專利名稱：一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的新的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種內(nèi)分泌代謝疾病，是由于體內(nèi)胰島素相對或絕對不足而引起的糖類代謝紊 亂，引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪及繼發(fā)的水、電解質(zhì)代謝紊亂的病癥。糖尿病在臨床上分兩種類 型胰島素依賴型糖尿病(即I型糖尿病)，非胰島素依賴型糖尿病(即II型糖尿病)。其中，
n型糖尿病率很高，約占糖尿病發(fā)病人數(shù)的90%左右。糖尿病的危害主要來自并發(fā)癥，其
發(fā)生率很高，導(dǎo)致了高致死率和高致殘率。研究表明，糖尿病發(fā)病后10年有30% 40%
的患者至少會發(fā)生一種并發(fā)癥。常見的糖尿病并發(fā)癥有糖尿病引起的腎臟病變、眼睛病變、 神經(jīng)系統(tǒng)病變、心血管病變、脂肪肝等。
世界衛(wèi)生組織最近公布，1995年全球糖尿病患者僅3000萬人左右，而到了 1997年己 增至1.35億，據(jù)權(quán)威人士預(yù)測，到2010年將達(dá)到2.4億，到2025年，將有3. 3億人被診 斷為糖尿病，并且死亡率僅次于惡性腫瘤及心血管病，是危及人類生命健康的第三大疾病。
隨著人民生活水平的提高，我國糖尿病患者的發(fā)生率和死亡率也在逐年劇增。從我國各 地區(qū)分布的調(diào)研結(jié)果來看，80年代我國糖尿病患者的發(fā)病率不足1%，到1997年已上升至 2.65%，而且近年來更以每年0.1%的速度迅速增長，已形成一個不容忽視的患病群體。目 前，我國已進(jìn)入糖尿病爆發(fā)期，每天至少增加患者3000名。糖尿病及其并發(fā)癥的治療和預(yù) 防迫在眉睫。
米格列醇(Miglitol)是德國拜爾制藥公司20世紀(jì)80年代初研究開發(fā)的一種新型降糖 藥，是一種新的小腸a葡萄糖苷酶抑制劑。米格列醇的發(fā)現(xiàn)源于對由微生物發(fā)酵產(chǎn)生的野 尻霉素的研究，發(fā)現(xiàn)該原來作為抗沙門氏菌的抗生素具有較強(qiáng)的a-葡萄糖苷酶抑制作用， 成為第一個被發(fā)現(xiàn)的淀粉酶抑制劑。l一脫氧野尻霉素(l一deoxynojirimycin)由野尻霉素 還原而得，也可由多種鏈霉菌、芽孢桿菌和枯草桿菌產(chǎn)生，同樣具有糖苷酶抑制作用。N— 取代一l一脫氧野尻霉素具有更好的降糖效果，米格列醇就是其中之一。米格列醇的結(jié)構(gòu)與 葡萄糖相似，能夠可逆地競爭性抑制假單糖a —葡糖苷酶，減少單糖的代謝，降低在小腸 的吸收。肝素(Heparinum)為體內(nèi)外均能延長凝血時間的抗凝血藥。其抗凝血作用極為復(fù)雜， 對凝血過程的許多環(huán)節(jié)都有影響，其作用可通過幾個方面①抑制凝血致活酶的形成及作用， 從而妨礙凝血酶原變?yōu)槟?；②在較高濃度時尚有抗凝血酶作用，使纖維蛋白原小能變?yōu)?纖維蛋白；③能阻止血小板的凝集和破壞等。目前，肝素主要用于防治各種原因引起的血栓 形成與栓塞，如心肌梗塞、肺栓塞、腦血管栓塞、外周靜脈血栓、血管手術(shù)及各種原因引起 的彌散性血管內(nèi)凝血癥等。早期應(yīng)用，以防止纖維蛋白原和凝血因子的耗竭；也可用于輸血 時代替構(gòu)櫞酸鹽或體外循環(huán)時作為體外抗凝血藥。另外，Anthology of Medicine, August 2003， Vol. 22,第四期《肝素鈣對2型糖尿病的影響》討論了肝素鈣對II型糖尿病人的 輔助降糖作用，但并沒有給出肝素鈣與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用的具體實(shí)施方案。
盡管市面上口服降糖藥種類繁多，但迄今為止，還沒有哪種藥物能夠憑一己之力將II 型糖尿病患者的HbAlc水平長期保持在目標(biāo)范圍之內(nèi)。由此可見，開發(fā)具有全新作用機(jī)制以 及較佳風(fēng)險/益比的新型降糖藥已經(jīng)成為醫(yī)藥工作者們亟待解決的一項(xiàng)重要任務(wù)。
