專利名稱：：以脂質(zhì)復(fù)合物為中間載體的紫杉醇亞微乳的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物為中間載體的紫杉醇亞微乳，屬于醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：紫杉醇(paditaxel，Taxol)具有重要的抗腫瘤活性，臨床上用于卵巢癌、和乳腺癌、非小細胞肺癌、頭癌和頸癌等的治療。由于其幾乎不溶于水(0.006|jg/ml),現(xiàn)在用于臨床的紫杉醇注射劑Taxo嚴采用CremopherEL(聚氧乙基蓖麻油)/乙醇(各50%)的混合溶液5ml溶解30mg紫杉醇制成。該處方給藥數(shù)分鐘后,部分病人會出現(xiàn)藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應(yīng)，這主要是因處方中CremopherEL引起體內(nèi)組胺釋放所致。目前多采取給藥前服用地塞米松、氨茶堿等抗組胺劑以防過敏反應(yīng)，但仍有5%30%的病人使用該處方后出現(xiàn)輕微的過敏反應(yīng)。此外，市售的TaxoP注射劑放置過程中有時會發(fā)生藥物析出和沉淀現(xiàn)象，質(zhì)量穩(wěn)定性差，進一步加大了安全性隱患。針對紫杉醇注射劑存在的問題，近十余年來，國內(nèi)外藥劑學工作者開展了廣泛的研究。如與環(huán)糊精制成包合物，可滿足溶解度要求，但高濃度的環(huán)糊精存在毒性，并且藥物溶液不穩(wěn)定，含量下降很快。將紫杉醇制成脂質(zhì)體，單純用磷脂有聚集現(xiàn)象，而采用磷脂和磷脂酰甘油酯(PC)，用氯仿做溶劑不聚集，但存在脂質(zhì)體包封率低、易泄漏、有機溶劑不易除盡等問題，產(chǎn)業(yè)化發(fā)展受到限制。聚合物納米粒包封率高，長期貯存穩(wěn)定性良好，但同樣存在載藥量低、有機溶劑不易除盡的困擾。亞微乳屬亞微米膠體分散系統(tǒng)，是一種熱力學不穩(wěn)定體系，滅菌和貯存過程中易發(fā)生破乳、聚集、合并和沉積等現(xiàn)象，最終導(dǎo)致油水分層或藥物沉降。藥物的理化性質(zhì)是亞微乳體系穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素，親脂性強且油中溶解度高的藥物易于制備亞微乳。雖然紫杉醇親脂性強于親水性，但其油中溶解度亦較低，僅為0.25mg/ml，無法直接制成載藥量高的亞微乳，且滅菌和貯存時極易發(fā)生破乳、聚集與沉淀，質(zhì)量不穩(wěn)定。
發(fā)明內(nèi)容為解決現(xiàn)有技術(shù)中紫杉醇制劑存在的問題，突破油溶性差對紫杉醇亞微乳制備的限制，本發(fā)明提供一類以脂質(zhì)復(fù)合物為中間載體的紫杉醇亞微乳。使用脂質(zhì)材料，采用復(fù)合技術(shù)將紫杉醇類制成脂質(zhì)復(fù)合物，提高藥物在油相中的溶解度。本發(fā)明也提供了這類紫杉醇亞微乳的其制備方法。本發(fā)明又提供了含有紫杉醇亞微乳的藥物組合物。在紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物的基礎(chǔ)上，以脂質(zhì)復(fù)合物為中間載體，再采用高壓均質(zhì)乳化技術(shù),可以制備載藥量高、穩(wěn)定性好的水包油亞微乳。本發(fā)明還提供了這類紫杉醇亞微乳在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明的紫杉醇亞微乳，以紫杉醇的脂質(zhì)復(fù)合物為中間載體的，將紫杉醇溶于油相，加入水相、乳化劑、助乳化劑。本發(fā)明的紫杉醇亞微乳還可以加入其他添加劑，采用高壓均質(zhì)方法，制成水包油亞微乳劑。本發(fā)明的紫杉醇亞微乳乳滴粒徑在600nm以下；油相與水相的體積比為5:95至35:65;以紫杉醇計，載藥量為0.25mg/ml-5.0mg/ml。優(yōu)選的乳滴粒徑在400nm以下；優(yōu)選的油相與水相的體積為15:95至30:65;以紫杉醇計，優(yōu)選的載藥量為0.30mg/ml-3.0mg/ml。最優(yōu)選的乳滴粒徑在200-180nm之間；最優(yōu)選的油相與水相的體積為20:80至25:75;以紫杉醇計，最優(yōu)選的載藥量為0.5Omg/ml-1.0mg/ml。紫杉醇亞微乳的油相包含長鏈、中鏈脂肪酸，長鏈、中鏈脂肪酸酯，長鏈脂肪醇及上述幾種的混合物。優(yōu)選的油相選自大豆油、蓖麻油、亞油酸、玉米油、橄欖油、花生油、棉籽油、油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、中鏈脂肪酸的甘油酯或十六醇中至少一種。