猶當(dāng)分多少治之"。《景岳全書郁癥》"凡五氣之郁，則諸病皆有,此因病因郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也"；"初病而氣結(jié)為滯者，宜順宜開；久病而損及中氣者，宜修宜補(bǔ)。然以情病者非情不解"?！兜は姆?六郁》:"氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁"。《類治證裁*郁癥》"七情內(nèi)起之郁，始而傷氣，繼降及血，終乃成勞。主治宜苦辛涼潤宣通"?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全*郁癥》"郁為七情不舒,遂成郁結(jié)，既郁之久,變病多端"。中醫(yī)理論認(rèn)為本病由精神因素引起，氣機(jī)郁滯為基本病變。精神緊張，憂愁思慮，憤懣惱怒等精神因素均可使肝失條達(dá),氣機(jī)不暢，以致肝氣郁結(jié)；由于五志過極，以致心火亢盛，心神擾動(dòng)，這是該病主要病機(jī)。依據(jù)中醫(yī)理論，結(jié)合臨床實(shí)踐，治宜"疏肝解郁、清心除煩"。本品處方共七味中藥,方中柴胡為君藥。柴胡，味辛苦，氣微寒，芳香疏瀉,善能條達(dá)肝氣，疏肝解郁；治療肝氣郁結(jié)，心情煩躁,焦慮胸悶等癥?！兜崮媳静荨分^其"行肝經(jīng)逆結(jié)之氣"?！度杖A子本草》謂其"除煩止驚"。柴胡針對(duì)肝氣郁結(jié)之證而設(shè)，故為本方之君藥。方中以白芍、丹參為臣藥。白芍,甘補(bǔ)酸收，有補(bǔ)肝斂陰，柔肝緩急之效，以其滋養(yǎng)陰血而能除煩退熱；又能收斂肝陰而平抑肝陽，治療頭暈?zāi)垦?。《本草正義》謂其"補(bǔ)血益肝脾之真陰，而收攝脾氣之散亂，肝氣之恣橫。"白芍常配伍柴胡，治療血虛肝旺,肝郁氣滯之證，故為本方之臣藥。丹參，苦能泄降，微寒清熱，有涼血活血，清心除煩，寧心安神之功，用于心火亢盛之焦慮煩躁。丹參又能養(yǎng)血寧心,故可用于心血不足、心神失養(yǎng)、心悸怔忡、煩躁不安等癥?！度杖A子本草》謂其"養(yǎng)心定志，通利關(guān)脈"《重慶堂隨筆》謂"以心藏神而主血，心火亢動(dòng)則神不安，丹參清血中之火，故能安神定志，神志安則心得其益矣"。丹參以其活血養(yǎng)血，清心除煩之功針對(duì)次證心火亢盛而設(shè)，故亦為本方之臣藥。方中以當(dāng)歸、酸棗仁、黃連、佛手為佐藥。當(dāng)歸，性味辛甘溫，即能甘溫養(yǎng)血補(bǔ)虛，為補(bǔ)血之良藥，又能辛散活血，能佐助君藥柴胡養(yǎng)血以疏肝,又能佐助臣藥白芍養(yǎng)血以寧心。酸棗仁，味甘質(zhì)潤，能養(yǎng)心陰益肝血而寧心安神，用于心肝血虛、心火亢盛、神失所養(yǎng)引起的心悸、心煩、失眠多夢(mèng)等癥?！睹t(yī)別錄》謂其"治煩心不得眠。"酸棗仁既能佐助臣藥白芍以養(yǎng)血，又針對(duì)次證失眠多夢(mèng)而設(shè)。黃連，大苦大寒,能瀉火解毒，尤善瀉心經(jīng)實(shí)火,治療心火亢盛、心情煩躁、焦慮不安等癥?！侗静輦湟分^其"定狂躁，除痞滿"。黃連在方中發(fā)揮清心除煩之功。佛手，芳香辛散,苦降溫通，能疏肝解郁,行氣止痛?！侗静菰傩隆分^其"治氣舒肝"，在方中亦起增強(qiáng)疏肝解郁之功，以上四味共為本方之佐藥。全方配伍共收疏肝理氣、清心安神之功，用于廣泛性焦慮癥、肝氣郁結(jié)、心火亢盛4之證，是治療廣泛性焦慮癥的理想方劑。[酬本發(fā)明的藥物是由下列原料制成的柴胡3-60重量份白芍4-45重量份丹參4-45重量份當(dāng)歸4-45重量份酸棗仁4-45重量份佛手2-15重量份黃連2-15重量份。制備本發(fā)明藥物的原料可優(yōu)化為柴胡10-30重量份白芍6-20重量份丹參6-20重量份當(dāng)歸6-20重量份酸棗仁6-20重量份佛手3-9重量份黃連3-9重量份。制備本發(fā)明藥物原料的最佳重量配比是柴胡20重量份白芍15重量份丹參15重量份當(dāng)歸15重量份酸棗仁15重量份佛手5重量份黃連5重量份。將上述各組分制成本發(fā)明藥物的制備方法可以是以上七味，取黃連回流提取13次，每次加520倍量50%80%乙醇，提取13小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加520倍水浸泡13小時(shí)，煎煮13小時(shí)，再加520倍水煎煮提取2次，每次13小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約0.91.5(40°C70°C)，加入乙醇使含醇量達(dá)40%80%，靜置，濾過，濾液與....匕述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度0.91.5(40°C7CTC)，加入揮發(fā)油包合物及適量輔料，攪拌混勻；按常規(guī)制劑工藝制成臨床所需劑型。本發(fā)明藥物治療廣泛性焦慮癥具有很好的療效。為表明本發(fā)明藥物對(duì)廣泛性焦慮癥的治療作用，我們做了大量的實(shí)驗(yàn)研究，下面實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一歩說明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1.本發(fā)明藥物流浸膏疏肝試驗(yàn)1)實(shí)驗(yàn)材料藥物:(1)本發(fā)明藥物流浸膏受試藥物，每ml相當(dāng)于原生藥12.9g,由成都青一醫(yī)藥生物技術(shù)責(zé)任有限公司提供，批號(hào)020101。