總之，現(xiàn)有的口服抗糖尿病藥物存在著許多不足，結(jié)合糖尿病及其并發(fā)癥的病理生理特 點(diǎn)，擴(kuò)大思路尋找新類型的藥物是糖尿病治療的研究熱點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
為了增強(qiáng)降糖作用以及克服單獨(dú)給藥帶來毒副作用，我們采用將兩種不同作用機(jī)制的藥 物制成復(fù)方制劑，揚(yáng)長避短，發(fā)揮協(xié)同作用，同時減少負(fù)面作用。通過動物實(shí)驗(yàn)研究，我們 發(fā)現(xiàn)米格列醇聯(lián)合肝素或低分子肝素或可藥用鹽治療糖尿病及其并發(fā)癥取得了很好的治療 效果。
本發(fā)明提供了一種方便、安全、有效的治療糖尿病及其并發(fā)癥的口服藥物組合物。該藥 物組合物包含特定比例的米格列醇和肝素或低分子肝素或可藥用鹽，通過大量的制劑實(shí)驗(yàn)和
藥效學(xué)試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)，米格列醇和肝素鈉或低分子肝素鈉的重量比為1: 0. 1 9時，本發(fā) 明具有較好的效果。其中，本發(fā)明的所有技術(shù)方案和實(shí)施例中涉及的肝素或其可藥用鹽的效
價均為179U/mg，低分子肝素或其可藥用鹽的效價為104.4U/mg。
本發(fā)明人將本復(fù)方制成膠囊、普通片劑、泡騰片、腸溶片、緩釋片、胃漂浮片等劑型。 本發(fā)明所選用的輔料有淀粉、預(yù)膠化淀粉、淀粉漿、糊精、微晶纖維素、維生素E、羥丙 基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素 鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、碳酸氫鈉、碳酸鈉、腸溶包衣粉中的部分或全部。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于-1、 有協(xié)同作用，本發(fā)明的藥物組合物有很強(qiáng)的降糖效果。肝素鈉或低分子肝素鈉與米 格列醇由不同的作用機(jī)制共同發(fā)揮降血糖作用。在抑制碳水化合物分解為葡萄糖，降低對葡 萄糖的攝取量，提高機(jī)體對已攝取的葡萄糖的利用，從而大大降低了血糖水平。在控制葡萄 糖的攝取和提高對葡萄糖的利用的雙重作用下，降血糖效果顯著提高，為廣大患者和醫(yī)生提 供了科學(xué)高效的聯(lián)合用藥，方便了患者。
2、 在有效降糖的同時可減少糖尿病的并發(fā)癥。糖尿病腎病是威脅糖尿病患者的常見并 發(fā)癥。我們通過動物試驗(yàn)證明了本發(fā)明對于降低尿微量白蛋白有很好的協(xié)同作用，肝素鈉或 低分子肝素鈉和米格列醇的復(fù)方制劑對于防治糖尿病腎病有很好的療效。
3、 本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，長期給藥后取得了很好的降糖效果， 良好的降糖效果預(yù)示著，本發(fā)明的藥物組合物對于糖尿病的預(yù)后必將產(chǎn)生積極的影響，對于 糖尿病患者的痊愈帶來了希望。
肝素鈉或低分子肝素鈉與米格列醇復(fù)方在降低餐后血糖、空腹血糖、糖化血紅蛋白 (HbAlc)水平、尿微量白蛋白水平方面的療效最好。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l
處方
肝素鈉
米格列醇
微晶纖維素
8%羥丙基甲基纖維素溶液
低取代羥丙基纖維素
硬脂酸鎂
10g
100g
250g
120g 5g
制備工藝肝素鈉和米格列醇過100目篩，微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素過80目 篩，稱取處方量的肝素鈉、米格列醇與低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入 8%羥丙基甲基纖維素溶液適量制粒，6(TC干燥，16目篩整粒，干顆粒中加入處方量的硬脂 酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例2
肝素鈉
450g米格列醇
微晶纖維素