最優(yōu)選的是大豆油。紫杉醇亞微乳的乳化劑選自非離子表面活性劑或天然表面活性劑。優(yōu)選的非離子表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇及失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、維生素E(VitaminE)衍生物類或聚氧烯烴整體共聚表面活性劑中至少一種。優(yōu)選的天然表面活性劑選自卵磷脂、豆磷脂、膽甾醇和膽酸類、海藻酸鈉或殼聚糖中至少一種。最優(yōu)選的乳化劑選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂或膽固醇。乳化劑的含量為l.O—5.0%(g/ml)，乳化劑的含量優(yōu)選為1.2—3.0%(g/ml)，乳化劑的含量最優(yōu)選為1.4-1.6%(g/ml)。紫杉醇亞微乳含有的助乳化劑選自聚乙二醇(PEG)類和聚氧烯烴整體共聚表面活性劑(泊洛沙姆類)；優(yōu)選的助乳化劑為泊洛沙姆類，最優(yōu)選的助乳化劑為泊洛沙姆188。助乳化劑的含量為0.5_5.0%(g/ml)，助乳化劑的含量優(yōu)選為1.5—4.0%(g/ml)，助乳化劑的含量最優(yōu)選為2.5_3.5%(g/ml)。紫杉醇亞微乳含有的穩(wěn)定劑選自油酸、聚乙二醇(PEG)類、甘油、木糖醇、山梨醇(糖)醇或甘露(糖)醇。優(yōu)選的穩(wěn)定劑選自油酸、甘油或甘露醇。最優(yōu)選的穩(wěn)定劑選自甘油。穩(wěn)定劑的含量為0.5一5.0°/。(g/ml)，穩(wěn)定劑的含量優(yōu)選為1.0—3.0%(g/ml)，穩(wěn)定劑的含量最優(yōu)選為2.0_3.0%(g/ml)。紫杉醇亞微乳還可以含有其他添加劑，包括指抗氧劑和抑菌劑。所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、EDTA及其鹽或維生素E及其衍生物中至少一種。最優(yōu)選的抗氧劑是維生素E?？寡鮿┑暮繛?.001-0.10%(g/ml)，抗氧劑的優(yōu)選含量為0.01-0.08。％(g/ml)，抗氧劑的最優(yōu)選含量為0.04-0.06%(g/ml)。本發(fā)明還公開了紫杉醇亞微乳的制備方法*取注射用水，加入處方中的水溶性成分，攪拌制成水相，加熱至40-80°C，保溫；*另取紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物、乳化劑及處方中的其他脂溶性成分，溶于預(yù)熱至40-8CTC的油相中，置組織搗碎機或剪切機中分散制成均勻油相；*在攪拌條件下將水相緩緩加入至油相，高速攪拌剪切使形成均勻初乳，迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，粒徑控制在600nm以下，收集全部乳液，即得。本發(fā)明還公開了紫杉醇亞微乳的另一種制備方法*將乳化劑加入至水相，即取注射用水，加入水溶性成分和乳化齊U，加熱至40-80°C，置組織搗碎機或剪切機中分散高制成均勻水相；*另取紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物及處方中的其他脂溶性成分，溶于預(yù)熱至40-80'C的植物油中，高速分散制成均勻油相；*在攪拌條件下將水相緩緩加入至油相，高速攪拌剪切使形成均勻初乳，迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，粒徑控制在600nm以下，收集全部乳液，即得。本發(fā)明的紫杉醇亞微乳可以制備各種臨床上可以使用的劑型，包括輸液和千乳劑。紫杉醇亞微乳輸液的制備方法是本發(fā)明的紫杉醇亞微乳可經(jīng)熱壓滅菌，制成亞微乳輸液。所述的滅菌方式可以是熱壓滅菌或無菌過濾。制得的紫杉醇亞微乳輸液供臨床靜脈滴注。紫杉醇亞微乳干乳劑的制備方法是本發(fā)明的紫杉醇亞微乳還可經(jīng)無菌過濾后，再加入適量支撐劑，采用冷凍干燥工藝制成干乳劑。制得的紫杉醇亞微乳干乳劑在臨用時加生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。優(yōu)選的支撐劑是5%(W/V)甘露醇。本發(fā)明的紫杉醇亞微乳可以在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的癌選自卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、頭癌或頸癌。本發(fā)明的優(yōu)點-載藥量高。