一種用于戒毒的中藥組合物及其制備方法和其應用的制作方法

專利名稱：：一種用于戒毒的中藥組合物及其制備方法和其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥組合物，特別涉及一種用于戒毒的中藥組合物及其制備方法和其應用。
背景技術(shù)：
：毒品問題已經(jīng)成為國際性公害。全世界毒品交易額每年達5000億美元，僅次于軍火交易，全球至少有4800萬人染上各種毒癮，每年有10萬人死亡。建國前夕，我國有2000余萬人濫用阿片類毒品成癮。新中國成立后，人民政府采取了有力措施，鏟除了非法種植、販運毒品，強制吸毒者戒毒，保持了三十年"無毒國"的聲譽。八十年代以來，一些地區(qū)阿片類毒品濫用重新流行。據(jù)公安部門不完全統(tǒng)計，至1997年，全國已有54萬癮君子登記在冊，"毒品之王"海洛因高居濫用者之首，受害者多為青年。成癮者人格扭曲，行為失常，身體各系統(tǒng)感染、炎癥、功能紊亂。靜脈吸毒者又是艾滋病、性病、各類肝炎的高發(fā)人群和重要傳播源。成癮者一旦中斷毒品，戒斷癥狀急劇發(fā)生，痛苦兇險，而吸食注射過量更易導致中毒、死亡。目前，采用藥物治療毒品戒斷綜合征是整體脫毒的第一步。西醫(yī)脫毒治療概括為兩個方面一是用阿片類激動劑(如美沙酮)替代治療；二是用阿片拮抗劑(納洛酮、納曲酮)戒斷治療和預防復發(fā)。前者屬于成癮性的藥物替代治療，治療藥物本身具有依賴性，往往導致新的依賴和復發(fā)，以及流失成為毒品的可能；后者人為的阻斷阿片受體，使成癮者出現(xiàn)不同程度的戒斷癥狀，不易被成癮者接受。丁丙諾啡(BPN)屬阿片受體部分激動劑，兼具替代藥物和戒斷藥物的優(yōu)點，彌補其不足，作用是嗎啡的25-40倍，半衰期較美沙酮短，作用時間僅為6-8h，但戒斷癥狀較美沙酮為重。另外，非阿片類藥物(如可樂寧)，可部分控制急性癥狀，卻導致體位性低血壓等不良反應?，F(xiàn)已上市的中藥戒毒藥物品種的作用較小，常用于中度以下藥物依賴患者的治療；而中西藥合用既未能充分發(fā)揮中藥的作用，又不能擺脫阿片受體激動劑的使用。因此，積極尋找和開發(fā)一種既能解除戒斷癥狀，又可以從心理渴求方面斷絕癮僻，并對人體進行整體調(diào)理、療效確切、無毒性反應、無成癮性的戒毒藥物迫在眉睫。中醫(yī)認為阿片類毒品的主要病因為毒品內(nèi)蘊，充斥血脈，氣血凝滯，耗氣傷陰，肝腎不足。毒品入內(nèi)，可令五臟六腑受損。肺氣不足，則見畏風自汗，噴嚏流涕；脾氣虛弱，運化無力，肌肉四肢失于濡養(yǎng)則見精神倦怠，呵欠多涎，疲乏無力、食少便溏。心肝血虛，失其所養(yǎng)，故見心悸不安，失眠多夢，煩躁焦慮；煙為溫毒，耗氣傷陰，肝腎陰虛，肝陽上亢則眩暈頭痛，抽搐震顫。至于周身癢痛，為氣血凝滯，伴有煙毒內(nèi)阻，經(jīng)絡不通所致；腎精不足，則見腰膝酸痛，陽痿遺精等。毒品的主要病機為毒品內(nèi)蘊、氣血凝滯、肝腎不足、心神不安。因此，具有行氣活血，解痙止痛，滋補肝腎，安神制癮等功效的藥物，可能成為有效的戒毒手段。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種用于戒毒的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索125-8000份，白屈菜250-16000份，白藥子250-16000份，防己125-8000份，天仙子4-240份，當歸90-6000份，何首烏12.5-800份，枸杞25-1600份，人參10—640份，合歡皮125-8000份，酸棗仁50-3200份，甘草90-6000份。進一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索250-4000份，白屈菜500-8000份，白藥子500-8000份，防己250-4000份，天仙子7.5-120份，當歸180-3000份，何首烏25-400份，枸杞50-800份，人參20—320份，合歡皮250-4000份，酸麥仁100-1600份，甘草180-3000份。進一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索500-2000份，白屈菜1000-4000份，白藥子1000-4000份，防己500-2000份，天仙子15-60份，當歸375-1500份，何首烏50-200份，枸杞100-400份，人參40—160份,合歡皮500-2000份，酸棗仁200-800份，甘草375-1500份。進一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索1000份，白屈菜2000份，白藥子2000份，防己1000份，天仙子30份，當歸750份，何首烏100份，枸杞200份，人參80份，合歡皮1000份，酸棗仁400份，甘草750份。進一步，本發(fā)明所述的延胡索為罌粟科植物延胡索Cw^feto;w^附MoW.T.Wang的干燥塊莖。進一步，本發(fā)明所述的白屈菜為罌栗科植物白屈菜C7ie/Wom'"m/my'"sL.的干燥全草。