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鹽酸格拉司瓊口腔崩解片生產(chǎn)方法

文檔序號:1228171閱讀:362來源:國知局
專利名稱:鹽酸格拉司瓊口腔崩解片生產(chǎn)方法
技術(shù)領域
本發(fā)明涉及粉末直接壓片法生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片的處方、工藝和 一種新型壓片機用粉末飼料器。
背景技術(shù)
腫瘤已成為威協(xié)人類生命和健康的首敵。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心
2003年5月公布的一份研究報告表明,根據(jù)目前癌癥的發(fā)病趨勢,2002年全世 界癌癥發(fā)病率比過去增加了 50%,全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達到1500萬人。 根據(jù)該中心的這份研究報告,目前全世界發(fā)病率最高的癌癥是肺癌,每年新增 患者人數(shù)為120萬;其次是乳腺癌,每年新增大約100萬患者;隨后依次是腸 癌94萬、胃癌87萬、肝癌56萬、宮頸癌47萬、食道癌41萬等。其中殺傷力 最強的是肺癌、胃癌和肝癌,分別占癌癥死亡人數(shù)的17. 8°/。、 10. 4%和8. 8%。該 中心指出,人口老齡化、吸煙人數(shù)增多、體育運動減少、飲食中缺少蔬菜水果 等不良習慣可能進一步導致全球癌癥人數(shù)猛增。
該中心強調(diào)說,及早發(fā)現(xiàn)、及早治療是減少癌癥死亡率最為有效的方法。隨 著化療在腫瘤治療中地位的提高及越來越多新化療藥物的應用,人們對化療不 良反應的認識也更加深刻。化療引起的惡心、嘔吐是癌癥患者最為恐懼的不良 反應,對惡心、嘔吐控制不了會產(chǎn)生一系列相關(guān)的并發(fā)癥。近年來,化療輔助 藥物的發(fā)展對化療療效的提高及不良反應的減少作出了巨大的貢獻。
目前,已有多種藥物用于化療引起的惡心、嘔吐的控制,如吩噻嗪類、多巴 胺拮抗劑、抗組胺等,但是這些藥物的副作用都很大。自1987年葛蘭素威康開 發(fā)出第一代高選擇性5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊(Ondansetron樞復寧)以來, 一批5-HT3拮抗劑的衍生物相繼問世,如格拉司瓊(Gramisetron,康泉、凱特 瑞)、托烷司瓊(Tropisetron,嘔必停)、拉莫司瓊(Ramosetron,奈西雅)、 阿扎司瓊(Azasetron蘇羅同)和尚未在中國上巿的Dolasetrone等。由于確 切的療效,毒副作用較低,經(jīng)長期的臨床應用之后,各類5-HT3受體拮抗劑已被 廣大臨床醫(yī)生所肯定,占據(jù)了放化療嘔吐治療藥物的大部分巿場。
鹽酸格拉司瓊(Granisetron)是繼昂丹司瓊(ondensetron)之后上巿的第二 代5-HT3受體拮抗劑。由美國Beecham公司于八十年代中期開發(fā),然后由合并后 的SmithKline-Beecham公司首次將3rag的注射劑(Kytril)在南非上巿。目前,
鹽酸格拉司瓊的注射劑以及口服片劑均已在美、英、法、日、德、意大利等十 幾國和地區(qū)上市應用。
格拉司瓊是一種強效的選擇性外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑,可抑 制5-HT引起的動物離體組織的各種作用(包括豚鼠回腸的收縮和兔心臟的心動 過速)。格拉司瓊可阻斷家兔迷走神經(jīng)中5-HT的去極化作用,這種作用由5-HT3 受體中介,與其他受體無明顯的相互作用。在嘔吐化學受體觸發(fā)區(qū)、孤束核也 證實有5-HT3受體。在腦千、迷走向心纖維的末端,5-HT3受體的濃度較高。格 拉司瓊對大鼠和豚鼠腦內(nèi)5-盯3受體的親和力比對包括5-Hl\、 5-HT2、多巴胺D2、 組胺H!、苯二氮卓和阿片受體等其它受體的親和力大4000-40000倍。
