專利名稱：：具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明專利涉及含氮硫的雜環(huán)化合物，特別是涉及一種6H-硫色烯并[3,4-e][l,2,4]三氮唑并[l，5-a]嘧啶系列抗炎、抗真菌合成藥物。
背景技術(shù)：
：真菌是一種與宿主細(xì)胞有相似結(jié)構(gòu)和生理代謝過程的真核細(xì)胞生物，按照真菌引起的感染部位不同，分為淺部菌感染和深部菌感染。淺部真菌感染主要是由各種癬菌引起，如手足癬、頭癬、體癬等，目前常以灰霉菌素、制霉菌素、酮康唑等作為治療藥物。深部真菌感染危害大，甚至危機(jī)生命，它主要由致病真菌引起，它包括白色念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌、毛霉菌等，這些真菌屬于正常機(jī)體內(nèi)菌群成員，正常情況下不引起疾病，但是，長期大量使用廣譜抗生素、激素和免疫抑制劑等可以導(dǎo)致發(fā)病。近年來，深部真菌感染的發(fā)病率有逐年上升的趨勢。.由于真菌的生物特性，一般抗真菌藥物往往在破壞真菌細(xì)胞同時(shí)，又會(huì)損傷宿主細(xì)胞，再加上耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，使得真菌感染疾病的治療陷于兩難之境。截至目前，可應(yīng)用于臨床的療效好、毒副作用小、安全系數(shù)(safetyIndex，LD5/ED95)高的藥物寥寥無幾。兩性霉素B和三唑類氟康唑類藥物也因其毒副作用大而在應(yīng)用方面受限。因此，開發(fā)和探求一種高效低毒、具有治療預(yù)防雙重功效的廣譜和窄譜抗真菌活性的新化合物，成為當(dāng)前一項(xiàng)具有重要意義的研究工作。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，而提供合成方法簡單、效果好的6H-硫色烯并[3,4-e][l,2,4]三氮唑射l,5-a]嘧啶系列抗真菌合成藥物。本發(fā)明目標(biāo)物可以通過如下措施來達(dá)到抗炎、抗真菌6H-硫色烯并[3,4-e][l,2，4]三氮唑并[l，5-a]嘧啶類化合物，其特征在于用通式(I)表示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中當(dāng)R卜R2、R3中有一個(gè)或兩個(gè)為H時(shí)，另外兩個(gè)或一個(gè)分別為R尸X(齒素取代基)、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe2、-NEt2、C3-d。烴基或取代烴基R2=X(卣素取代基)、-OH、Me、-Et、-OMe、-OEt、-CF3、-NMe2、-NEt2、CrCH)烴基或取代烴基R3=X(卣素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、Et、-NMe2、-NBfc、C3-C10烴基或取代烴基fR4二H、d-do的鏈經(jīng)或環(huán)烴、取代的Crdo的鏈烴或環(huán)烴、苯塞或取代苯基、雜芳環(huán)或取代雜芳環(huán)鹵素取代基是指氟、氯、溴、碘。6H-硫色烯并[3,4-e][l,2,4]三氮唑并[l,5-a]嘧啶類藥物的合成餘法如下在室-溫下向甲酸乙酯和乙醇鈉的混合溶液中滴加取代硫色滿酮，加完ji保持溫度反應(yīng)2小時(shí)。然后向反應(yīng)液中加入冷水，分出水層，水層酸化過濾，得到固體取代4-氧代硫色滿-3-甲醛。3-氨基-l，2，4-三氮唑與取代4-氧代硫色滿-3-,醛在乙醇中加熱回流4h。減壓蒸餾除去大部分乙醇，析出固體過濾，收集固體用95%乙醇重結(jié)晶，得到固體化合物I。6H-硫色烯并[3，4-el[l，2，4]三氮唑并[l，5-al嘧啶類化合物的合成方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Rj、R2、R3、R4、Rs定義同上。本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)6H-硫色烯并[3,4-e][l，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶類系列化合物是含有氮硫原子的雜環(huán)化合物，具有廣泛生物活性。它不但對常見淺表真菌感染具有較好的抑制活性，而且對深部真菌具有良好的殺菌活性。本發(fā)明原料常見易得、合成方法簡單、收率較高，有很好的研究價(jià)值和應(yīng)用前景。具體實(shí)施例方式下面列舉制備例，結(jié)合附表l對本發(fā)明加以進(jìn)一步說明。制備例1附表l中化合物l[6-氟-4-氧代硫色滿-3-甲醛]的制備在攪拌下向38mmo1甲酸乙酯和38mmo1乙醇鈉的40ml甲苯溶液中滴加19mmo16-氟-硫色滿酮的30ml甲苯溶液，溫度控制在10~30°C，加完后繼續(xù)攪拌3h。將反應(yīng)液倒入冰水中，分去有機(jī)層，水層用鹽酸調(diào)節(jié)PH45,析出大量固體，抽濾得固體化合物1。產(chǎn)率85-94%。制備例2附表1中化合物2的制備lOmmol6-氟4-氧代硫色滿-3-甲醛和lOmmol3-氨基-l，2,4-三氮唑在35mL乙醇中加熱回流4h，然后減壓蒸餾，蒸出大部分乙醇后，冷卻析出固體，抽濾得到淡黃色固體2?；衔?，4的制備方法與化合物2的制備方法相同。