PEG6。/。溶液
羧甲基纖維素鈣
硬脂酸鎂
制備工藝同實(shí)施例1 。
50g 600g 適量 255g 7. 5g
實(shí)施例3
低分子量肝素鈉
米格列醇
預(yù)膠化淀粉
羧甲基纖維素鈉1%溶液 腸溶包衣粉 羧甲基纖維素轉(zhuǎn) 硬脂酸鎂
20g
100g
400g
60g 4. 5g
制備工藝按常規(guī)片劑工藝制作成所需規(guī)格的片劑(丸芯)，再用腸溶包衣粉包衣即可。
實(shí)施例4
低分子量肝素鈣 米格列醇 預(yù)膠化淀粉 PEG6%溶液 羧甲基纖維素鈣 硬脂酸鎂 制備工藝同實(shí)施例3。
50g
訓(xùn)g
550g
75g 5. 5g
實(shí)施例5
肝素鈣 米格列醇 預(yù)膠化淀粉 甘露醇
300g 50g 300g 250g乳糖 200g 6%PVP的95%乙醇溶液 適量 微粉硅膠 17g
制備工藝將處方中的肝素鈣、米格列醇、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖和微粉硅膠分別
過100目篩，混勻，加6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，6(TC烘干，18目篩整粒，膠囊充填 即可。
實(shí)施例6
肝素鈉
米格列醇
微晶纖維素
羧甲基纖維素鈣
乳糖
6%PVP的95%的乙醇溶液 微粉硅膠 制備工藝同實(shí)施例5。
200g
50g
250g
90g
250g
15g
實(shí)施例7
肝素鈉
米格列醇
羧甲基纖維素鈣
交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮
微晶纖維素
10%的淀粉槳
硬脂酸鎂
碳酸氫鈉
枸櫞酸
100g
50g
150g
150g
320g
10g 80g 500g
制備工藝按常規(guī)泡騰片的制備工藝制備成所需的泡騰片即可c
實(shí)施例8
肝素鈉
5g米格列醇 50g
交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 200g
微晶纖維素 120g 乙基纖維素 4g
維生素E 10g 硬脂酸鎂 3.5g
制備工藝按緩釋片的制備工藝制備成緩釋片即可。
實(shí)施例9
低分子肝素鈉 100g 米格列醇 25g 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 350g 微晶纖維素 150g 維生素E 15g 硬脂酸鎂 4.5g
制備工藝將低分子肝素鈉經(jīng)過粉碎、過篩工序，與處方量的米格列醇和其他輔料混勻， 然后按常規(guī)片劑的制備工藝制備成所需片劑即可。
實(shí)施例10米格列醇肝素復(fù)方對糖尿病模型大鼠的影響 1動物模型的制備
體重160 180gSD大鼠，雌雄各半，魯南制藥實(shí)驗(yàn)動物中心繁殖，先喂以高脂高糖飼料 (蛋白選質(zhì)5%、碳水化合物60%其中蔗糖為30%、脂肪32%其中煉豬油為30%) 4周后，大鼠 禁食18h。腹腔注射0. 6%鏈脲霉素(STZ) 30mg/kg, STZ溶于PH4. 0， 0. lmol/L檸檬酸-檸 檬酸鈉緩沖液中，每次藥量在lOmin內(nèi)用完?？瞻捉M大鼠腹腔注射等體積檸檬酸-檸檬酸鈉 緩沖液，正常飼養(yǎng)。5天后斷尾取血測全血糖，以血糖值水平〉10.0mmol/L者為造模成功。 2分組與給藥
將造模成功大鼠按照血糖水平隨機(jī)分為如下各組
模型組相同體積的生理鹽水
米格列醇組5mg/ (kg.d)米格列醇
肝素組2.5mg/ (kg.d)肝素鈉
復(fù)方低劑量組2. 5mg/ (kg.d)米格列醇+1.25mg/ (kg. d)肝素鈉復(fù)方中劑量組5mg/ (kg. d)米格列醇+2. 5mg/ (kg. d)肝素鈉
復(fù)方高劑量組10mg/ (kg.d)米格列醇+5 mg/ (kg.d)肝素鈉
每組8只，每天灌胃兩次，灌胃前8小時禁食，灌胃后即刻給予飼料，連續(xù)10周。
3檢測指標(biāo)
3. 1血糖的測定
