專利名稱：：阿司匹林與堿性藥物組成的復(fù)方制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種阿司匹林與堿性藥物制成的復(fù)方制劑，采用雙層包衣的制備方法。
背景技術(shù)：
：大劑量阿司匹林與堿性藥物組成的復(fù)方制劑具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，小劑量阿司匹林與堿性藥物組成的復(fù)方制劑具有抑制血小板凝集，預(yù)防血栓產(chǎn)生的作用。該類復(fù)方制劑具有明顯的優(yōu)點(diǎn)一方面可減低阿司匹林對(duì)胃的不良刺激，顯著降低胃腸粘膜糜爛和潰瘍的發(fā)生率；另一方面還可增加其吸收度，堿性藥物可使胃排空加快，從而使阿司匹林迅速進(jìn)入主要吸收部位一'卜腸。阿司匹林由于阻斷血栓素A2合成，損傷胃粘膜，引起胃粘膜輕度糜爛而形成潰瘍、出血、穿孔，因此服用阿司匹林一旦形成潰瘍，容易發(fā)生較嚴(yán)重的出血。堿性藥物為抗酸和胃粘膜保護(hù)劑，具有收斂作用，可在潰瘍表面形成保護(hù)膜，促進(jìn)潰瘍面的愈合；還可中和胃酸，減輕胃腸脹氣等。因此，由阿司匹林與堿性藥物組成的復(fù)方制劑具有較強(qiáng)的市場(chǎng)竟?fàn)幜?。阿司匹?乙酰水楊酸)，對(duì)濕熱均不穩(wěn)定，易水解產(chǎn)生游離水楊酸，特別是與堿性藥物混合制粒壓片易產(chǎn)生相互作用，影響藥物的穩(wěn)定性。故阿司匹林與堿性藥物組成的復(fù)方制劑采用分別制粒，壓制成雙層片，然后將雙層片包薄膜衣。阿司匹林層采用干法制粒，避免濕熱對(duì)阿司匹林穩(wěn)定性的影響。包薄膜衣可避免外界水分對(duì)阿司匹林穩(wěn)定性的影響，同時(shí)防止雙層片吸水膨脹引起的分層。目前該類制劑經(jīng)常采用將阿司匹林包衣后再壓片，但因顆粒包衣后易粘連，壓制過(guò)程中很難與其它輔料混勻。本發(fā)明采用易操作的制備過(guò)程，從三個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)保證產(chǎn)品的質(zhì)量，制備工藝可工業(yè)化。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)要點(diǎn)是先將阿司匹林干法制粒，避免了水份及烘干溫度對(duì)阿司匹林穩(wěn)定性的影響；采用壓制雙層片，可避免堿性藥物加速阿司匹林的降解；對(duì)雙層片進(jìn)行包衣可以避免外界因素對(duì)阿司匹林與堿性藥物組成的雙層片穩(wěn)定性的影響。本發(fā)明要解決的問(wèn)題是阿司匹林的穩(wěn)定性及雙層片的兩層分開(kāi)或膨脹的物理穩(wěn)定性問(wèn)題。阿司匹林穩(wěn)定性問(wèn)題是通過(guò)將阿司匹林采用干法制粒，與堿性藥物制成雙層片，最后進(jìn)行雙層片包衣來(lái)解決的。另外通過(guò)包衣還解決了雙層片易分層及易吸潮后膨脹等問(wèn)題。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的(l)將阿司匹林原料加填充劑、穩(wěn)定劑經(jīng)干法制粒機(jī)壓制成小顆粒，顆粒粒徑在10目至20目之間，壓片前混入潤(rùn)滑劑；(2)將堿性藥物加入填充劑，再加入粘合劑制顆粒，壓片前混入潤(rùn)滑劑；(3)將兩層顆?；旌虾蠼?jīng)雙層壓片機(jī)壓片；(4)將壓制好的雙層片包薄膜衣。本發(fā)明各層中各成份的重量百分比為(l)阿司匹林80~"，填充劑5~15，穩(wěn)定劑0.5-1.5,崩解劑1~5，潤(rùn)滑劑1~5;(2)堿性藥物20~70，填充劑15~45，潤(rùn)滑劑1~5;(3)薄膜包衣液羥丙基甲纖維素60~90、乙基纖維素10-30，聚乙二醇1~5,二氧化鈦1~5，90%乙醇60~80。具體實(shí)施方式通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于這些實(shí)施例。本發(fā)明實(shí)施例1~實(shí)施例4(阿司匹林與堿性藥物組成的復(fù)方制劑的制備)本發(fā)明實(shí)施例1阿司匹林層(10000片)阿司匹林3300g酒石酸33g羧甲基淀粉鈉80g二氧化珪50g緩沖層(10000片)鋁碳酸鎂lOOOg可壓性淀粉500g10。/。PVPk3Q的90%乙醇溶液1500ml二氧化硅15g包衣液(10000片量)羥丙基曱基纖維素150g乙基纖維素30g聚乙二醇50g二氧化鈦20g85%乙醇3000ml制法將處方量的阿司匹林及酒石酸混合，經(jīng)干法制粒機(jī)壓制成10目的顆粒，再與羧甲基淀粉鈉及二氧化硅混勻作為阿司匹林層顆粒；鋁碳酸鎂與可壓性淀粉混勻后用10°/。