利用藥物在油相中的溶解度，通過水包油乳滴的形成使系統(tǒng)載藥量顯著提高，克服了紫杉醇因溶解度低而不利于制成液體制劑的缺點。穩(wěn)定性高。紫杉醇存在于乳滴的內(nèi)油相及油水界面，避免與水及空氣接觸，提高了穩(wěn)定性。對本發(fā)明紫杉醇的脂質(zhì)復(fù)合物為載體的水包油亞微乳劑進行穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明，經(jīng)滅菌處理后的乳劑在低溫條件下保存質(zhì)量穩(wěn)定。經(jīng)4。C放置6個月和25。C放置3個月，外觀性狀、pH值、含量及粒徑均無明顯變，有關(guān)物質(zhì)略有增加，但未超過2%。安全性高，過敏性低。本發(fā)明的紫杉醇亞微乳利用對人體無毒的精制植物油作為油相。過敏試驗結(jié)果顯示，市售紫杉醇注射液(聚氧乙烯蓖麻油增溶)在激發(fā)后即出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，呼吸困難，痙攣，旋轉(zhuǎn)，四肢無力等癥狀，表明其具有明顯的過敏反應(yīng)和毒性癥狀，結(jié)果為強陽性。而本發(fā)明制備的紫杉醇亞微乳劑未見明顯異?，F(xiàn)象，過敏反應(yīng)為陰性。本發(fā)明制備的紫杉醇亞微乳劑，處方中不含cremophorEL，大大降低了制劑的過敏反應(yīng)和毒性，提高了制劑使用的安全性。材料易得，價格適中，可用于靜脈注射規(guī)格；可使用現(xiàn)有非胃腸道營養(yǎng)脂肪乳的生產(chǎn)線，易于工業(yè)化大生產(chǎn)；能夠進行高壓蒸汽滅菌等。具體實施例下面的實施例用來進一步說明本發(fā)明，但這并不意味著對本發(fā)明的任何限制。制備例1:紫杉醇-蛋黃磷脂復(fù)合物取紫杉醇0.4g，蛋黃卵磷脂2.4g，加入四氫呋喃100ml，4CTC復(fù)合1小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除四氫呋喃，經(jīng)真空干燥12小時以上(203crc)，即得載藥蛋黃磷脂復(fù)合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。制備例2:紫杉醇-大豆磷磷脂復(fù)合物取紫杉醇1g，大豆磷脂6g，加入預(yù)熱至40。C的丙酮250ml，40°C復(fù)合1小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，經(jīng)真空干燥12小時以上(203CTC)，即得載藥大豆磷脂復(fù)合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。制備例3:紫杉醇-膽固醇復(fù)合物取紫杉醇2g，膽固醇4g，加入預(yù)熱至4CTC的丙酮750ml，40°C復(fù)合2小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，經(jīng)真空干燥12小時以上(203CTC)，即得載藥膽固醇脂質(zhì)復(fù)合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。制備例4:紫杉醇-磷脂酰甘油酯復(fù)合物取紫杉醇0.2g，磷脂酰甘油酯0.4g，加入乙酸乙酯100ml，4CTC復(fù)合1小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，經(jīng)真空干燥12小時以上(203CTC)，即得載藥磷脂酰甘油酯復(fù)合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。制備例5:紫杉醇-二硬脂酰磷脂酰膽堿復(fù)合物取紫杉醇0.2g，二硬脂酰磷脂酰膽堿0.4g，加入四氫呋喃100ml，4(TC復(fù)合1小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，經(jīng)真空干燥12小時以上(203CTC)，即得載藥二硬脂酰磷脂酰膽堿復(fù)合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。制備例6:紫杉醇-二肉蔻酰磷脂酰膽堿復(fù)合物取紫杉醇0.2g，二肉蔻酰磷脂酰膽堿0.2g，加入四氫呋喃100ml，4CTC復(fù)合1小時后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，經(jīng)真空干燥12小時以上(203crc)，即得載藥二肉蔻酰磷脂酰膽堿復(fù)合物，密閉包裝，放入冰箱冷藏保存。