進一步，本發(fā)明所述的白藥子為防己科植物頭花千斤藤5te/;to"ZflHayata的干燥塊根。進一步，本發(fā)明所述的防己為防己科植物粉防己&e;7/i"m'aferrfl"^aS.Moore的干燥根。進一步，本發(fā)明所述的天仙子為茄科植物莨菪i^^c^wm^w/gwL.的干燥成熟種子。進一步，本發(fā)明所述的當歸為當歸傘形科植物當歸^/^￡/&"w'"e"s/;y(Oliv.)Diels的干燥根。進一步，本發(fā)明所述何首烏為蓼科植物何首烏Po/yflomw/WM&訴yorM附Thunb.的干燥塊根。進一步，本發(fā)明所述枸杞子為茄科植物寧夏枸杞Avcz'"w6flA"r"mL.的干燥成熟果實。進一步，本發(fā)明所述的為五加科植物人參P""axg/似e/7gC.A.Mey的干燥根。進一步，本發(fā)明所述的合歡皮為豆科落葉喬木植物合^4/fezz'fl聲/沾r^/wDurazz.的干燥樹皮。進一步，本發(fā)明所述的酸棗仁為炒酸棗仁鼠李科植物酸棗2&*/&Mill.vflK;w/"fWflr(Bunge)HuexH.RChou的干燥成熟種子。進一步，本發(fā)明所述的甘草為豆科植物甘草G/j^7rW加wra/e";^Fisch.、脹果甘草G(ycy/r/^fl///7atoBat.或光果甘草G/yc^r//加g/WraL.的干燥根及根莖。本發(fā)明的中藥組合物具有解痙止痛，涼血解毒，止咳化痰，利尿安神，補益肝腎，滋陰生精，補脾益肺，益氣生血，安神益智，安神定志，扶正固本等功效,可用于阿片類成癮的急性戒斷，適用于毒品內(nèi)蘊、氣血凝滯、肝腎不足、心神不安等癥狀的患者。延胡索味苦、甘、辛，溫，無毒，入肝胃經(jīng)，具有活血散瘀，理氣止痛之功,于方中使氣行血活，通則不痛，為廣泛用治氣滯血瘀諸痛的良藥。白屈菜性微溫,味苦、辛，有毒，具有鎮(zhèn)痛，止咳，利尿解毒的功能。白藥子性涼，味苦、辛，具有清熱消痰，涼血解毒，止痛的功效。防己性苦、辛、寒，歸膀胱、腎、脾經(jīng)，具有祛風濕，止痛的功能?！侗窘?jīng)》云"主風寒濕證，熱氣諸癇，除邪，利大小便。"天仙子性溫，味苦、辛，有大毒，具有解痙止痛，安神定痛的功能。當歸甘苦辛溫，入心肝脾經(jīng)，功可補血、活血、止痛、潤腸通便，可補血虛，治療成癮者血虛失養(yǎng)，失眠多夢、心悸眩暈，又能活血溫經(jīng)止痛，治療煙毒傷血，血虛而滯，諸般痛證，以及治療毒品澀腸，便秘色黑，在方中可補益氣血，通絡止痛，安神定志，潤腸通便。何首烏(制)甘、澀，微溫，歸肝腎經(jīng)，于方中具有補益精血的功能。枸杞性甘、平，歸肝腎經(jīng)，于方中具有補益肝腎的功能。人參甘平微苦，功可大補元氣，復脈固脫，補脾益肺，益氣生血，安神益智，于方中具有大補元氣，復脈固脫，補脾益肺，益氣生血，安神益智的作用，為吸毒成癮，五臟皆損者扶正固本之佳品。合歡皮甘、平，歸心、肝經(jīng)，于方中具有安神解郁的功能。酸棗仁性味甘，平，歸心、脾、肝、膽經(jīng)，于方中具有養(yǎng)肝，寧心，安神，斂汗之功。甘草味甘，可解百藥之毒，又有補虛、緩急止痛、調(diào)和藥性的作用，廣泛用于阿片急性中毒成癮及戒斷后調(diào)理。進一步，本發(fā)明所述的白藥子、白屈菜、防已、天仙子的有效成分由如下方法制得，取配比量的白藥子、白屈菜、防已、天仙子的粗粉，加入稀酸溶液煎煮，過濾，濃縮，得酸水煎膏，或干燥煎膏，得酸水浸膏粉。進一步，所述的稀酸溶液是濃度為0.01-5%的酸性溶液，組成酸性溶液的物質(zhì)為本領(lǐng)域常用的酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、甲酸等，優(yōu)選酸性溶液的濃度為0.05-3%，更優(yōu)選為0.1-2%，最優(yōu)選為0.5-1%。進一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的次數(shù)為l-5次，優(yōu)選為2-4次或2-3次。進一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的溶劑倍數(shù)為藥材量的6-12倍，優(yōu)選為8-10倍或9-10倍。進一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的時間為0.5-3h，優(yōu)選為l-2h。進一步，本發(fā)明所述的延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的有效成分由如下方法制得，取配比量的延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的粗粉，加入水醇溶液，回流提取，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，得醇提濃縮液；醇提后藥渣(含延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)另器保存，備用。本發(fā)明所述的水醇溶液為本領(lǐng)域熟知的醇溶劑加水制得的溶液，所述醇溶劑選自甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亞砜、乙醚、二甲基甲酰胺的任一種或其組合，優(yōu)選為乙醇。