實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸餾水配制成23.26%、11.63%、5.81%本發(fā)明藥物流浸膏藥液(每ml含原生藥30g、15g、7.5g)備用。(2)逍遙丸陽性對(duì)照藥物，由河南省宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)ZZ-4201-豫衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1996)第034032號(hào)，生產(chǎn)批號(hào)010901。實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸餾水配制成30%的逍遙丸藥液(每ml含原生藥0.3g)備用。動(dòng)物:SD大鼠，雌雄各半，體重200士20g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供，合格證號(hào)川實(shí)動(dòng)管質(zhì)第8號(hào)。檢疫后備用。52)實(shí)驗(yàn)方法(1)對(duì)肝郁大鼠腦組織5-HT的影響取SD大鼠60只，隨機(jī)分成空白對(duì)照組(N=10)、肝郁模型組(N=10)、陽性對(duì)照組(N=10)、本發(fā)明藥物高劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物中劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物低劑量組(N=10)。除空白對(duì)照組外，各組分別灌胃蒸餾水、30%逍遙丸藥液、23.26%本發(fā)明藥物流浸膏藥液、11.63%本發(fā)明藥物流浸膏藥、5.81%本發(fā)明藥物流浸膏藥液10ml/kg。每d灌胃給藥后，參照文獻(xiàn)方法[3'4]，按照彭成教授、張磊博士負(fù)責(zé)的國家自然科學(xué)基金"肝氣橫逆犯脾胃的胃腸運(yùn)動(dòng)機(jī)理研究"項(xiàng)目中肝郁動(dòng)物模型的復(fù)制方法,將動(dòng)物放入特制的不銹鋼束縛筒(直徑6cm，高20cm)內(nèi)3h，連續(xù)10d。第lld，脫頸椎處死大鼠，取腦組織，用千凈濾紙吸去腦組織表面水分及血液，精確稱重后，玻璃勻漿器制備腦勻漿，熒光分光光度法[5]測定腦組織中5-HT(5羥色胺)的含量。比較組間差異。(2)對(duì)肝郁大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)的影響取SD大鼠64只，隨機(jī)分成空白對(duì)照組(N=12)、肝郁模型組(N=12)、陽性對(duì)照組(N=10)、本發(fā)明藥物高劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物中劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物低劑量組(N=10)。除空白對(duì)照組外，各組分別灌胃蒸餾水、30%逍遙丸藥液、23.26%本發(fā)明藥物流浸膏藥液、11.63%本發(fā)明藥物流浸膏藥、5.81%本發(fā)明藥物流浸膏藥液10ral/kg。每d灌胃給藥后，參照文獻(xiàn)方法&4]，按照彭成教授、張磊博士負(fù)責(zé)的國家自然科學(xué)基金"肝氣橫逆犯脾胃的胃腸運(yùn)動(dòng)機(jī)理研究"項(xiàng)目中肝郁動(dòng)物模型的復(fù)制方法，將動(dòng)物放入特制的不銹鋼束縛筒(直徑6cm,高20cm)內(nèi)3h,連續(xù)10d。參照文獻(xiàn)方法[6]，禁食24h,每只大鼠灌胃印度墨汁l(Ml/kg,15min后脫頸椎處死，迅速剖檢，結(jié)扎胃幽門和小腸回盲部，剖取小腸，放入10%甲醛液中固定,直尺測定幽門到墨汁推進(jìn)的最遠(yuǎn)點(diǎn)及幽門到回盲部的長度，計(jì)算墨汁在小腸中的推進(jìn)率墨汁在小腸中的長度(推進(jìn)率=-X100%)。比較組間差異。小腸全長3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)肝郁大鼠腦組織5-HT的影響肝郁模型組大鼠出現(xiàn)豎毛、體重減少、活動(dòng)遲緩等肝郁癥狀，而腦組織5-HT含量明顯升高,與空白對(duì)照組比較,有極顯著性差異。經(jīng)陽性藥和本發(fā)明藥物流浸膏治療后，大鼠肝郁癥狀消除，腦組織5-:HT含量明顯降低，與肝郁模型組比較,有極顯著性差異。結(jié)果詳見表l。表1本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)肝郁大鼠腦組織5-HT的影響(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>模型對(duì)照145.39±18.23**陽性對(duì)照103.00100.12±19,95AA高劑量1030.0090,46±19.35AA中劑量1015.0098.63±25.08AA—低劑量107.50100.35±22.44△△注與空白對(duì)照組比較**P<0.01。與模型對(duì)照組比較A△P<0.01。肝郁大鼠胃腸推進(jìn)率降低，與空白對(duì)照組比較，有極顯著性差異。經(jīng)陽性藥和本發(fā)明藥物流浸膏治療后，胃腸推進(jìn)率增加,其中，陽性對(duì)照組和高劑量組胃腸推進(jìn)率明顯增加，與肝郁模型組比較有顯著性差異。