將造模成功大鼠隨機(jī)分組后，按劑量灌胃給藥，連續(xù)10周，正常飼養(yǎng)。所有大鼠分別 于治療前和治療后4周內(nèi)每周取尾靜脈血檢測空腹血糖(FBG)、進(jìn)食后2h血糖(PBG)。將 取出的血樣放入蛋白沉淀劑中，室溫放置7min后，離心5min (3000r/min)，取上清液，用 葡萄糖氧化酶法測全血糖。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果無論是空腹血糖還是餐后2h血糖，復(fù)方低組與模型組比較都有顯著性差異， 復(fù)方高組和復(fù)方中組與模型組比較有極顯著差異。復(fù)方組與米格列醇組比較，在降低空腹血 糖方面有顯著性差異，在降低餐后2h血糖方面只有復(fù)方低組沒有顯著性差異。復(fù)方組與肝 素組比較，在降低空腹血糖和餐后2h血糖方面都有顯著性差異或極顯著性差異。由此可以 說明，米格列醇肝素鈉復(fù)方對于降低糖尿病大鼠的血糖有很好的協(xié)同作用。
表1米格列醇肝素鈉對糖尿病大鼠空腹血糖和進(jìn)食后2h血糖的影響
組別n空腹血糖(mmol/L) 治療前 治療后餐后2h血糖(mmol/L) 治療前 治療后模型組815.8±3. 715.6±4.018.9±5.318.1±5.0
米格列醇組816. 1±4.613. 2±2.918.8±3.714.0±3. 5
肝素組815.9±3.614. 5±5.118.9±4.416.1±4.2
復(fù)方低組815.6±4.38.9±1.9*#&19.1±5.012.8±2. 2*&
復(fù)方中組815.8±5.47. 8 ±2. 3*督18.6±4.011.0±1.7，
復(fù)方高組816.2±4.07.4±1.6"#&&19.0±4.89.8±1.9**#&
'與模型組比較，P<0.05;"與模型組比較，P<0.01;
"與米格列醇組比較，P<0.05;
4與肝素組比較，p<0.05;"與肝素組比較，P<0.01
3.2糖化血紅蛋白(歸lc)的測定
末次給藥后(分組，給藥同血糖測定)禁食12h，乙醚麻醉，眼眶取血，按試劑盒內(nèi)說 明書測定HbAlc。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果復(fù)方低組與模型組相比有顯著性差異，而復(fù)方中組、復(fù)方高組與模型組相比有極顯著性差異。復(fù)方中組、高組與米格列醇組比較有顯著性差異。與肝素組比較，各復(fù)方 劑量組均有顯著性差異。說明米格列醇肝素鈉復(fù)方對于降低HbAlc有很好的協(xié)同效果。
表2米格列醇肝素鈉復(fù)方對糖尿病大鼠HbAlc的影響
組別nHbAlc 治療前(%) 治療后
模型組812. 4±2. 812. 5±3. 0
米格列醇組812. 9±3. 79.8±2. 5
肝素組812. 2±2. 111.6±3.0
復(fù)方低組812.5±3.99. 1±1.9*&
復(fù)方中組813.0±4. 16.8±0, 9**#&
復(fù)方高組812. 3±3. 26.3±1.0"#&
*與模型組比較，P<0.05; **與模型組比較，P<0.01;
#與米格列醇組比較,P<0.05; &與肝素組比較，P<0.05。
3.3尿中微量清蛋白的卿定
試劑1、 10% (v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。
2、 0. 303mol/L甘氨酸-冰醋酸緩沖液(PH3.0):稱取22. 72g甘氨酸，用10%冰醋酸
溶液稀釋成1000ml，加NaN3100mg，室溫密封可穩(wěn)定1年。
3、 溴酚藍(lán)(1.924咖ol/L)貯存液精確稱取257、 36mgBPB，用無水乙醇溶至200ml，
4'C冰箱可穩(wěn)定1年。
4、 溴酚藍(lán)(0.231ranol/L)顯色劑取60mlBPB貯存液，加入2. 5mlTriton X-100，
用甘氨酸-冰醋酸緩沖液稀釋至500ml，室溫密封可保存1年。 標(biāo)本的采集和檢測于第12周將大鼠分別放于代謝籠中飼養(yǎng)，收集隔夜12小時尿，準(zhǔn) 確記錄尿量。取4ml，疊氮鈉處理后，離心(2000r/min) 10min,取上清液置一2(TC冰箱保 存待測尿白蛋白。取相應(yīng)濃度的白蛋白標(biāo)準(zhǔn)液400于對應(yīng)的杯內(nèi)，各加200顯色劑，混勻(防 止產(chǎn)生氣泡)，用紫外分光光度計(jì)，于600nm下測定吸光度A。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果復(fù)方低組與模型組比較有顯著性差異，復(fù)方高組和復(fù)方中組與模型組比較有 極顯著性差異。復(fù)方中組和復(fù)方高組分別與米格列醇組和肝素組比較有顯著性差異。結(jié)果表 明米格列醇肝素鈉復(fù)方在影響糖尿病大鼠尿微量白蛋白方面有很好的協(xié)同作用。 表3米格列醇肝素鈉復(fù)方對糖尿病大鼠尿微量白蛋白的影響 組別 n 吸光度A(600nm)