進一步，所述水醇溶液的濃度為40-卯％，優(yōu)選為50-85%，更優(yōu)選為55-80%，最優(yōu)選為60-75%。進一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的溶劑倍數(shù)為藥材量的4-12倍，優(yōu)選為5-10倍，更優(yōu)選為6-9倍或7-8倍。進一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的次數(shù)為1-5次，優(yōu)選為2-4次或2-3次。進一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的時間為0.5-3h，優(yōu)選為l-2h。進一步，本發(fā)明所述的枸杞、當歸、合歡皮、甘草的有效成分由如下方法制得，取配比量的枸杞、當歸、合歡皮、甘草粗粉，與延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的醇提后藥渣均勻混合，加水煎煮，過濾，濃縮，得水濃縮液。進一步，水濃縮液與酸水提取流浸膏合并，醇沉后，過濾，濃縮，得醇濃縮液。進一步，所述的醇沉條件為，在水濃縮液與酸水提取流浸膏中加入乙醇，至含醇量達50-80%，冷藏后，過濾，優(yōu)選為含醇量為55-75%,更優(yōu)選為60-70%。進一步，單位劑量的中藥組合物中所含延胡索，以延胡索乙素(C21H25N04)計，不得少于45"g。本發(fā)明所述的單位劑量為藥物組合物供患者使用的最小劑量單元，其單位包括粒、片、丸、支等。本發(fā)明所述濃縮為本領(lǐng)域常用的濃縮方式，優(yōu)選真空濃縮、減壓濃縮或薄膜濃縮的任一種或其組合，以利于保留提取物中的有效成分。本發(fā)明所述干燥為本領(lǐng)域常用的干燥方式，優(yōu)選真空干燥或噴霧干燥的任一種或其組合，以利于保留提取物中的有效成分。必要時，所得提取物可根據(jù)需要粉碎至所需粒徑。本發(fā)明所述的藥材有效成分選自其提取濃縮液或浸膏，或者干燥提取濃縮液或流浸膏所得的干浸膏或浸膏粉。本發(fā)明的組合物可為本領(lǐng)域熟知的各種劑型，可采用本領(lǐng)域常規(guī)的制劑技術(shù)制備得到。適合于本發(fā)明的制劑選自口服制劑。進一步，所述的口服制劑選自口服液、顆粒劑、糖漿劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、口崩片劑、泡騰劑、混懸液、糊劑、茶劑、丸劑、散劑、煎膏劑、合劑或乳劑；優(yōu)選為口服液、糖漿劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或泡騰劑。適合本發(fā)明的藥學上可接受的載體為本領(lǐng)域熟知用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料。口服制劑或外用制劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(又稱稀釋劑)、潤滑劑(又稱助流劑或抗粘著劑)、分散劑、濕潤劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、矯味劑、賦香劑等。粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選纖維素衍生物為微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素；填充劑，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機鈣鹽、山梨醇或甘氨酸，優(yōu)選無機鈣鹽為硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣；潤滑劑，例如微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油或PEG;崩解劑，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯垸酮或微晶纖維素，優(yōu)選淀粉衍生物為羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉或玉米淀粉；濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉、水或醇等。另外，還可將活性成分與藥學上可接受的緩釋載體或控釋載體按其制備要求加以混合，再按照本領(lǐng)域熟知的緩釋制劑或控釋制劑的制備方法，制備得到緩釋制劑或其控釋制劑，如加入阻滯劑包衣或?qū)⒒钚猿煞治⒛一笤僦瞥晌⑼?