制備例7:紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物油中溶解度考察取實施例2、實施例3制備的脂質(zhì)復(fù)合物適量，置25mL錐形瓶中，加入大豆油，剪切5min，置6CTC水浴中，攪拌24h，制備過飽和溶液，取樣5mL，用0.45|jm濾膜過濾，取續(xù)濾液用無水乙醇稀釋后，照HPLC法測定藥物濃度，計算溶解度。將結(jié)果與游離紫杉醇進行比較，見下表表1復(fù)合物在大豆油中的溶解度考察樣品溶解度紫杉醇0.25mg/ml紫杉醇/磷脂復(fù)合物2mg/ml(以紫杉醇計)紫杉醇/膽固醇復(fù)合物8mg/ml(以紫杉醇計)結(jié)果表明，紫杉醇形成磷脂復(fù)合物及膽固醇復(fù)合物，油中溶解度分別提高8倍及32倍。實施例l:脂質(zhì)復(fù)合物亞微乳劑取制備例2制備的紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物，按如下處方投料，制備載藥量為0.5mg/ml的乳劑。[處方組成]以1000ml計<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>泊洛沙姆1883%(g/ml)30g甘油2.5%(g/ml)25g注射用水約80%(ml/ml)力瞎1000ml調(diào)至pH4.0-6.0[制備方法]取甘油和注射用水，加熱至40-6(TC，加入精制卵磷脂和泊洛沙姆，置組織搗碎機中，高速攪拌使成均勻水相，保溫；另取紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物，加入大豆油中，加熱到406(TC，制成油相。在攪拌條件下將水相緩緩加入至油相，置組織搗碎機中高速攪拌使形成均勻初乳。將初乳迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中均質(zhì)，收集全部乳液，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，測定粒徑，平均粒徑為200nm。實施例2:脂質(zhì)復(fù)合物亞微乳劑取制備例3制備的紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物，按如下處方投料，制備載藥量為1.0mg/ml的乳劑。[處方組成]以1000ml計<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>[制備方法]取甘油和注射用水，加熱至40-6(TC，加入泊洛沙姆，攪拌均勻制成水相，保溫；另取紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物、精制卵磷脂，加入至大豆油中，加熱到406(TC,置組織搗碎機中，高速攪拌使成均勻油相。在攪拌條件下將水相緩緩加入至油相，置組織搗碎機中高速攪拌使形成均勻初乳。將初乳迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中均質(zhì)，收集全部乳液，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，測定粒徑，平均粒徑為180nm。實施例3:脂質(zhì)復(fù)合物亞微乳劑取制備例3制備的紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物，按如下處方投料，制備載藥量為1.0mg/ml的乳劑。[處方組成]以1000ml計<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>[制備方法]取甘油和注射用水，加熱至40-6(TC，加入泊洛沙姆，攪拌均勻制成水相，保溫；另取紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物、精制卵磷脂，加入至大豆油中，加熱到406CTC，置組織搗碎機中，高速攪拌使成均勻油相。在攪拌條件下將水相緩緩加入至油相，置組織搗碎機中高速攪拌使形成均勻初乳。將初乳迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中均質(zhì)，粒徑控制在600nm以下，收集全部乳液，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4.0-5.0，115'C滅菌30分鐘，收集乳液，測定粒徑，平均粒徑為195nm。實施例4:脂質(zhì)復(fù)合物亞微乳劑凍干粉針取實施例2制備的亞微乳，加入5%(W/V)甘露醇溶解，經(jīng)0.2|jm微孔濾膜過濾，進行冷凍干燥，即得干乳劑。