經(jīng)雪貂抗吐研究證明,格拉司瓊經(jīng)靜脈注射或口服給藥0. 5mg/kg以上,可 降低或完全防止輻射或包括順鉑在內(nèi)的細胞毒藥物引起的嘔吐。已由細胞毒藥 物引起嘔吐的人和動物,使用格拉司瓊可完全而且很快制止嘔吐。給雪貂注射 格拉司瓊后15-60秒內(nèi)嘔吐即可停止。在順銷誘發(fā)狗嘔吐前30分鐘靜注格拉司 瓊0.5mg/kg,在給順鉑后每隔30分鐘靜注本品lmg/kg,共二次,完全抑制狗 嘔吐。但是,格拉司瓊不抑制阿撲嗎啡誘發(fā)狗的嘔吐,也不抑制嗎啡誘發(fā)雪貂 的嘔吐。表明格拉司瓊主要作用于5-HT3受體。
對動物的止吐試驗結(jié)果顯示格拉司瓊的療效與劑量呈線性關(guān)系,止吐效力 比樞復寧(oiidensetron)強5倍多;在等效劑量時^^拉司瓊的作用時間長,約為 樞復寧的2倍。
格拉司瓊不同于甲氧氯普胺(滅吐靈),不促進胃腸道的運動,故在臨床應用 時較少發(fā)生腹瀉。
多數(shù)的臨床試驗是在各種化療方案進行前5分鐘給腫瘤患者靜注格拉司瓊, 在24小時和在以后的6天內(nèi)評價其抗嘔吐的效果。在確定劑量的研究中證明, 接受化療的腫瘤患者對靜注格拉司瓊40ug/kg和160(ig/kgl次,其抗嘔吐的 效果無明顯差別。在這些研究中嘔吐完全被抑制,57-81%的患者無或僅輕微的 惡心。在防止順鉑引起的嘔吐方面格拉司瓊明顯優(yōu)于安慰劑,多數(shù)對安慰劑無 效的患者,格拉司瓊作為預防藥很有效,可迅速消除嘔吐。格拉司瓊對化療后 最初24小時的效果,至少與化療聯(lián)用高劑量甲氧氯普胺加地塞米松(再加或不
加苯海拉明)的效果 一 樣,并優(yōu)于氯丙嗪加地塞米松或丙氯拉嗪
(prochloprazine)加地塞米松或甲潑尼龍單大鼠14-16。狗的最大耐受量約 3rag/kg。大量地給予格拉司瓊時狗出現(xiàn)舌舐不停、瞬膜突出、嘔吐、四肢發(fā)紅、 肌肉顫動。
亞急性與慢性毒性試驗給大鼠連續(xù)靜注格拉司瓊28日或13周的最大耐 受量各為3.0、 0.5mg/kg;狗連續(xù)靜注格拉司瓊28曰或13周的最大耐受量各 為O. 3、 0. 5mg/kg。 狗的最高劑量組(3mg/kg)見GOT、 GPT、 LDH值輕度、可逆 性地升高。
生殖毒性試驗大鼠Seg. I試驗中皮下注射格拉司瓊O. 1、 0.5、 6mg/kg各 種劑量組動物均未見對本代及其下一代生殖的不良影響。Seg. n試驗,大鼠靜 注格拉司瓊O. 3、 3、 9mg/kg,兔靜注格拉司瓊O. 3、 1、 3mg/kg,均未見最高劑 量組動物發(fā)生異常。Seg. in試驗,大鼠皮下注射格拉司瓊0. 1、 0.5、 6mg/kg, 最大耐受量為0. 5mg/kg, 6mg/kg組仔鼠出生后的死亡數(shù)輕度增加。
抗原性試驗結(jié)果,格拉司瓊誘發(fā)免疫反應的可能性甚小,局部刺激性試驗 結(jié)果為陰性。
根據(jù)2年致癌性研究資料表明大鼠和小鼠(兩種性別)給予格拉司瓊 50mg/(kg . d)(大鼠劑量減少為25mg/d)連用59周,肝細胞癌和/或腺瘤增加。 也發(fā)現(xiàn)雄性大鼠以5mg/(kg (!),肝細胞新生物增加。在這兩種動物中,未觀察 低劑量組(lmg/kg)藥物誘導效應(肝細胞新生物)。
格拉司瓊經(jīng)體外、體內(nèi)動物實驗表明對哺乳類細胞無遺傳毒性。
健康志愿者一次靜脈注射格拉司瓊后呈雙相性消失,tl/2(P)為2.3-4.3 小時,而患者tl/2(P)為9.2小時。多次重復用藥后4日血濃度達穩(wěn)坪狀態(tài), 此后逐漸減少,未見蓄積性。
健康志愿者快速靜注格拉司瓊20或40jiig/kg后的平均血藥峰值濃度各為 13.7、 42.8jug/L.血藥峰濃度和藥時曲線下面積(AUC)隨劑量增加而增大,但半 衰期、分布容積和廓清率無多大改變。隨腫瘤患者的疾病及年齡不同,他們的 藥物消除情況也不同。格拉司瓊主要通過非腎的機制消除,在人體尿中排泄格 拉司瓊量僅為8-16%。