，如緩釋微丸或控釋微丸；所述的緩控釋載體包括但不僅限于油脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑為單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的親水膠體為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物，或PVP、阿拉伯膠、西黃耆膠或卡波普等；所述的包衣阻滯劑為乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙稀酸類樹脂等。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備用于脫毒治療藥物組合物的方法，包括將延胡索、白屈菜、白藥子、防己、天仙子、當歸、何首烏、枸杞、人參、合歡皮、酸棗仁、甘草的有效成分與藥學上可接受的載體均勻混合，其特征在于，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索125-8000份，白屈菜250-16000份，白藥子250-16000份，防己125-8000份，天仙子4-240份，當歸90-6000份，何首烏12.5-800份，枸杞25-1600份，人參10—640份，合歡皮125-8000份，酸棗仁50-3200份，甘草90-6000份。進一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索2504000份，白屈菜500-8000份，白藥子500-8000份，防己250-4000份，天仙子7.5-120份，當歸l80-3000份，何首烏25400份，枸杞50-800份，人參20—320份，合歡皮250-4000份，酸麥仁100-1600份，甘草180-3000份。進一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索500-2000份，白屈菜1000-4000份，白藥子1000-4000份，防己500-2000份，天仙子15-60份，當歸375-1500份，何首烏50-200份，枸杞100400份，人參40—160份，合歡皮500-2000份，酸棗仁200-800份，甘草375-1500份。進一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索1000份，白屈菜2000份，白藥子2000份，防己1000份，天仙子30份，當歸750份，何首烏100份，枸杞200份，人參80份，合歡皮1000份，酸棗仁400份，甘草750份。進一步，本發(fā)明所述的白藥子、白屈菜、防已、天仙子的有效成分由如下方法制得，取配比量的白藥子、白屈菜、防已、天仙子的粗粉，加入稀酸溶液煎煮，過濾，濃縮，得酸水浸膏，或干燥浸膏，得酸水浸膏粉。進一步，所述的稀酸溶液是濃度為0.01-5%的酸性溶液，組成酸性溶液的物質(zhì)為本領(lǐng)域常用的酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、甲酸等，優(yōu)選酸性溶液的濃度為0.05-3%，更優(yōu)選為0.1-2%，最優(yōu)選為0.5-1%。進一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的次數(shù)為1-5次，優(yōu)選為24次或2-3次。進一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的溶劑倍數(shù)為藥材量的6-12倍，優(yōu)選為8-10倍或9-10倍。進一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的時間為0.5-3h，優(yōu)選為l-2h。進一步，本發(fā)明所述的延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的有效成分由如下方法制得，取配比量的延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的粗粉，加入水醇溶液，回流提取，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，得醇提濃縮液；醇提后藥渣(含延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)另器保存，備用。進一步，所述水醇溶液的濃度為40-90%,優(yōu)選為50-85%，更優(yōu)選為55-80%，最優(yōu)選為60-75%。進一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的溶劑倍數(shù)為藥材量的4-12倍，優(yōu)選為5-10倍，更優(yōu)選為6-9倍或7-8倍。進一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的次數(shù)為1-5次，優(yōu)選為2-4次或2-3次。進一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的時間為0.5-3h，優(yōu)選為l-2h。