實施例5:亞微乳穩(wěn)定性考察實施例2制備的亞微乳，經(jīng)4'C放置6個月和25'C放置3個月，外觀性狀、pH值、含量及粒徑均無明顯變，有關(guān)物質(zhì)略有增加，但未超過2%。提示亞微乳在低溫下保存質(zhì)量穩(wěn)定。表面化亞微乳穩(wěn)定性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例6:亞微乳過敏性考察1試驗材料1.1試驗藥物受試藥物實施例9制備的紫杉醇亞微乳劑(1.0mg/mL)參比制劑市售紫杉醇注射液(以CremophorEL/無水乙醇4:l為.溶媒，6.0mg/ml)，臨用時生理鹽水稀釋至所需濃度。陽性對照卵白蛋白(北京化學試劑公司)空白乳劑(自制)空白溶媒(自制)1.2試驗動物豚鼠，雌雄各半，體重300g士20g，中國藥品生物制品檢定所實驗動物中心提供2試驗方法2.1給藥方案試驗開始前，動物預(yù)先詞養(yǎng)1周以觀察其活動表現(xiàn)。取健康豚鼠30只，隨機分組，每組6只，雌雄各半。各組豚鼠隔日腹腔注射供試品0.5mL(紫杉醇劑量2mg/kg)，共注射3次，使其致敏。然后于末次給藥后第12d分別靜脈注射進行激發(fā)，體積1.5ml(紫杉醇劑量6mg/kg)，觀察豚鼠在靜脈注射后的動物的反應(yīng)。見表3。2.2觀察指標及判斷標準致敏期間每日觀察每只動物的狀況。(初次，最后一次致敏和激發(fā)當日測定每組每只動物的體重。)激發(fā)期間靜脈注射后立刻至30min，按表4癥狀詳細觀察每只動物的反應(yīng)，癥狀的出現(xiàn)及消失時間。最長觀察3hr。表3過敏性判斷指標<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表4過敏性評價標準<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>3試驗結(jié)果激發(fā)后，對比動物出現(xiàn)的癥狀，根據(jù)評價標準判定過敏反應(yīng)發(fā)生程度，結(jié)果見下表。表5過敏性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>旋轉(zhuǎn)。4討論過敏試驗結(jié)果顯示，對照組紫杉醇注射液在激發(fā)后即出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，呼吸困難，痙攣，旋轉(zhuǎn)，四肢無力等癥狀，表明其具有明顯的過敏反應(yīng)和毒性癥狀，結(jié)果為強陽性。亞微乳組豚鼠未見明顯異?，F(xiàn)象，過敏反應(yīng)為陰性?？瞻兹苊接捎诤芯垩跻蚁┍吐橛?，使得動物過敏反應(yīng)也表現(xiàn)為強陽性?？瞻兹榻M豚鼠給藥后未見明顯異常，無過敏反應(yīng)。結(jié)果表明，紫杉醇注射液強過敏反應(yīng)主要是由于溶媒聚氧乙烯蓖麻油引起，紫杉醇原料、亞微乳及空白亞微乳均不會引起過敏反應(yīng)。本發(fā)明制備的紫杉醇亞微乳劑，處方中不含cremophorEL，大大降低了制劑的過敏反應(yīng)和毒性，提高了制劑使用的安全性。權(quán)利要求1、一種紫杉醇亞微乳，其特征在于，以紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物為中間載體的，將紫杉醇溶于油相，加入水相、乳化劑、助乳化劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇亞微乳，其特征在于，所述的紫杉醇亞微乳的乳滴粒徑在600nm以下；油相與水相比例為5:95至35:65;以紫杉醇計，載藥量為0.25mg/m卜5mg/ml。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的紫杉醇亞微乳，其特征在于，所述的紫杉醇亞微乳的乳滴粒徑在200-180nm之間；油相與水相的體積為20:80至25:75;以紫杉醇計，載藥量為0.50mg/ml-1.0mg/ml。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一紫杉醇亞微乳，其特征在于，所述的油相包含長鏈、中鏈脂肪酸，長鏈、中鏈脂肪酸酯，長鏈脂肪醇及上述幾種的混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求4的紫杉醇亞微乳，其特征在于，所述的油相選自大豆油、蓖麻油、亞油酸、玉米油、橄欖油、花生油、棉籽油、油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、中鏈脂肪酸的甘油酯或十六醇中至少一種。