結(jié)果詳見表2。表2本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)肝郁大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)的影響(X±SD)組別動(dòng)物劑量胃腸推進(jìn)率(只)(g/kg)(%)空白對(duì)照1074.41±15.41模型對(duì)照1062.23±9.12*陽性對(duì)照103.0073.22±8.48A高劑量1030.0073.57±11.64A中劑量1015.0065.92±8.45低劑量107.5064,18±11.98注與空白對(duì)照組比較**P<0.05;與模型對(duì)照組比較AP<0.05。小結(jié)本發(fā)明藥物流浸膏能夠消除大鼠肝郁狀態(tài)，各劑量組均能明顯降低肝郁大鼠腦組織5-HT含量，其本發(fā)明藥物流浸膏高劑量組能明顯促進(jìn)肝郁大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)，具有疏肝理氣作用。2.抗焦慮試驗(yàn)1)實(shí)驗(yàn)材料[,]藥物(1)本發(fā)明藥物流浸膏受試藥物，每ml相當(dāng)于原生藥12.9g,由成都青一醫(yī)藥生物技術(shù)責(zé)任有限公司提供，批號(hào)020101。實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸餾水配制成23.26%、11.63%、75.81%本發(fā)明藥物流浸膏藥液(每ml含原生藥30g、15g、7.5g)備用。(2)舒樂安定片(艾司唑侖片)陽性對(duì)照藥物，由常州四廠制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)蘇衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1982)第280801號(hào)，生產(chǎn)批號(hào)011127,每1mg/片用蒸餾水配制成每ml含艾司唑侖().()67mg的舒樂安定藥液備用。動(dòng)物:(1)SD大鼠，雌雄各半，體重200士20g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供，合格證號(hào)川實(shí)動(dòng)管質(zhì)第8號(hào)。檢疫后備用。(2)昆明種小鼠，全雄，體重2()士2g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供，合格證號(hào)川實(shí)動(dòng)管質(zhì)第7號(hào)。檢疫后備用。2)實(shí)驗(yàn)方法(1)大鼠明暗箱試驗(yàn)取SD大鼠50只，隨機(jī)分成空白對(duì)照組(N=10)、陽性對(duì)照組(N=10)、本發(fā)明藥物高劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物中劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物低劑量組(N=10)。給藥lh后，按照文獻(xiàn)方法[7'8]，將大鼠放入明暗箱穿梭裝置的明室中央，觀察10min內(nèi)大鼠穿越明暗箱當(dāng)中隔板圓洞的次數(shù)。比較組間差異。(2)小鼠爬梯試驗(yàn)取昆明種雄性小鼠50只，隨機(jī)分成空白對(duì)照組(N=10)、陽性對(duì)照組(N=10)、本發(fā)明藥物高劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物中劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物低劑量組(N=10)。給藥lh后，按照文獻(xiàn)方法[7'8]，將小鼠放在階梯的底部,背對(duì)階梯，觀察5min內(nèi)小鼠攀越階梯的級(jí)數(shù)和直立的次數(shù)。比較組間差異。3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)大鼠穿越明暗箱次數(shù)的影響陽性對(duì)照組大鼠穿越明暗箱的次數(shù)明顯增加，與空白對(duì)照組比較,有極顯著性差異。本發(fā)明藥物流浸膏治療組大鼠穿越明暗箱的穿箱數(shù)增加,其中，高劑量組大鼠穿箱數(shù)增加明顯，與空白對(duì)照組比較，有顯著性差異。結(jié)果詳見表3。表3本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)大鼠穿箱數(shù)的影響(X士SD)組別動(dòng)物劑量穿箱數(shù)(只)(g/kg)(次/10min)空白對(duì)照1023.80±10.53陽性對(duì)照100,67mg/kg47,20±19.67**高劑量1030.0041。80±19.41*中劑量1015,0034.60±20.32低劑量〗07,5026,70±12.958注與空白對(duì)照組比較*P<0.05，**P<0.01。(2)本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)小鼠爬梯級(jí)數(shù)及站立次數(shù)的影響陽性對(duì)照組小鼠爬梯級(jí)數(shù)明顯增加，直立次數(shù)明顯減少，與空白對(duì)照組比較，有顯著性或極顯著性差異。