10模型組 8 0.701 ±0.106
米格列醇組 8 0.652 ±0.092
肝素組 8 0.569±0. 136
復(fù)方低組 8 0.525 ±0.083*
復(fù)方中組 8 0.341±0. 170**#&
復(fù)方高組 8 0.307±0.076**#& 與模型組比較P〈0.05;"與模型組比較，P<0.01; "與米格列醇組比較，P<0.05; 4與肝素組比較，P<0.05。
實(shí)施例ll米格列醇低分子肝素鈉對自發(fā)性糖尿病小鼠的影響
1動物模型的制備
自發(fā)性糖尿病動物模型肥胖高血糖小鼠(C57BL/6 ob/ob小鼠)的遺傳方式為常染色 體隱性基因遺傳。體型極胖。早期即發(fā)生高血糖、糖尿，但未見酮癥和昏迷。血清胰島素水 平增高，有明顯的胰島素抵抗性，即使高達(dá),00IU的胰島素在此鼠僅產(chǎn)生微弱的降血糖作用。 病理組織學(xué)檢査可見胰島肥大，增生，胰島素含量增加，但肝糖原貯存減少。 2分組與給藥
將肥胖高血糖小鼠按照血糖水平隨機(jī)分為如下6組
模型組相同體積的生理鹽水
米格列醇組7.5mg/ (kg.d)米格列醇
低分子肝素組1.2mg/ (kg.d)低分子肝素鈉
復(fù)方低組3.75mg/ (kg.d)米格列醇+0.6mg/ (kg.d)低分子肝素鈉
復(fù)方中組7.5mg/ (kg.d)米格列醇+1.2mg/ (kg. d)低分子肝素鈉
復(fù)方高組15mg/ (kg.d)米格列醇+2.4mg/ (kg. d)低分子肝素鈉
每組10只，每天灌胃兩次，灌胃前8小時禁食，灌胃后即刻給予伺料，連續(xù)10周。采
血測定空腹血糖，餐后2h血糖和糖化血紅蛋白(HbAlc)。
3檢測指標(biāo)
3. 1血糖的測定
將肥胖高血糖小鼠隨機(jī)分組后，按劑量灌胃給藥，連續(xù)10周，正常飼養(yǎng)。所有小鼠分 別于治療前和治療后10周內(nèi)每2周抽取尾靜脈血檢測空腹血糖(FBG)，進(jìn)食后2h血糖(PBG)。 將取出的血樣放入蛋白沉淀劑中，室溫放置7min后，離心5min， 3000r/min。取上清液，用葡萄糖氧化酶法測全血糖。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果無論是空腹血糖還是進(jìn)食后2h血糖，復(fù)方組與模型組都有顯著性差異或極顯 著性差異；復(fù)方組與米格列醇組比較，在降低空腹血糖方面有顯著性差異或極顯著性差異， 在降低餐后2h血糖方面只有復(fù)方低組沒有顯著性差異。復(fù)方組與低分子肝素組組比較，在 降低空腹血糖和餐后2h血糖方面都有顯著性差異或極顯著性差異。這說明米格列醇低分子 肝素鈉復(fù)方對于降低糖尿病小鼠的血糖有很好的協(xié)同作用。
表4米格列醇低分子肝素鈉對糖尿病小鼠空腹血糖和進(jìn)食后2h血糖的影響
組別n空腹血糖(咖ol/L)餐后2h血糖(mmol/L)
治療前治療后治療前治療后
模型組1016.5±3.916.3±3.019.0±4.818. 5±5. 6
米格列醇組1016. 6±3. 214. 2±3.419. 2±3.614.8±3. 7
低分子肝素組1016.2±2.814. 8±1. 319.4±5. 315. 1±3.0
復(fù)方低組1016.1±3.610. 5 ±2. 5*#&18. 9±2. 812. 5±2. 8*&
復(fù)方中組1016.0±4. 38. 5 ±2. 3**#&&18. 6:±3. 99. 7±1.5**#&
復(fù)方高組一1016.7±4.97.6±2.0*醫(yī)19. 0±4. 68. 4 ±2. 8**##&&
'與模型組比較P〈0.05，"與模型組比較P〈0.01, ^與米格列醇比較P〈0.05，據(jù)與米格列醇比較P <0. 01, &與低分子肝素組比較P<0. 05，"與低分子肝素組比較P<0. 01。 3.2糖化血紅蛋白(HbAlc)的測定