PVPk30的90%乙醇溶液制軟材，經(jīng)18#的篩網(wǎng)制粒，濕顆粒經(jīng)80。C干燥，得緩沖層顆粒；將兩層顆粒經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成雙層片；將雙層片包薄膜衣即得，包衣增重3%-4°/。。本品有解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎作用。本發(fā)明實(shí)施例2阿司匹林層(10000片)阿司匹沖木3000g淀粉495g酒石酸33g二氧化硅50g緩沖層(10000片)鋁碳酸鎂1000g淀粉500g10%PVPk30的90%乙醇溶液1500ml二氧化硅15g包衣液(1000G片量)鞋丙基曱基纖維素150g乙基纖維素30g聚乙二醇50g二氧化鈦20g85%乙醇3000ml制法將處方量的阿司匹林及淀粉、酒石酸混合，經(jīng)干法制粒機(jī)壓制成10目的顆粒，加入二氧化硅混勻作為阿司匹林顆粒；鋁碳酸鎂與淀粉混勻后用10%PVPk30的90%乙醇溶液制軟材，經(jīng)18#的篩網(wǎng)制粒，濕顆粒經(jīng)8(TC干燥，得干顆粒；將兩層顆粒經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成雙層片；將雙層片用上述包衣液包薄膜衣即得，包衣增重3%-4%。本品有解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎作用。本發(fā)明實(shí)施例3阿司匹林層(10000片)阿司匹^木5000g可壓性淀粉430g檸檬酸33g低取代羥丙基纖維素65g十二烷基硫酸鈉50g緩沖層(10000片)石友酸釣450g氧化鎂550g乳糖500g10%PVPk30的90°/。乙醇溶液1500ml十二烷基硫酸鈉15g包衣液(1000G片量)羥丙基甲基纖維素"Og乙基纖維素60g甘油80g二氧化鈦20g85%乙醇5000ml制法將處方量的阿司匹林及可壓性淀粉、酒石酸混合，經(jīng)干法制粒機(jī)壓制成10目的顆粒，再加入低取代羥丙基曱基纖維素及十二烷基硫酸鈉混合均勻，作為阿司匹林層顆粒；碳酸鈣及氧化鎂與淀粉混勻后用10%PVPk30的90°/。乙醇溶液制軟材，經(jīng)18#的篩網(wǎng)制粒，濕顆粒經(jīng)80。C干燥，得干顆粒；將兩層顆粒經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成雙層片；將雙層片用上述包衣液包薄膜衣即得，包衣增重3%-4%。本品有解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎作用。本發(fā)明實(shí)施例4阿司匹林層(10000片)阿司匹林810g可壓性淀粉430g酒石酸33g低取代羥丙基纖維素65g十二烷基硫酸鈉50g緩沖層(10000片)甘羥鋁110g重質(zhì)碳酸鎂220g乳糖500g10%PVPk3Q的90°/乙醇溶液800ml十二烷基硫酸鈉15g包衣液(10000片量)鞋丙基曱基纖維素150g乙基纖維素30g甘油50g滑石粉20g85°/。乙醇3000ml制法將處方量的阿司匹林及可壓性淀粉、酒石酸混合，經(jīng)干法制粒機(jī)壓制成10目的顆粒，再加入低取代羥丙基曱基纖維素及十二烷基硫酸鈉混合均勻，作為阿司匹林層顆粒；甘羥鋁及重質(zhì)碳酸鎂與淀粉混勻后用10%PVPk30的90%乙醇溶液制軟材，經(jīng)18#的篩網(wǎng)制粒，濕顆粒經(jīng)8(TC千燥，得干顆粒；將兩層顆粒經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成雙層片；將雙層片用上述包衣液包薄膜衣即得，包衣增重3%-4%。本品用亍穩(wěn)定性及不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、局部缺血性腦血管障礙等。本發(fā)明實(shí)施例5~實(shí)施例7(制得產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察)主要考察項(xiàng)目及方法、限度外觀性狀目觀'J.白以雙層包衣片，不得分層。含量測(cè)定紫外-可見(jiàn)分光度法中國(guó)藥典方法。限度范圍(95.0%~105.0%)阿司匹林溶出度紫外-可見(jiàn)分光度法(中國(guó)藥典方法2005年版藥典方法)。限度范圍不低于80%游離水楊酸高效液相色譜法(中國(guó)藥典方法2005年版藥典方法)。