進一步，本發(fā)明所述的枸杞子、當歸、合歡皮、甘草的有效成分由如下方法制得，取配比量的枸杞子、當歸、合歡皮、甘草粗粉，與延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的醇提后藥渣均勻混合，加水煎煮，過濾，濃縮，得水濃縮液。進一步，水濃縮液與酸水提取流浸膏合并，醇沉后，過濾，濃縮，得醇濃縮液。進一步，所述的醇沉條件為，在水濃縮液與酸水提取流浸膏中加入乙醇，至含醇量達50-80%,冷藏后，過濾，優(yōu)選為含醇量為55-75%,更優(yōu)選為60-70%。進一步，單位劑量的中藥組合物中所含延胡索，以延胡索乙素(C21H25N04)計，不得少于45ug。除非另有說明，本發(fā)明所述百分含量均為重量百分含量，所述份數(shù)均為重量份數(shù)。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明中藥組合物在制備脫毒治療或戒毒治療藥物中的應用。本發(fā)明中藥組合物具有行氣活血，解痙止痛，滋補肝腎，安神制癮之功效。用于治療阿片類成癮者急性戒斷期癥狀，如煙毒內(nèi)蘊、氣血疑滯、肝腎不足、心神不安等。證見汗毛豎立、戰(zhàn)栗惡寒、多涕、流淚多涎、倦怠乏力、食少便溏、煩躁不安、心悸失眠、周身劇痛、眩暈抽搐、腰膝酸痛、陽痿遺精等。本發(fā)明藥物組合物的日用劑量、日服用次數(shù)和服用周期可根據(jù)患者的病情、年齡、性別、體質(zhì)和其他用藥情況等綜合因素而定。通常日用劑量以組合物生藥量計為4.5g-108g/日，優(yōu)選為9.0g-54.0g/日，更優(yōu)選為18.0g-27.0mg/日。服用次數(shù)為M次/日或2-3次/日或1次/日或1次/隔日。具體實施方式以下將結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。實施例1口服液的制備1、口服液的組成醋延胡索1000g防己1000g何首烏100g合歡皮1000g白屈菜2000g天仙子30g枸杞子200g酸棗仁400g白藥子2000g當歸750g人參80g甘草750g制成IOOO支(20ml/支)2、口服液的制備方法1)取配比量的白藥子、白屈菜、防已、天仙子粗粉，用0.1%鹽酸溶液煎煮提取2次，2次提取所用溶劑量分別為藥材量的10倍和9倍，煎煮時間依次為lh、2h;合并2次濾液，濃縮至相對密度為1.11.2(60'C)的流浸膏，得酸水提取流浸膏。2)取配比量的醋延胡索、酸棗仁、何首烏、人參粗粉，用60%乙醇回流提取2次，2次提取所用溶劑量分別為藥材量的5倍和4倍，均回流時間lh;合并2次濾液，藥渣另器保存，濾液回收乙醇后，濃縮至1.01.1(60°C)，得醇提濃縮液。3)取配比量的枸杞子、當歸、合歡皮、甘草粗粉，與2)步的藥渣混合，加水煎煮2次,2次提取所用溶劑量分別為藥材量的9倍和8倍，煎煮時間均為2h;過濾，合并2次濾液，濃縮至相對密度1.11.2(60°C)，與l)步所得酸水提取流浸膏合并，加入乙醇至含醇量達60%，冷藏24h，過濾，回收乙醇后，濃縮至相對密度1.01.1(60°C),得醇濃縮液。4)將2)步所得醇提濃縮液與3)步所得醇濃縮液混合，加蒸餾水近20000ml，加入蔗糖至其含糖量為20%,加入苯甲酸鈉至其含量為0.15%，充分溶解后，用40%NaOH調(diào)pH4.55.0，補加蒸餾水至總量20000ml，過濾，灌裝(20m1/支)，滅菌，即得。以下通過試驗例驗證本發(fā)明中藥組合物的藥理作用。除非另有說明，試驗例的給藥劑量均以生藥量計。試驗例1本發(fā)明中藥組合物對Mor依賴性大鼠的促戒斷治療作用1.試驗材料1.1動物SD大鼠，體重140—160g，3$各半。合格證號SCXK(京)2002—2003號。由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供。1.2藥物受試藥物本發(fā)明中藥組合物，0.82g生藥/ml，批號20020908。陽性對照藥可樂定原料藥，批號950429,北京第三制藥廠生產(chǎn)。鹽酸嗎啡批號20020103，青海制藥廠有限公司生產(chǎn)。鹽酸納洛酮，批號48H1160,Sigma公司生產(chǎn)。0.9M氯化鈉注射液(NS):石家莊制藥集團有限公司產(chǎn)品。去離子水北京大學醫(yī)學部中心實驗室提供。1.3藥物的配制本發(fā)明中藥組合物，用去離子水分別配成0.0125、0.025及0.05g生藥/ml。可樂定，用去離子水配成0.02mg/ml。鹽酸嗎啡，用0.9%氯化鈉注射液配成5、10、20、30mg/ml濃度。鹽酸納洛酮，用0.9c/。氯化鈉注射液配成4mg/ml濃度。2.劑量設置本發(fā)明中藥組合物劑量設置主要根據(jù)臨床人擬用劑量確定。本試驗本發(fā)明中藥組合物分別設0.125、0.25及0.5g生藥/kg三個劑量，約分別相當于臨床等效劑量的0.125、0.25和0.50倍(按體表面積折算)，可樂定的劑量為0.2mg/kg。3.給藥途徑及體積建立大鼠嗎啡身體依賴性模型，采用皮下注射途徑給藥，給藥體積為0.1ml/100g。治療給藥采用灌胃途徑給藥，模擬臨床給藥途徑，給藥體積lml/100g。4.試驗方法大鼠嗎啡身體依賴性模型的建立SD大鼠子72只，c各半，按體重和性別隨機分為6組，每組12只，其中一組為陰性對照組。