經(jīng)本發(fā)明藥物流浸膏治療后，小鼠爬梯級(jí)數(shù)增加，直立次數(shù)減少，其中高劑量組爬梯級(jí)數(shù)和直立次數(shù)及中劑量組直立次數(shù)有明顯變化，與空白對(duì)照組比較有顯著性差異。結(jié)果詳見表4。表4本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)小鼠爬梯級(jí)數(shù)及站立次數(shù)的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與空白對(duì)照組比較*P<0.05,**P<0.01。小結(jié)本發(fā)明藥物流浸膏高劑量組能夠顯著增加大鼠在明暗箱之間的穿越次數(shù),增加小鼠爬梯級(jí)數(shù)，本發(fā)明藥物流浸膏高中劑量組能明顯減少小鼠爬梯的直立次數(shù)，具有抗焦慮作用。3.本發(fā)明藥物流浸膏鎮(zhèn)靜試驗(yàn)1)實(shí)驗(yàn)材料藥物(1)本發(fā)明藥物流浸膏受試藥物，每ml相當(dāng)于原生藥12.9g,由成都青一醫(yī)藥生物技術(shù)責(zé)任有限公司提供，批號(hào)020101。實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸餾水配制成23.26%、11.63%、5.81%本發(fā)明藥物流浸膏藥液(每ml含原生藥30g、15g、7.5g)備用。(2)舒樂安定片(艾司唑侖片)陽性對(duì)照藥物，由常州四廠制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)蘇衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1982)第280801號(hào)，生產(chǎn)批號(hào)011127,每1mg/片用蒸餾水配制成每ml含艾司唑侖().()67mg的舒樂安定藥液備用。動(dòng)物昆明種小鼠，雌雄均有，體重20士2g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供，合格證號(hào)川實(shí)動(dòng)管質(zhì)第7號(hào)。檢疫后備用。2)實(shí)驗(yàn)方法(1)對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響取昆明種小鼠50只，隨機(jī)分成空白對(duì)照組(N=10)、陽性對(duì)照組(N=10)、本發(fā)明藥物流浸膏高劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物流浸膏中劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物流浸膏低劑量組(N=10)。按組分別灌胃蒸餾水、舒樂安定藥液、23.26%、11.63%、5.81%的本發(fā)明藥物流浸膏藥液10ml/kg。給藥后lh，用CB3201數(shù)字描記式小動(dòng)物活動(dòng)測定儀(中國川北電子工業(yè)公司生產(chǎn))測定每只小鼠在下午5點(diǎn)到12點(diǎn)之間10分鐘內(nèi)的自主活動(dòng)次數(shù)。比較組間差異。(2)對(duì)戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠的影響取昆明種小鼠50只，隨機(jī)分成模型對(duì)照組(N=10)、陽性對(duì)照組(N=10)、本發(fā)明藥物流浸膏高劑量組(N=10)、中劑量組(N=10)、低劑量組(N=10)。模型對(duì)照組灌胃蒸餾水l()m:l/kg，陽性對(duì)照組灌胃舒樂安定藥液1()ml/kg，本發(fā)明藥物流浸膏高劑量組灌胃23.26%本發(fā)明藥物流浸膏藥液10mlZkg,本發(fā)明藥物流浸膏中劑量組灌胃11.63%本發(fā)明藥物流浸膏藥液10ml/kg，本發(fā)明藥物流浸膏低劑量組灌胃5.81%本發(fā)明藥物流浸膏藥液10ml/kg。給藥lh后，每只動(dòng)物腹腔注射1%戊巴比妥鈉溶液35mg/kg，觀察動(dòng)物翻正反射消失的時(shí)間，即動(dòng)物的睡眠時(shí)間，比較組間差異。(3)對(duì)戊巴比妥鈉閾下睡眠的影響取昆明種小鼠50只，隨機(jī)分成模型對(duì)照組(N=10)、陽性對(duì)照組(N=10)、本發(fā)明藥物流浸膏高劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物流浸膏中劑量組(N=10)、本發(fā)明藥物流浸膏低劑量組(N=10)。按組分別灌胃蒸餾水、舒樂安定藥液、23.26%、1丄63%、5.81%的本發(fā)明藥物流浸膏藥液10mlZkg。給藥lh后，腹腔注射1X戊巴比妥鈉溶液25mg/kg，觀察記錄各組動(dòng)物翻正反射消失1分鐘以上的個(gè)數(shù)，即睡眠動(dòng)物數(shù)。比較組間差異。3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響陽性對(duì)照組小鼠自主活動(dòng)明顯降低，與空白對(duì)照組比較,有顯著性差異。本發(fā)明藥物流浸膏治療組小鼠自主活動(dòng)減少，其中，高劑量組小鼠自主活動(dòng)明顯降低，與空白對(duì)照組比較，有顯著性差異。結(jié)果詳見表5。表5本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注與模型對(duì)照組比較*P<0.05。