多數(shù)的臨床試驗是在各種化療方案進行前5分鐘給腫瘤患者靜注格拉司 瓊,在24小時和在以后的6天內(nèi)評價其抗嘔吐的效果。在確定劑量的研究中證 明,接受化療的腫瘤患者對靜注格拉司瓊40pg/kg和160jag/kgl次,其抗嘔 吐的效果無明顯差別。在這些研究中嘔吐完全被抑制,57-81%的患者無或僅輕 微的惡心。在防止順鉑引起的嘔吐方面格拉司瓊明顯優(yōu)于安慰劑,多數(shù)對安慰 劑無效的患者,格拉司瓊作為預防藥很有效,可迅速消除嘔吐。格拉司瓊對化 療后最初24小時的效果,至少與化療聯(lián)用高劑量甲氧氯普胺加地塞米松(再加
或不加苯海拉明)的效果一樣,并優(yōu)于氯丙嗪加地塞米松或丙氯拉嗪 (prochloprazine)加地塞米松或甲談尼龍單藥治療的效果。在大型的對比研究 中格拉司瓊可使接受化療后24小時的70%腫瘤患者完全停止嘔吐。在化療后第 7天,格拉司瓊的止吐效果與大劑量甲氧氯普胺加地塞米松或阿立必利加地塞米 松的止吐效果相同。在一非對比性研究中,有56 /。接受才備拉司瓊治療的患者在 經(jīng)總體竊照后的24小時內(nèi)沒有發(fā)生嘔吐和惡心,在以后的6天中僅19%的患者 有嘔吐。
臨床試驗比較格拉司瓊與樞復寧的止吐療效,認為對中等致吐的抗腫瘤化 療,格拉司瓊的止吐療效與樞復寧等同;對順鉑引起的高度嘔吐的止吐效能格 拉司瓊較樞復寧更有效。這可能由于格拉司瓊半衰期長,劑量效應曲線呈平穩(wěn) 的直線。
鹽酸格拉司瓊上巿后進一步的臨床研究表明靜注、口服或聯(lián)用地塞米松 均可提高格拉司瓊的止吐效果。用于手術(shù)后的惡心嘔吐治療效果優(yōu)于胃服安, 聯(lián)用地塞米松有同樣的增效作用。格拉司瓊單劑3mg至少與昂丹司瓊?cè)齽?4mg 等效。近期,格拉司瓊lmg注射劑先后在美國、丹麥被批準用于手術(shù)后引起的 惡心嘔吐及兒童使用細胞毒制劑引起的惡心嘔吐,從而進一步擴寬了本藥的適 應癥范圍。
1993年,我國批準進口 了英國Sraithkline-Beecham公司鹽酸格拉司瓊注射 液(3mg/3ml, Kytril )。 1994年,中美天津史克制藥有限公司采用進口原料加 工方式,生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊注射液(3mg/3ml)。
目前,在國內(nèi)巿場銷售的格拉司瓊劑型有注射液、薄膜衣片、膠囊劑、顆粒 劑、分散片,在臨床應用的主要是鹽酸格拉司瓊注射劑和片劑或膠囊劑。注射 劑雖然起效快,但使用極不方便,特別是長期用于腫瘤化療、放療的止吐,患 者的依從性極差。片劑和膠囊劑不適合吞咽困難、臥床、老年人、兒童患者服 用,尤其不適合惡心、嘔吐患者服用。
因此,研發(fā)生產(chǎn)工藝簡單、不需特殊生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設備、對藥品包裝無特 殊要求、片劑硬度強、崩解和溶出迅速、起效迅速、口感涼爽舒適無沙礫感、 生產(chǎn)成本低、可以無需用水服藥的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片,對于適合吞咽困 難、臥床、老年人和兒童患者以及不習慣或不方便或不適合飲水的患者服藥, 尤其對于腫瘤化療、放療引起的嘔吐的長期治療,改善依從性,充分發(fā)揮藥物 的治療作用具有積極的意義。
口腔崩解片(口崩片)是指在口腔中能夠迅速崩解或溶解的片劑,其崩解溶 散時間通常常為數(shù)秒鐘至數(shù)十秒鐘, 一般不超過1分鐘。口崩片可以不需用水 或僅用少量的水即可服用,并快速崩解溶散形成混懸液或溶液。開發(fā)口崩片的 主要目的是為了提高部分患者用藥的依從性,提高藥物的溶出速率和溶出度, 快速吸收,迅速起效。據(jù)統(tǒng)計,在臨床用藥過程中,吞咽片劑或膠囊劑困難的