采用劑量遞增法建立嗎啡依賴性模型，按表l劑量給藥。0.9%氯化鈉注射液組第天皮下注射0.9%氯化鈉注射液，各嗎啡組皮下注射嗎啡，每日3次(8:00,14:00，20:00)，連續(xù)給嗎啡15天，第15天8:00為嗎啡末次給藥。表1.大鼠催促戒斷治療試驗嗎啡劑量設置藥物各天給藥劑量(mg/kg/次)Id—2d3d—4d5d—6d7d—15d總量(mg/kg)嗎啡5102030960脫毒治療第11天開始，在皮下注射嗎啡的同時，進行治療給藥，0.9%氯化鈉注射液組設為對照組，5個嗎啡組分別設為嗎啡模型組，可樂定組表2本發(fā)明中藥組合物對嗎啡依賴性大鼠催促戒斷反應的治療作用(X士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>"0.5逸5-1.0±0.4##P<0.01，與對照組比較；*P<0.05，**P<0.01，與嗎啡模型組比較.M6I/SI城華浮每0.010t600I800s和本發(fā)明中藥組合物小、中、大劑量組。對照組、嗎啡模型組和可樂定組灌胃等容量的去離子水，本發(fā)明中藥組合物小、中、大劑量組分別灌胃0.125、0.25和0.5g/kg本發(fā)明中藥組合物，每天灌胃一次，連續(xù)給藥5天。催促戒斷第15天早末次皮下注射嗎啡后7h進行治療給藥，對照給和嗎啡模型組灌胃等體積去離子水，可樂定組灌胃可樂定0.2mg/kg，本發(fā)明中藥組合物組灌胃不同劑量的本發(fā)明中藥組合物。lh后用鹽酸納洛酮(4mg/kg，0.1ml/100g，1.p)催促戒斷，立即觀察60min內(nèi)的戒斷癥狀(見附表l)和催促戒斷30和60min各組大鼠的體重變化，以催促戒斷前的體重為基值，計算催促戒斷后體重下降百分率。5.數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，各組數(shù)據(jù)之間的比較采用成組t檢驗。6.結(jié)果結(jié)果見表2。由表2可見，嗎啡模型組大鼠在催促戒斷后，不論是戒斷癥狀分值，還是體重下降百分率，都明顯高于對照組(P〈0.01),表明大鼠對嗎啡形成了明顯的身體依賴性。本發(fā)明中藥組合物3個劑量組(0.125、0.25和0.50g/kg)均可顯著降低嗎啡依賴性大鼠的催促戒斷癥狀分值(P〈0.05和P<0.01)，中劑量可抑制大鼠催促戒斷后的體重下降(30minP〈0.05)，3個劑量均可抑制60min的體重下降(P〈0.05和P<0.01)。這表明本發(fā)明中藥組合物對嗎啡依賴性大鼠的催促戒斷反應有明顯的脫毒治療作用。7.結(jié)論本發(fā)明中藥組合物對嗎啡依賴性動物戒斷后產(chǎn)生的戒斷綜合征具有明顯的脫毒治療作用。試驗例2本發(fā)明中藥組合物對猴自然戒斷治療試驗1.試驗材料1.1動物恒河猴，一級，3性，體重2.0—4.0kg，由蘇州西山中科實驗動物有限公司提供，合格證號中科滬動管第99一11號。1.2藥物受試藥物本發(fā)明中藥組合物，0.82g生藥/ml，批號20020卯8。陽性對照藥可樂定原料藥，批號950429，北京第三制藥廠生產(chǎn)。鹽酸嗎啡批號20020103，青海制藥廠有限公司生產(chǎn)。鹽酸納洛酮，批號48H1160,Sigma公司生產(chǎn)。0.9%氯化鈉注射液(NS):石家莊制藥集團有限公司產(chǎn)品。去離子水北京大學醫(yī)學部中心實驗室提供。L3藥物的配制本發(fā)明中藥組合物，用去離子水分別配成0.012、0.024及0.048g/ml濃度?？蓸范?，用去離子水配成0.001mg/ml。鹽酸嗎啡，用0.9%氯化鈉注射液配成10、15、20、30、40、50mg/ml濃度。2.劑量設置本發(fā)明中藥組合物猴劑量設置主要參考大鼠藥效結(jié)果和臨床人擬用劑量按體表面積拍片的數(shù)值。猴的等效劑量為0.36g/kg，本試驗本發(fā)明中藥組合物分別設0.12、0.24及0.48g生藥/kg三個劑量，可樂定的劑量為0.02mg/kg。3.給藥途徑及體積建立猴嗎啡身體依賴性模型，采用肌肉注射途徑給藥，給藥體積為0.3ml/kg。治療給藥采用灌胃途徑給藥，模擬臨床給藥途徑，給藥體積10ml/kg。4.試驗方法猴嗎啡身體依賴性模型的建立3性猴30只，按體重隨機分為6組，每組5只。6組分別為l個陰性對照組和5個嗎啡模型組。鹽酸嗎啡采用劑量遞增法給藥，按表l劑量給藥。陰性對照組肌肉注射等容量的0.9%氯化鈉注射液，5個嗎啡模型組每天肌肉注射3次嗎啡(8:00，14:00，20:00)，連續(xù)給藥90天，第91天停止肌肉注射嗎啡。表l.猴自然戒斷治療試驗嗎啡劑量設置<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>脫毒治療從第90天開始，每天給藥前稱體重、量體溫2次(8:00,16:00)，每天按附表2內(nèi)容觀察戒斷癥狀，連續(xù)8天。第91天開始進行治療給藥，NS組設為對照組，5個嗎啡組分別設為嗎啡模型組，可樂定組，本發(fā)明中藥組合物小、中、大劑量組。對照組和嗎啡模型組每天灌胃等容量的去離子水，可樂定組每天灌胃0.02mg/kg的可樂定；本發(fā)明中藥組合物組分別一次灌胃本發(fā)明中藥組合物0.12、0.24和0.48g生藥/kg，連續(xù)7天。