限度范圍不得過(guò)1.0%實(shí)施例50月樣品主要指標(biāo)質(zhì)量考察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例6加速試驗(yàn)6月樣品質(zhì)量考察(RH75±5%,40±2°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例7長(zhǎng)期試驗(yàn)6月樣品質(zhì)量考察(RH60±10%,25±2°C)表3雙層包衣片長(zhǎng)期試驗(yàn)6月主要指標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由實(shí)驗(yàn)例的考察結(jié)果可見(jiàn)，所采用本發(fā)明法制備的樣品，質(zhì)量穩(wěn)定，加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月的結(jié)果與新制樣品變化不大,達(dá)到了發(fā)明預(yù)期的效果。權(quán)利要求1、一種含有阿司匹林及堿性藥物組成的復(fù)方制劑的制備方法。其特征在于(1)雙層片中兩層分別為阿司匹林層及堿性藥物組成的緩沖層；(2)雙層片中的阿司匹林層采用干法制粒；(3)兩層顆粒經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成雙層片；(4)將雙層片包薄膜衣。2、權(quán)利要求1所述的制備方法，雙層片中的緩沖層由鋁碳酸鎂、甘羥鋁、重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鈣、氧化鎂單獨(dú)或組合而成。3、權(quán)利要求1所述的制備方法，阿司匹林層釆用干法制粒，將阿司匹林或阿司匹林加入稀釋劑、穩(wěn)定劑經(jīng)干法制粒機(jī)制粒，再加入崩解劑及潤(rùn)滑劑。4、權(quán)利要求3所述的制備方法，阿司匹林層加入的稀釋劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑為藥學(xué)上可接受的稀釋劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。稀釋劑優(yōu)選淀粉、可壓性淀粉、乳糖；穩(wěn)定劑優(yōu)選酒石酸、檸檬酸；崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基曱基纖維素；潤(rùn)滑劑優(yōu)選二氧化硅、十二烷基硫酸鈉。輔料的加入總量約為5%~15%。緩沖層加入的輔料為藥學(xué)上可接受的輔料，優(yōu)選淀粉、阿拉伯膠，乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、二氧化硅，十二烷基硫酸鈉，用量范圍為10%~40%。5、權(quán)利要求1所述的制備方法，是用雙層壓片機(jī)壓制，其中阿司匹林層先進(jìn)行預(yù)壓后，再加入緩沖層二次壓制成型。雙層片的硬度在8kg-13kg之間。6、權(quán)利用求1所述的制備方法，薄膜包衣液的組成成份中有成膜劑，溶劑，增塑劑，遮蓋劑。7、權(quán)利要求6所述的成膜劑為羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，及其它藥學(xué)上可接受的薄膜衣料材料，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素及乙基纖維素的混合包衣材料，其濃度為3~10%;溶劑為50%~90%的醇水混合溶劑，優(yōu)選濃度80%~90%;增塑劑為聚乙二醇，甘油，鄰苯二曱酸二乙酯，優(yōu)選聚乙二醇，增逆劑的用量0.1%~3%，遮蓋劑優(yōu)選為氧化鈦，滑石粉，用量0.1~2%。全文摘要本發(fā)明涉及阿司匹林與堿性藥物組成的復(fù)方制劑的制備方法。其技術(shù)要點(diǎn)是將阿司匹林采用干法制粒，然后與堿性藥物制成的顆粒經(jīng)雙層壓片機(jī)壓制成雙層片，再將雙層片包衣。阿司匹林不穩(wěn)定，易水解產(chǎn)生游離水楊酸，故采用干法制粒；制成雙層片可防止堿性藥物加速阿司匹林的水解；制成包衣片可防潮，防止雙層片兩層分離或膨脹，保證產(chǎn)品的質(zhì)量及穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K9/28GK101632647SQ20081013216公開(kāi)日2010年1月27日申請(qǐng)日期2008年7月21日優(yōu)先權(quán)日2008年7月21日發(fā)明者鐘加勝,超馬申請(qǐng)人:北京邁勁醫(yī)藥科技有限公司