患者比例較高,約65%的老年患者吞藥困難,由專門機構(gòu)監(jiān)護的老年人中也有 30%—40%老年人難以自主吞咽藥物,約18%~22%需要長期監(jiān)護的老年人無法自主 服藥??诒榔貏e適合老年人、吞咽困難患者、長期臥床患者、嬰幼兒、兒童 以及咽喉疾病、腫瘤、帕金森氏綜合癥、艾滋病、甲狀腺手術(shù)、偏頭痛、精神 紊亂、腦癱、腎衰等疾病的治療。
始于二十世紀90年代的片劑口腔速溶崩解技術(shù),不但保持片劑的優(yōu)點,還
具有崩解快,溶出速率高,服用方便,不用水送服亦易吞咽的特點,特別適用 于吞咽困難、臥床和老、幼病人用藥,改善病人的順應性,也適合部分不希望 或無法獲得飲水的群體,充分體現(xiàn)醫(yī)藥以人為本的原則,盡可能以及最大限度 滿足疾病治療的需求?,F(xiàn)時,世界口腔崩解產(chǎn)品的巿場規(guī)模接近20億美元,增 長率超過50%,是藥物輸送業(yè)最富活力的領域之一??谇槐澜馄皇窃O計用于吞 咽或咀嚼,而是置舌上無需用水或只需少量水,也無需咀嚼,讓其崩解成顆粒 后吞下,片劑完全崩解不超過1分鐘,能在口腔通過唾液迅速溶解或崩解后, 隨吞咽動作入消化道,在口腔粘膜內(nèi)無吸收,或僅有少量吸收,體內(nèi)行為與普 通片劑一致。與普通口服固體制劑相比,本類制劑具有口腔內(nèi)崩解迅速,特別 適應于吞咽困難患者、老年人和幼兒服藥,依從性好,有利于充分發(fā)揮藥物療 效。
在國外文獻中,口崩片也被稱為口腔速崩片、口腔速溶片、口融片、口腔快 速分散片等。美國FM和我國SFDA對具有此類特點的片劑均統(tǒng)稱為口腔崩解片, 簡稱口崩片,英文名稱為"Orally Disintegrating Tablets"。目前已有多個 口腔崩解片在國外上巿,但國內(nèi)尚屬空白。
目前國際上制備口崩片主要采用四種專利技術(shù),即冷凍干燥法、模制法、噴 霧干燥法和加濕壓片法。
1. 冷凍干燥法(zydis法),由謝勒公司研創(chuàng),是口崩片最早的制備技術(shù), 該法與通常的凍干方法不同,是將主藥和輔料定量分裝在特制的模具中,冷凍 干燥,制得高孔隙率的口崩片,雖然口腔崩解效果好,但片劑的硬度差,脆碎 程度高,需要特殊生產(chǎn)設備和生產(chǎn)條件,對包裝、貯存、運輸和服用都有嚴格 要求,成本高,而且藥物必質(zhì)符合一定的穩(wěn)定性、晶型、劑量和溶解度的要求, 因此,該技術(shù)的應用受到極大限制。
2. 模制法(Flashtab法),由法國愛的發(fā)制藥公司研創(chuàng),該法通常是采用水 溶性輔料,將預先用溶劑(常用乙醇和水)潤濕的粉末壓入模板內(nèi)形成濕的塊 狀物,干燥,而制成的口崩片。直接將藥物溶解或混懸于熔融的基質(zhì)中,或者 通過常壓蒸發(fā)藥物溶液或混懸液中的溶劑的方法也可制成模制法口崩片。模制 法制備口崩片實際上是一種固體分散體技術(shù),藥物分散的形態(tài)取決于藥物在熔 融基質(zhì)的溶解程度,這種片劑的崩解性、溶出速率和溶出度及口感取決于藥物 分散和溶解的類型。模制法雖然可以簡單地批量化生產(chǎn)口崩片,但模制法制備 的口崩片的崩解性能較差, 一般沒有良好的機械強度,藥片易被磨損破碎。通 常釆用添加硬度劑的方法解決'這一 問題,但藥物的溶出速率和溶出度降低。
用非常規(guī)生產(chǎn)設備通過模制法可以制成具有足夠機械強度和良好崩解性能 的口崩片,但生產(chǎn)成本大幅度提高。
3. 噴霧干燥法(冊wtab )是日本山之內(nèi)制藥公司對糖的理化性進行研究后發(fā) 明口崩片制備技術(shù),該法是將某些糖的水溶液噴霧干燥,或?qū)⑻堑乃芤鹤鳛?粘合劑制粒后,使糖發(fā)生非晶質(zhì)變,加熱干燥非晶化的糖,使非晶質(zhì)的糖轉(zhuǎn)變 為結(jié)晶狀態(tài),制成的口崩片硬度提高。藥物以此為輔料,濕法制粒干燥后可采 用普通壓片機制成口崩片,但生產(chǎn)過程復雜,生產(chǎn)成本高,而且不適合糖尿病 患者用藥。