以停嗎啡前1天的體重和體溫為基值，計算出停藥后每天猴體重和體溫變化百分率，并計算各組戒斷癥狀分值。5.表2各組猴自然戒斷后各天戒斷癥狀的分值(X:hS)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3本發(fā)明中藥組合物各組猴體重實測值(XfcS)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表4本發(fā)明中藥組合物各組猴體溫實測值(肚S)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表5本發(fā)明中藥組合物各組猴體溫變化百分率(％)(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>數(shù)據(jù)以均數(shù)士標準差表示，各組數(shù)據(jù)之間的比較采用成組t檢驗。6.結(jié)果結(jié)果見表2—表5。從表2中可見，嗎啡模型組猴戒斷后戒斷癥狀分值明顯高于對照組(P〈0.01,P<0.05)，體重和體溫明顯下降(P<0.01，P<0.05)，表明猴對嗎啡產(chǎn)生了明顯的身體依賴性。本發(fā)明中藥組合物三個劑量(0.12、0.24及0.48g/kg)組猴的戒斷癥狀分值均顯著低于嗎啡模型組(P〈0.01,P<0.05)，大劑量組猴自然戒斷后體重和體溫下降程度也明顯低于嗎啡模型組(P〈0.05)。這表明本發(fā)明中藥組合物在該模型中，對嗎啡樣的戒斷反應表現(xiàn)出明顯的脫毒治療作用以大劑量治療效果最好。7.結(jié)論本發(fā)明中藥組合物對嗎啡依賴性動物戒斷后產(chǎn)生的戒斷綜合征具有明顯的脫毒治療作用。試驗例3本發(fā)明中藥組合物的急性毒性試驗本發(fā)明中藥組合物大鼠i.g給藥的LD50值及95%可信限為6.87(6.19-7.62)g/Kg,對大鼠的作用主要表現(xiàn)為后肢無力，全身癱軟，無明顯痙孿，死亡時間多在3h-48h內(nèi)，其作用特點是癥狀出現(xiàn)較快。試驗例4本發(fā)明中藥組合物對大鼠的長期毒性試驗SD大鼠80只，雌雄各半，體重121.2土5.9g，按性別、體重隨機分為4組，每組20只，雌雄各10只。灌胃給藥，容積20ml/kg。對照組灌胃等體積去離子水，實驗組灌胃給予本發(fā)明中藥組合物，低劑量組(0.9g/Kg,為臨床擬用日劑量的6倍)、中劑量組(1.8g/Kg，為臨床擬用日劑量的12倍)和高劑量組(3.6g/Kg，為臨床擬用日劑量的24倍)，連續(xù)給藥30天。每天觀察并記錄動物活動、毛發(fā)、糞便等情況。每周稱體重、食量一次，并根據(jù)體重變化情況及時調(diào)整給藥量。檢測給藥后和停藥2周(2W)后的指標變化，如動物體重、食量等一般狀況、血液學、血液生化、各臟器組織病理等。結(jié)果如下1、一般情況觀察體重雄性動物在給藥后的第lw和第2w，中、高劑量組體重增長幅度與空白對照組比較有顯著性下降(PO.05和PO.01);雌性動物在給藥后第lw，高劑量組體重增長幅度與空白對照組比較有顯著性下降(P0.05)，在給藥后第2w，低劑量組動物體重增長幅度與空自對照組比較有顯著性下降(P〈0.05)?；謴推诘?w，高劑量組體重增長幅度顯著高于對照組(PO.Ol)。結(jié)果表明，本發(fā)明中藥組合物大劑量多次給藥可減少體重的增加幅度，主要表現(xiàn)在給藥初期，呈一過性。食量給藥期間，給藥組大鼠進食量均有程度不同的降低，高劑量雄性大鼠降低明顯；恢復期，進食量與對照組基本相同或高于對照組。2、其它狀況給藥期間，高劑量組大鼠在給藥第3天開始，約l/3大鼠出現(xiàn)體重下降，四肢無力，眼瞼下垂，豎毛，眼角鼻部有細血痂，給藥一周時，大鼠腹部脹大，其中2只雄性大鼠狀態(tài)差，豎毛，眼睜不開，眼角處有凝血塊，在給藥第9天將其中一只瀕死的大鼠處死并解剖(48號)，2周后狀態(tài)不好的大鼠開始恢復。中、低劑量組給藥后有跳躍，鉆鋸末現(xiàn)象，給藥后期低劑量組大鼠有興奮、不易捕捉現(xiàn)象。3、血液學檢査大鼠給藥30天后，本發(fā)明中藥組合物中劑量組大鼠的白細胞總數(shù)升高，與對照組比較有顯著性差異(PO.05)，低劑量組紅細胞數(shù)升高(PO.05)，但在正常范圍內(nèi)。其余各指標無顯著變化?；謴推?，中劑量組WBC分類中的LYn/。明顯升高(P0.05),高劑量組的血小板明顯升高(P<0.05)，但均在正常值范圍內(nèi)。4、血液生化指標大鼠給藥30天后，本發(fā)明中藥組合物低劑量ALT,AST和T-Bil值降低(PO.05或PO.01),但無臨床意義，TP值SH升高(P0.05)，但應屬正常值范圍內(nèi)；中劑量組大鼠AST、T-Bil、ALP、BUN和Crea值明顯降低(PO.05或PO.01)，無臨床意義；高劑量組的ALT、AST、T-Bil、ALP、BUN明顯降低(PO.05或P〈0.01)，但無臨床意義，TP值明顯升高(PO.Ol)，但應屬正常值范圍內(nèi)。