(2)本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠的影響陽性對(duì)照組小鼠戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠時(shí)間延長，與模型對(duì)照組比較，有顯著性差異。本發(fā)明藥物流浸膏治療組小鼠戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠時(shí)間延長,其中，高中劑量組小鼠睡眠時(shí)間明顯延長，與模型對(duì)照組比較，有顯著性差異。結(jié)果見表6。表6本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)小鼠戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠時(shí)間的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與模型對(duì)照組比較**P<0.05。(3)本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)戊巴比妥鈉閾下睡眠的影響陽性對(duì)照組小鼠翻正反射消失lmin以上動(dòng)物數(shù)明顯增加，與模型對(duì)照組比較有顯著性差異。經(jīng)本發(fā)明藥物流浸膏治療后，小鼠睡眠動(dòng)物數(shù)增加，高劑量組、中劑量組、低劑量組小鼠翻正反射消失lmin以上動(dòng)物數(shù)均明顯增多，其中，高劑量組與模型對(duì)照組比較，有顯著性差異。結(jié)果詳見表7。表7本發(fā)明藥物流浸膏對(duì)小鼠戊巴比妥鈉閾下睡眠的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與模型對(duì)照組比較*P<0.05。小結(jié)從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明藥物流浸膏高劑量組能夠明顯減少小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)，增加戊巴比妥鈉閾下睡眠動(dòng)物數(shù)，高中劑量組能顯著延長戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠時(shí)間。本發(fā)明藥物流浸膏中低劑量有降低小鼠自主活動(dòng)、增加戊巴比妥鈉閾下睡眠動(dòng)物數(shù)及低劑量組有延長戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠時(shí)間的趨勢。結(jié)果提示，本發(fā)明藥物流浸膏高劑量組具有明顯地鎮(zhèn)靜催眠作用，本發(fā)明藥物流浸膏中低劑量組具有一定的鎮(zhèn)靜作用。4.結(jié)論本發(fā)明藥物流浸膏是成都青一醫(yī)藥生物技術(shù)責(zé)任有限公司提供的現(xiàn)代中藥復(fù)方顆粒制劑，具有疏肝解郁、寧心安神，主治廣泛性焦慮癥的臨床作用。經(jīng)主要藥效學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果①本發(fā)明藥物流浸膏能夠消除肝郁大鼠肝郁的外觀狀態(tài)，明顯降低肝郁大鼠下丘腦5-1--IT的含量,促進(jìn)肝郁大鼠胃腸推進(jìn)。②本發(fā)明藥物流浸膏能夠明顯增加大鼠在明暗箱之間的穿箱次數(shù)，增加小鼠爬梯級(jí)數(shù)，減少小鼠直立次數(shù)。③本發(fā)明藥物流浸膏能夠明顯減少小鼠的自發(fā)活動(dòng)次數(shù)，增加戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠的時(shí)間，增加戊巴比妥鈉閾下睡眠的動(dòng)物數(shù)。結(jié)果提示，本發(fā)明藥物流浸膏在較高劑量情況下，具有疏肝、抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠的作用。下述實(shí)施例為進(jìn)一步公開本發(fā)明，需要說明的是這些實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選方式，并不限制本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施方式實(shí)施例1柴胡3kg白芍45kg丹參45kg當(dāng)歸45kg酸麥仁45kg佛手15kg黃連15kg以上七味，取黃連，加5倍量50%乙醇回流提取1次，提取1小時(shí)，乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加5倍水浸泡1小時(shí)，煎煮1小時(shí),再加5倍水煎煮提取2次，每次l小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并,濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約0.9(4(TC7(TC),加入乙醇使含醇量達(dá)40%,靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度0.9(4(TC)，加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖，攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料,一步制粒所得顆粒，整粒，即得顆粒劑。