末次給藥后(分組，給藥同血糖測定)禁食12h，乙醚麻醉，眼眶取血，按試劑盒內(nèi)說 明書測定HbAlc。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果復(fù)方組與模型組比較有顯著性差異或極顯著性差異。復(fù)方組與米格列醇、低 分子肝素組比較有顯著性差異。說明米格列醇低分子肝素鈉復(fù)方對于降低HbAlc有很好的協(xié) 同效果。
表5米格列醇低分子肝素鈉復(fù)方對糖尿病小鼠HbAlc的影響
HbAlc (%)
組別 n -
治療前 治療后
模型組 10 13.2±2.7 13.3±2.0
米格列醇組 10 13.0±1.6 11.8±1.7
低分子肝素組 10 12.9±1.8 12.2±2.0
復(fù)方低組 10 13. 1±2.0 9.3±0.94#&
12復(fù)方中組 10 12.8±1.9 7.8±0.7**#&
復(fù)方高組 10 13.4±2.4 7.0±1.(T#&
'與模型組比較，P<0.05;"與模型組比較，P<0.01;
"與米格列醇組比較，P<0.05; 4與低分子肝素組比較，P<0.05。 3.3尿中微量清蛋白的測定 實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)施例10。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果復(fù)方組與模型組比較有顯著性差異或極顯著性差異；復(fù)方中組和復(fù)方高組與 米格列醇組比較有顯著性差異；復(fù)方各組與組相比有顯著性差異，且復(fù)方高組有極顯著性差 異。由此可以說明米格列醇和低分子肝素鈉復(fù)方對于降低尿白蛋白有很好的協(xié)同效果。 表6米格列醇低分子肝素鈉復(fù)方對糖尿病小鼠尿白蛋白的影響
組別 n 吸光度A(600nm)
模型組100. 698 ±0. 094
米格列醇組100. 603 ±0.120
:低分子肝素組100. 540±0. 073 :
復(fù)方低組100. 484 ±0. 082*&
復(fù)方中組100. 312±0. 051*戰(zhàn)
復(fù)方高組100. 268 ±0. 06f
*與模型組比較，P<0.05;"與模型組比較，P<0. 01;
'與米格列醇組比較，P<0. 05;
'與低分子肝素組比較，P<0.05;"與低分子肝素組比較，P<0.01。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的新的藥物組合物，其特征在于，它含有米格列醇和肝素或低分子肝素或其可藥用鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，米格列醇和肝素或其可藥用鹽或低分子 肝素或其^藥用鹽的重量比為1: 0.1 9，其中肝素或其可藥用鹽的效價為179U/mg，低 分子肝素或其可藥用鹽的效價為104. 4U/mg。
3. 如權(quán)利要求1-2任一所述的藥物組合物，其特征在于它是膠囊、普通片劑、泡騰片、腸 溶片、緩釋片或胃漂浮片。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體提供了一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的口服藥物組合物。該藥物組合物包含米格列醇和肝素或低分子肝素或其可藥用鹽，其重量比為1∶0.1～9。本發(fā)明提供的藥物組合物在降低血糖上取得了很好的協(xié)同作用，并且可以減少糖尿病的并發(fā)癥，長期用藥后會對糖尿病患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，十分有利于糖尿病的痊愈。
文檔編號A61K9/48GK101584705SQ20081009846
公開日2009年11月25日 申請日期2008年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月24日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司