4. 加濕壓片法,是日本衛(wèi)材公司的研創(chuàng),該法是將藥物與賦形劑和粘合劑混 合,用水濕潤,壓成濕潤的粉體,干燥后制得的口崩片。為防止壓片的粉體粘 沖,必需在壓片將在粉體表面涂布潤滑劑并使用特殊壓片機才可制成理想的口
崩片,生產(chǎn)成本高,適用性差。
因此,保持良好的崩解性、口感、機械強度、簡化生產(chǎn)工藝和設備、降低 生產(chǎn)成本成為口崩片制備技術(shù)即亟待解決的問題。
在國內(nèi),口腔崩解片的制備技術(shù)起步較晚,目前大多采用直接壓片法制備 口腔崩解片,但由于設備、處方、工藝等方面因素的限制,使片重差異、含量 均勻度、脆碎度、崩解性、溶出度難以控制,片劑可壓性差,無法實現(xiàn)工業(yè)化 生產(chǎn)。因此,突破國外專利技術(shù)壁壘、創(chuàng)新口腔崩解片工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù),成為 我國藥劑工作者的當務之急。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)行口腔崩解片制備技術(shù)的不足,采用操作簡便、無需特殊生 產(chǎn)設備和生產(chǎn)條件、無需特殊包裝的粉末直接壓片法生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩 解片,達到適合工業(yè)化生產(chǎn)、片劑的可壓性好、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控、在口腔內(nèi) 迅速崩解、口感涼爽細膩無沙礫感、貯運和服用方便的目的。
為達到上述目的,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
取鹽酸格拉司瓊和輔料分別粉碎后按重量配比混合過篩,總混細粉置新型壓 片機用粉末飼料器中,壓片,生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。
本發(fā)明技術(shù)方案中所述的鹽酸格拉司瓊的化學名為l-甲基-N-[橋-9-甲基 -9-氮雜二環(huán)(3, 3,1)壬烷-3「基]-1H-吲哚-3甲酰胺鹽酸鹽,結(jié)構(gòu)式為
,分子式為C18H24N40 HC1,分子 量為348. 88。
本發(fā)明技術(shù)方案中所述的輔料為甘露醇、乳糖、山梨醇、微晶纖維素、低 取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉 鈉、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅膠、硬脂酸鎂,與鹽酸格拉司瓊的重量配比分 別為100~10:1、 100~10:1、 100~10:1、 50~5:1、 20~1:1、 20~1:1、 20-1:1、 10—1:1、 5~0.1:1、 5~0.1:1、 3~0.05:1、 5~0.05:1。
本發(fā)明技術(shù)方案中所述的新型壓片機用粉末飼料器包括料桶1、電機2、萬
向節(jié)3、轉(zhuǎn)軸4和攪拌葉漿5,電機2通過電機支架6固定在料桶1上端開口處, 萬向節(jié)3通過轉(zhuǎn)軸4與電機2連接,攪拌葉漿5置于料桶1中、連接在轉(zhuǎn)軸4 上并通過轉(zhuǎn)軸4與萬向節(jié)3連接,料桶嘴7與料桶1相連并相通,裝在料桶1 中的粉末在攪拌葉漿5的攪拌作用下通過料桶嘴7流入壓片機??字?。


所示的圖是粉末飼料器正視剖面圖,其中l(wèi)是裝粉末的料桶,2是電機,3 是萬向節(jié),4是轉(zhuǎn)軸,5是攪拌漿葉,6是電機支架,7是料桶嘴。