實(shí)施例2柴胡60kg白芍4kg丹參4kg當(dāng)歸4kg酸棗仁4kg佛手2kg黃連2kg以上七味，取黃連回流提取3次，每次加20倍量80%乙醇,提取3小時(shí)，合并乙醇提取液，備用;其余柴胡等六味第一次加20倍水浸泡3小時(shí)，煎煮3小時(shí)，再加20倍水煎煮提取2次,每次3小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.5(7(rC),加入乙醇使含醇量達(dá)8()%,靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.5(70°C),加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖，攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，一步制粒所得顆粒，壓片，即得片劑。實(shí)施例3柴胡3kg白芍45kg丹參4kg當(dāng)歸4kg酸棗仁4kg佛手2kg黃連2kg以上七味，取黃連回流提取2次，每次加10倍量70%乙醇，提取2小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加10倍水浸泡2小時(shí)，煎煮2小時(shí)，再加10倍水煎煮提取2次，每次2小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合,濾取包合物,備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約i.is(7(rc)，加入乙醇使含醇量達(dá)7()%，靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.1S(7(TC),加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖，攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，一步制粒所得顆粒，裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例4柴胡60kg白芍4kg丹參45kg當(dāng)歸45kg酸麥仁45kg佛手15kg黃連15kg以上七味，取黃連回流提取3次，每次加10倍量70%乙醇,提取2小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加10倍水浸泡1小時(shí)，煎煮1小時(shí)，再加10倍水煎煮提取2次,每次2小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.15(6(rC)，加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.1S(4(TC)，加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖，攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，一步制粒所得顆粒，整粒，即得顆粒劑。實(shí)施例5柴胡6()kg白芍45kg丹參4kg當(dāng)歸45kg酸麥仁45kg佛手15kg黃-連15kg以上七味，取黃連回流提取3次，每次加12倍量70%乙醇，提取2小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加10倍水浸泡1小時(shí)，煎煮3小時(shí)，再加10倍水煎煮提取2次，每次2小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.0(7(TC),加入乙醇使含醇量達(dá)60%,靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.2(7(rC),加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖,攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，一步制粒所得顆粒,壓片，即得片劑。實(shí)施例6柴胡3kg白芍4kg丹參45kg當(dāng)歸4kg酸棗仁4kg佛手2kg黃連2kg以上七味，取黃連回流提取2次，每次加8倍量75%乙醇，提取3小時(shí)，合并乙醇提13取液，備用；其余柴胡等六味第一次加12倍水浸泡1小時(shí)，煎煮2小時(shí)，再加5倍水煎煮提取2次，每次1小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.1(60°C)，加入乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.12(70°C)，加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖,攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，-步制粒所得顆粒,裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例7柴胡60kg白芍45kg丹參45kg當(dāng)歸4kg酸麥仁45kg佛手15kg黃連15kg以上七味，取黃連,加5倍量50%乙醇回流提取1次，提取1小時(shí)，乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加5倍水浸泡1小時(shí)，煎煮2小時(shí)，再加8倍水煎煮提取2次，每次3小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約0.9(40°C)，加入乙醇使含醇量達(dá)40%，靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度0.9(40°C)，加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖，攪拌混勻；另取糊精過8()目篩為輔料，一步制粒所得顆粒，壓片，即得片劑。