停藥恢復2W后，高劑量AST明顯低于對照組(P<0.05)，但無臨床意義，其余指標同對照組相比，無顯著性差異(P>0.05)。5、尿液檢査大鼠給藥30天，尿液八項指標與對照組比較，無顯著性差異(P>0.05)。停藥2w后，低劑量組2/8(早)隱血+，高劑量組1/8(早)隱血+。6、病理學檢查(1)系統(tǒng)尸檢在給藥和恢復期結(jié)束后解剖各組大鼠，各臟器外觀未發(fā)現(xiàn)異常變化；(2)臟器系數(shù)檢査大鼠給藥30天后，與對照組比較，本發(fā)明中藥組合物高劑量組大鼠的肝、脾、腎的臟器系數(shù)明顯增加(PO.05或PO.01)，心臟和前列腺的臟器系數(shù)明顯降低(PO.05);中劑量組大鼠肝、腎的臟器系數(shù)明顯增加(PO.Ol)，心臟的臟器系數(shù)明顯降低(PO.05);低劑量組大鼠肝的臟器系數(shù)明顯增加(PO.Ol)，心臟的臟器系數(shù)明顯下降(P切.05)。由此得出，本發(fā)明中藥組合物大劑量長期給藥可能會對心臟、肝臟、脾臟、腎的臟器系數(shù)產(chǎn)生影響。但停藥恢復2w恢后，以上異常指標基本恢復正常；(3)病理檢査結(jié)果提示，本發(fā)明中藥組合物高劑量組對SD大鼠的各受檢臟器未見明顯毒性作用，對受試動物SD大鼠各受檢臟器未見明顯蓄積毒性作用。結(jié)論大鼠口服本發(fā)明中藥組合物，在相當于臨床用量12倍以下是安全的。權(quán)利要求1.一種用于脫毒治療的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索125-8000份，白屈菜250-16000份，白藥子250-16000份，防己125-8000份，天仙子4-240份，當歸90-6000份，何首烏12.5-800份，枸杞25-1600份，人參10-640份，合歡皮125-8000份，酸棗仁50-3200份，甘草90-6000份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索250-4000份，白屈菜500-8000份，白藥子500-8000份，防己250-4000份，天仙子7.5-120份，當歸180-3000份，何首烏25-400份，枸杞50-800份，人參20一320份，合歡皮2504000份，酸棗仁100-1600份，甘草180-3000份。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索500-2000份，白屈菜1000-4000份，白藥子10004000份，防己500-2000份，天仙子15-60份，當歸375-1500份，何首烏50-200份，枸杞100-400份，人參40—160份，合歡皮500-2000份，酸麥仁200-800份，甘草375-1500份。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索1000份，白屈菜2000份，白藥子2000份，防己1000份，天仙子30份，當歸750份，何首烏100份，枸杞200份，人參80份，合歡皮1000份，酸棗仁400份，甘草750份。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的中藥組合物，所述組合物的制劑選自口服制劑、注射劑、外用制劑或其緩控釋制劑。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的中藥組合物，所述的口服制劑選自口服液、丸劑、散劑、顆粒劑、片劑、煎膏劑、膠囊劑、滴丸劑、口崩片劑、泡騰劑、糊劑、茶劑、混懸液、糖漿劑、合劑或乳劑。7、根據(jù)權(quán)利要求1一6任一項所述的中藥組合物，單位劑量的中藥組合物中所含延胡索，以延胡索乙素計，不得少于45ug。8、一種制備權(quán)利要求1-7任一項所述中藥組合物的方法，包括將延胡索、白屈菜、白藥子、防己、天仙子、當歸、何首烏、枸杞、人參、合歡皮、酸棗仁、甘草的有效成分與藥學上可接受的載體均勻混合。9、權(quán)利要求1-8任一項所述中藥組合物在制備脫毒治療或戒毒治療藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于脫毒治療的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索100-10000份，白屈菜200-20000份，白藥子200-20000份，防己100-10000份，天仙子3-300份，當歸75-7500份，何首烏10-1000份，枸杞20-2000份，人參8-800份，合歡皮100-10000份，酸棗仁40-4000份，甘草75-7500份。本發(fā)明中藥組合物具有解痙止痛，涼血解毒，止咳化痰，利尿安神，補益肝腎，滋陰生精，補脾益肺，益氣生血，安神益智，安神定志，扶正固本等功效，可用于阿片類成癮的急性戒斷。文檔編號A61K9/14GK101264171SQ200810094010公開日2008年9月17日申請日期2008年4月28日優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日發(fā)明者孟乙強申請人:孟乙強