部分合成化合物的理化常數(shù)表如下附表1部分合成化合物的理化常數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>抑菌試驗(yàn)本發(fā)明6H-硫色烯并[3,4-e][l，2,4]三氮唑并[l，5-a]嘧啶系列藥物通過對10屬、18種18株真菌，采用二倍濃度稀釋法進(jìn)行體外抑菌實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表。供試菌株白色念珠菌(C.albicas)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、啤酒酵母菌(C.cecerisiae)、新生隱球菌(C.neoformans)、絮狀表皮癬菌(E.floccosum)、石膏樣毛癬菌(T.gypsoum)、紅色毛癬菌(T.vubrum)、斷發(fā)毛癬菌(T.tonsurans)、石膏樣小孢子菌(M.gypseum)、木霉菌(trichoderum)、黑曲霉菌(A.niger)、灰綠曲菌(A.glaucus)、普通青霉菌(P.commune)、裴氏瓶霉菌(P.pedrosoi)、卡氏枝孢霉菌(C.carionii)、緊密瓶霉菌(P.comaitum)、疣狀瓶霉菌(P.verrcosa)和申克孢子絲菌(S.schenekn》菌液配制將充分發(fā)育的供試菌種移至5mL無菌生理鹽水內(nèi)，搗碎后超聲充分震蕩，去除塊狀不溶物質(zhì)，混勻，作為原菌液，測試時(shí)調(diào)整其濃度為106個(gè)細(xì)胞/mL后使用。供試化合物為附表1中的化合物24。實(shí)驗(yàn)方法供試化合物用適量二甲亞砜溶解，再用無菌蒸餾水稀釋，加入滅過菌的1%(熱)的葡萄糖蛋白陳瓊脂培養(yǎng)基中，樣品濃度為200，100，50，25,12.5,6.25，3.12，1.60mg/mL。接種供試菌以后，置恒溫烘箱培養(yǎng)5-7日以無真菌生長的最高稀釋濃度為最小抑菌濃度MIC。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，6H-硫色烯并[3,4-e][l,2，4]三氮唑并[l,5-a]嘧啶對真菌都有不同程度的抑制活性，其中一些化合物的抗真菌活性與對照品克霉哇相當(dāng)；有些甚至優(yōu)于克霉哇的抗真菌活性?？傊?，本發(fā)明涉及到的藥物，都是以苯磺酰氯(或取代苯磺酰氯)作為原料合成出來的，合成反應(yīng)過程中用到的各種化學(xué)試劑都是常見和簡單易得的，反應(yīng)的收率也比較理想。通過藥理毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，表明系列化合物對真菌都有不同程度的抑制活性。本發(fā)明化合物廣泛應(yīng)用于抗真菌和植物病原體真菌領(lǐng)域，有廣闊的研究價(jià)值和應(yīng)用前景。體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶類化合物；2.根據(jù)權(quán)利要求1，6H-硫色烯并[3,4-e][l,2，4]三氮唑并[l,5-a]嘧啶類化合物,其特征在于用通式I表示化合物其中當(dāng)R!、R2、R3中有一個(gè)或兩個(gè)為H時(shí)，另外兩個(gè)或一個(gè)分別為R產(chǎn)X(卣素取代基)、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe2、-NEt2、C3-do烴基或取代烴基R2=X(卣素取代基)、-OH、Me、-Et、-OMe、-OEt、-CF3、-NMe2、-NEt2、C3-do烴基或取代烴基R3=X(齒素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、Et、-NMe2、-NEt2、C3-C10烴基或取代烴基R4=H、d-Cu)的鏈烴或環(huán)烴、有取代基的d-do的鏈烴或環(huán)烴、苯基或取代苯基、雜芳環(huán)或取代雜芳環(huán)鹵素取代基是指氟、氯、溴、碘。3.根據(jù)權(quán)利要求l,6H-硫色烯并[3,4-e][l,2,4]三氮唑并[l,5-a]嘧啶類化合物的特征在于具有抗炎、抗真菌、抗植物病原體真菌活性。4.根據(jù)權(quán)利要求l，6H-硫色烯并[3,4-e][l，2,4]三氮唑并[l,5-a]嘧啶類化合物可用于抗炎、抗真菌、抗植物病原體真菌藥物。全文摘要本發(fā)明公開了新的具有抗炎、抗真菌活性的含氮硫的并四環(huán)雜環(huán)化合物6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶類化合物。針對現(xiàn)有技術(shù)中抗真菌藥物少，毒性大的研發(fā)現(xiàn)狀，本發(fā)明進(jìn)行了新的6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶類化合物的設(shè)計(jì)合成，并進(jìn)行了抗真菌實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這一類化合物具有好的抗真菌活性。本發(fā)明化合物合成方法簡單，原料易得，合成方法詳見說明書。本發(fā)明產(chǎn)品可用于抗炎、抗真菌、抗植物病原體真菌藥物。文檔編號(hào)A61K31/519GK101565425SQ20081009396公開日2009年10月28日申請日期2008年4月24日優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日發(fā)明者楊更亮,馬正月申請人:楊更亮