與粉末直接壓片常規(guī)技術(shù)比較,本發(fā)明生產(chǎn)的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片口 感涼爽細膩、片重差異小、含量均勻性好、崩解溶散快、溶出速率和溶出度高、
片劑的硬度強可壓性好。
具體實施例方式
實例1
鹽酸格拉司瓊(以C18H24N40計) 1 g
甘露醇 40g
微晶纖維素 25g
低取代羥丙基纖維素 6g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3g
交聯(lián)聚乙烯吡唂烷酮 3g
阿司帕坦 ' 0. 8g
枸椽酸(以CA07計) 0. 5g
微粉硅膠 2g
硬脂酸鎂 3g
制成 1000片
取鹽酸格拉司瓊和甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅膠、硬脂酸鎂輔 料分別粉碎后按處方重量配比混合過篩,總混細粉置新型壓片機用粉末飼料器 中,壓片,生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。 實例2
鹽酸格拉司瓊(以C18H24N40計)lg
甘露醇60g
微晶纖維素15g
低取代羥丙基纖維素10g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g
阿司帕坦lg
枸椽酸(以CA07計)lg
微粉硅膠lg
硬脂酸鎂2g
制成 1000片
取鹽酸格拉司瓊和甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅膠、硬脂酸鎂 輔料分別粉碎后按處方重量配比混合過篩,總混細粉置新型壓片機用粉末飼料 器中,壓片,生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。
實例3
鹽酸格拉司瓊(以C18H24N40計)lg
甘露醇50g
微晶纖維素20g
低取代羥丙基纖維素15g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g
阿司帕坦lg
枸椽酸(以CA07計)0. 5g
微粉硅膠0.5g
硬脂酸鎂0.5g
制成
1000片
取鹽酸格拉司瓊和甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、枸椽酸、徽粉硅膠、硬脂酸鎂 輔料分別粉碎后按處方重量配比混合過篩,總混細粉置新型壓片機用粉末飼料 器中,壓片,生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。
實例4
鹽酸格拉司瓊(以C1SH24N40計)lg
甘露醇40g
乳糖20g
微晶纖維素lOg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g
羧甲基淀粉鈉5g
枸椽酸(以c息計)3g
微粉硅膠0.5g
硬脂酸鎂0. 5g
制成 1000片
取鹽酸格拉司瓊和甘露醇、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、枸椽酸、微粉硅膠、硬脂酸鎂輔料分別粉 碎后按處方重量配比混合過篩,總混細粉置新型壓片機用粉末飼料器中,壓片, 生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。
實例5
鹽酸格拉司瓊(以dAAO計)lg
山梨醇40g
微晶纖維素8g
低取代羥丙基纖維素10g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮3g
羧甲基淀粉鈉5g
阿司帕坦lg 枸椽酸(以C晶07計) 1. 5g
微粉硅膠 2g
硬脂酸鎂 lg
制成 1000片
取鹽酸格拉司瓊和山梨醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、阿司帕坦、枸椽酸、微粉 硅膠、硬脂酸鎂輔料分別粉碎后按處方重量配比混合過篩,總混細粉置新型壓 片機用粉末飼料器中,壓片,生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。