實(shí)施例8柴胡3kg白芍4kg丹參4kg當(dāng)歸45kg酸麥仁4kg佛手2kg黃連2kg以上七味，取黃連回流提取3次，每次加20倍量80%乙醇，提取3小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加20倍水浸泡3小時(shí),煎煮3小時(shí)，再加15倍水煎煮提取2次，每次1小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.5(60°C)，加入乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.5(7(TC)，加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖，攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，一步制粒所得顆粒,裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例9柴胡60kg白芍45kg丹參45kg當(dāng)歸45kg酸麥仁4kg佛手15kg黃連15kg以上七味，取黃連回流提取3次，每次加6倍量65%乙醇，提取2小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加14倍水浸泡2小時(shí)，煎煮1小時(shí)，再加10倍水煎煮提取2次，每次2小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.2(6CTC),加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.3(50°C)，按制劑工藝制成丸劑。實(shí)施例10柴胡3kg白芍4kg丹參4kg當(dāng)歸4kg酸麥仁45kg佛手2kg黃連2kg以上七味，取黃連,加20倍量70%乙醇回流提取1次,提取3小時(shí)，乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加20倍水浸泡3小時(shí)，煎煮2小時(shí)，再加15倍水煎煮提取2次，每次2小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.12(7(rC)，加入乙醇使含醇量達(dá)65%，靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.25(7(TC)，加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖，攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，一步制粒所得顆粒，裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例11柴胡6()kg白芍45kg丹參45kg當(dāng)歸45kg酸率仁45kg佛手2kg黃連15kg以上七味，取黃連回流提取2次,每次加16倍量60%乙醇，提取2小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第--次加18倍水浸泡1小時(shí)，煎煮1小時(shí)，再加20倍水煎煮提取2次，每次1小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.3(40°C),加入乙醇使含醇量達(dá)80%,靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.()(4(rc)，加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖，攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，一步制粒所得顆粒，壓片，即得片劑。實(shí)施例12柴胡3kg白芍4kg丹參4kg當(dāng)歸4kg酸麥仁4kg佛手15kg黃連2kg以上七味，取黃連,加18倍量50%乙醇回流提取1次,提取3小時(shí)，乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加16倍水浸泡1小時(shí)，煎煮3小時(shí)，再加5倍水煎煮提取2次，每次1小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并，濾過,濾液濃縮至相對(duì)密度約1.22(70°C)，加入乙醇使含醇量達(dá)60%，靜置，濾過，濾液與....匕述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.0(70°C)，按制劑工藝制成丸劑。