6、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一紫杉醇亞微乳，其特征在于，所述的乳化劑選自非離子表面活性劑或天然表面活性劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6的紫杉醇亞微乳，其特征在于，所述的非離子表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇及失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、維生素E衍生物類或聚氧烯烴整體共聚表面活性劑中至少一種；所述的天然表面活性劑選自卵磷脂、豆磷脂、膽甾醇和膽酸類、海藻酸鈉或殼聚糖中至少一種。8、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一紫杉醇亞微乳，其特征在于，所述的助乳化劑選自聚乙二醇類或聚氧烯烴整體共聚表面活性劑；9、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一紫杉醇亞微乳，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑選自油酸、聚乙二醇類、甘油、木糖醇、山梨醇或甘露醇。10、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一紫杉醇亞微乳，其特征在于，所述的紫杉醇亞微乳還含有抗氧劑和/或抑菌劑。11、制備權(quán)利要求1-10中任一紫杉醇亞微乳的方法，其特征在于，包括如下步驟*取注射用水，加入處方中的水溶性成分，攪拌制成水相，加熱至40-8(TC，保溫；*另取紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物、乳化劑及處方中的其他脂溶性成分，溶于預(yù)熱至40-8CTC的油相中，置組織搗碎機或剪切機中分散制成均勻油相；*在攪拌條件下將水相緩緩加入至油相，高速攪拌剪切使形成均勻初乳，迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，粒徑控制在600nm以下，收集全部乳液，即得。12、制備權(quán)利要求1-10中任一紫杉醇亞微乳的方法，其特征在于，包括如下步驟攀取注射用水，加入水溶性成分和乳化劑，加熱至40-80。C，置組織搗碎機或剪切機中分散高制成均勻水相；參另取紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物及處方中的其他脂溶性成分，溶于預(yù)熱至40-8CTC的植物油中，高速分散制成均勻油相；*在攪拌條件下將水相緩緩加入至油相，高速攪拌剪切使形成均勻初乳，迅速轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中乳化，粒徑控制在600nm以下，收集全部乳液，即得。13、權(quán)利要求1-10中任一紫杉醇亞微乳制備的輸液、干乳劑。14、制備紫杉醇亞微乳輸液的方法，其特征在于，包括如下步驟*將權(quán)利要求1-10中任一紫杉醇亞微乳經(jīng)無菌處理，制成亞微乳15、紫杉醇亞干乳劑的方法，其特征在于，包括如下步驟*權(quán)利要求1-10制得的亞微乳還可經(jīng)無菌處理后，再加入適量支撐劑，采用冷凍干燥工藝制成干乳劑。16、根據(jù)權(quán)利要求14-15中任一制備方法，其特征在于，所述的無菌處理為熱壓滅菌或無菌過濾。17、根據(jù)權(quán)利要求15的制備方法，其特征在于，所述的支撐劑選自5%(W/V)甘露醇。全文摘要本發(fā)明公開了以脂質(zhì)復(fù)合物為中間載體的紫杉醇亞微乳。以紫杉醇脂質(zhì)復(fù)合物為中間載體的，將紫杉醇溶于油相，加入水相、乳化劑、助乳化劑。乳滴粒徑在600nm以下；油相與水相比例為5∶95至35∶65；以紫杉醇計，載藥量為0.25mg/ml-5mg/ml。制成的亞微乳載藥量高、耐熱壓滅菌、長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定?？芍苯又瞥晒╈o脈滴注用的輸液，還可經(jīng)冷凍干燥工藝制成并干乳，臨用時加生理鹽水或萄葡糖稀釋后靜脈滴注。本發(fā)明亞微乳使用對人體無毒的精制植物油作為油相、磷脂為乳化劑，將藥物包裹在油相中，降低紫杉醇制劑的刺激性和不良反應(yīng)，安全性好。文檔編號A61P35/00GK101396343SQ20081016821公開日2009年4月1日申請日期2008年9月25日優(yōu)先權(quán)日2007年9月26日發(fā)明者劉玉玲,夏學軍,汪仁蕓,王洪亮,郭瑞芳,金篤嘉申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所