實例6
鹽酸格拉司瓊(以"H24N40計)lg
乳糖50g
微晶纖維素10g
低取代羥丙基纖維素15g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g
羧甲基淀粉鈉3g
阿司帕坦0. 5g
枸椽酸(以CA(U十)"lg
微粉硅膠2g
硬脂酸鎂2g
制成 1000片
取鹽酸格拉司瓊和乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅 膠、硬脂酸鎂輔料分別粉碎后按處方重量配比混合過镩,總混細粉置新型壓片 機用粉末飼料器中,壓片,生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。
權(quán)利要求
1.鹽酸格拉司瓊口腔崩解片生產(chǎn)方法,其特征在于它是取鹽酸格拉司瓊和甘露醇、乳糖、山梨醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅膠、硬脂酸鎂,輔料分別粉碎后并依次按100~10∶1、100~10∶1、100~10∶1、50~5∶1、20~1∶1、20~1∶1、20~1∶1、10~1∶1、5~0.1∶1、5~0.1∶1、3~0.05∶1、5~0.05∶1與鹽酸格拉司瓊的重量配比混合過篩,總混細粉置新型壓片機用粉末飼料器中,壓片,生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片。
2. 權(quán)利要求1所述的鹽酸格拉司瓊口腔廣解片生產(chǎn)方法,其特征在于其中 的鹽酸格拉司瓊的化學名為1-甲基-N-[橋-9-甲基-9-氮雜二環(huán)(3, 3, 1 )壬烷-3-基]-lH-吲哚-3甲酰胺鹽酸鹽,結(jié)構(gòu)式為<formula>see original document page 2</formula>分子式為C1SH24N40 HC1,分子量為348. 88。
3.權(quán)利要求1所述的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片生產(chǎn)方法,其特征在于使用 的新型壓片機用粉末飼料器包括料桶(1)、電機(2)、萬向節(jié)(3)、轉(zhuǎn)軸(4) 和攪拌葉漿(5),電機(2)通過電機支架(6)固定在料桶(1)上端開口處, 萬向節(jié)(3)通過轉(zhuǎn)軸(4)與,機(2)連接,攪拌葉漿(5)置于料桶(1)中、 連接在轉(zhuǎn)軸(4)上并通過轉(zhuǎn)"(4)與萬向節(jié)(3)連接,料桶嘴(7)與料桶 (1)相連并相通,裝在料桶(1)中的粉末在攪拌葉漿(5)的攪拌作用下通過 料桶嘴(7)流入壓片機??字小?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及粉末直接壓片法生產(chǎn)鹽酸格拉司瓊口腔崩解片的處方、工藝和一種新型壓片機用粉末飼料器。與粉末直接壓片常規(guī)技術(shù)比較,本發(fā)明生產(chǎn)的鹽酸格拉司瓊口腔崩解片口感涼爽細膩、片重差異小、含量均勻性好、崩解溶散快、溶出速率和溶出度高、片劑的硬度強可壓性好。
文檔編號A61J3/10GK101342149SQ20081010704
公開日2009年1月14日 申請日期2008年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月29日
發(fā)明者智 劉, 劉孝樂, 劉春陽, 周治洋, 廖新華, 段建華, 熊水根, 穆正義, 進 錢, 陳曉華, 琳 陶, 鋒 顏 申請人:南昌弘益科技有限公司
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