實(shí)施例13柴胡60kg白芍45kg丹參45kg當(dāng)歸45kg酸麥仁45kg佛手15kg黃連2kg以上七味，取黃連回流提取3次，每次加15倍量80%乙醇，提取2小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加14倍水浸泡3小時(shí)，煎煮2小時(shí)，再加10倍水煎煮提取2次，每次3小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合,濾取包合物,備用；煎液合并，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.25(60°C),加入乙醇使含醇量達(dá)70%，靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.25(70°C)，加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖，攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，一步制粒所得顆粒,裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例14柴胡3kg白芍4kg丹參4kg當(dāng)歸4kg酸棗仁4kg佛手2kg黃連15kg以上七味，取黃連回流提取2次，每次加10倍量70%乙醇，提取1小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味第一次加8倍水浸泡3小時(shí),煎煮1小時(shí)，再加8倍水煎煮提取2次，每次1小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并,濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約1.15(5(TC)，加入乙醇使含醇量達(dá)65%，靜置，濾過，濾液與上述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度1.15(5(TC)，加入揮發(fā)油包合物、甜蜜素、蔗糖,攪拌混勻；另取糊精過80目篩為輔料，一步制粒所得顆粒,裝膠囊，即得膠囊劑。權(quán)利要求一種治療廣泛性焦慮癥的中藥組合物，特征在于它是由下述原料制備而成的柴胡3-60重量份白芍4-45重量份丹參4-45重量份當(dāng)歸4-45重量份酸棗仁4-45重量份佛手2-15重量份黃連2-15重量份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物,其特征在于制備它的有效組分原料為柴胡10-30重量份白芍6-20重量份丹參6-20重量份當(dāng)歸6-20重量份酸棗仁6-20重量份佛手3-9重量份黃連3-9重量份。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于制備它的有效組分原料重量配比為柴胡20重量份白芍15重量份丹參15重量份當(dāng)歸15重量份酸棗仁15重量份佛手5重量份黃連5重量份。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的中藥組合物，其特征在于該藥物所制得的劑型是任何一種臨床上所能接受的劑型。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于該組合物所說的劑型是固體制劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的中藥組合物，其特征在于該藥物所說的固體劑型是膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其特征在于該藥物所說的劑型是顆粒劑。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的藥物的制備方法，其特征在于以上七味，取黃連回流提取13次，每次加520倍量50%80%乙醇，提取13小時(shí)，合并乙醇提取液，備用；其余柴胡等六味加520倍水浸泡13小時(shí)，煎煮13小時(shí)，再加520倍水煎煮提取2次，每次13小時(shí)，同時(shí)收集揮發(fā)油，按制劑工藝進(jìn)行包合，濾取包合物，備用；煎液合并,濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約0.91.5(40°C7CTC)，加入乙醇使含醇量達(dá)40%80%，靜置，濾過，濾液與....匕述黃連提取液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度0.91.5(4(TC7(TC),加入揮發(fā)油包合物及適量輔料，攪拌混勻；按常規(guī)制劑工藝制成臨床所需劑型。全文摘要本發(fā)明公開了一種新的治療廣泛性焦慮癥的藥物及其制備方法，它是以柴胡、白芍、丹參等為原料，根據(jù)每味中藥有效成分的不同理化性質(zhì)，分別以不同的物理或化學(xué)方法處理后制備而成的臨床可接受劑型。本發(fā)明配方獨(dú)特，臨床上用于廣泛性焦慮癥，效果顯著。文檔編號(hào)A61K9/16GK101744918SQ20081018496公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月20日優(yōu)先權(quán)日2008年12月20日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司