專利名稱：：占位器用聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的主題為占位器(spacer)用聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑(也稱為骨水泥)，其適合用來(lái)制備用于關(guān)節(jié)內(nèi)置假體二期修復(fù)的臨時(shí)占位體(placeholder)。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)在，關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的使用期限為若干年，例如就經(jīng)粘固的髖關(guān)節(jié)假體而言，其平均使用期限為10-15年。但是也存在這樣的情況關(guān)節(jié)內(nèi)置假體在到達(dá)其通常的使用期限之前便發(fā)生人們所不期望的松動(dòng)。在這一方面，松動(dòng)可分為感染性松動(dòng)與無(wú)菌性松動(dòng)。在無(wú)菌性松動(dòng)的情況中尚未檢測(cè)出微生物病原體。無(wú)菌性松動(dòng)可由多種原因所致。無(wú)菌性松動(dòng)常常是由關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的滑動(dòng)面發(fā)生磨損而造成的。感染性松動(dòng)中的松動(dòng)過(guò)程是由微生物病原體所致。在這一方面，根據(jù)病癥顯示的時(shí)間，感染可分為早期感染和晚期感染。對(duì)于病人而言，感染性松動(dòng)是非常嚴(yán)重的病癥，而且涉及很高的治療費(fèi)用。在發(fā)生無(wú)菌性松動(dòng)和感染性松動(dòng)的情況下通常都會(huì)進(jìn)行修復(fù)處理。在這一方面，修復(fù)可分為一期修復(fù)和二期修復(fù)。一般而言，在二期修復(fù)中使用一種被稱作占位器的占位體。所述占位器填充在之前修復(fù)過(guò)的內(nèi)置假體所占據(jù)的空間內(nèi)達(dá)數(shù)周時(shí)間，直至所顯現(xiàn)的感染消退為止。占位體的功能非常重要，其可有效地防止肌肉在這段時(shí)期內(nèi)萎縮，并可使內(nèi)置假體被切除后的狀況得以穩(wěn)定。此外，關(guān)節(jié)占位器使患者疼痛的肢體可以保持活動(dòng)性，這使得患者在早期能夠活動(dòng)。通常由外科醫(yī)生使用常規(guī)的PMMA骨骼粘固劑和合適的模具來(lái)制備所述占位器。在該方法中，根據(jù)在活組織檢查中所檢測(cè)出的微生物病原體、并獲得抗菌譜之后，在制備所述占位器之前將一種或多種抗菌素混合到PMMA骨骼粘固劑中。具體針對(duì)所存在的微生物病原體來(lái)選擇抗菌素。這一步驟是非常有利的，尤其是當(dāng)存在有多耐藥性病原體時(shí)、或當(dāng)涉及不同病原體的混合感染時(shí)更是如此。占位器的研發(fā)可以追溯到Hovelius和Josefsson的最初工作(HoveliusL,JosefssonG(1979)，Analternativemethodforexchangeoperationofinfectedarthroplasty.ActaOrthopScand50:93-96)。關(guān)于占位器的其它早期工作由Yoimger(YoungerAS，DuncanCP，MasriBA，McGrawRW(1997).Theoutcomeoftwo-stagearthroplastyusingacustom-madeintervalspacertotreattheinfectedhip.JArthroplasty12:615-623)、Jones(JonesWA.WroblewskiBM(1989)Salvageoffailedtotalkneearthroplasty:the'beefburger'procedure.JBoneJointSurgBr.71:856-857)、及Cohen(CohenJC,HozackWJ,CucklerJM,BoothREJr(1988),Two-stagereimplantationofseptictotalkneearthroplasty.Reportofthreecasesusinganantibiotic-PMMAspacerblock.JArthroplasty3:369-377)完成。McPherson在僅由骨骼粘固劑來(lái)制備占位器這方面以及在不對(duì)假體的原始部分進(jìn)行再植這方面作出了貢獻(xiàn)(McPhersonEJ，LewonowskiK,DorrLD(1995)，Techniquesinarthroplasty.UseofanarticulatedPMMAspacerintheinfectedtotalkneearthroplasty.J.Arthroplasty10:87-89)。目前所使用的占位器存在這樣的問(wèn)題由于在底層PMMA骨骼粘固劑中存在非常硬的不透X射線的顆粒(如二氧化鋯和硫酸鋇)，因此占位器會(huì)顯示出一定程度的磨損作用。產(chǎn)生磨損是非常嚴(yán)重的問(wèn)題，尤其是在關(guān)節(jié)占位器的滑動(dòng)面上產(chǎn)生磨損時(shí)更是如此。人們一直在探討在使用占位器的過(guò)程中所產(chǎn)生的磨損是否可能會(huì)引起二期修復(fù)時(shí)修復(fù)的內(nèi)置假體發(fā)生無(wú)菌性松動(dòng)。目前所使用的占位器存在的另一問(wèn)題是加入到PMMA骨骼粘固劑中的抗菌顆粒在體液的作用下僅在PMMA骨骼粘固劑的表面上發(fā)生溶解。因此為了獲得高的初始釋放性，通常要加入大量的抗菌素，而這對(duì)于在整個(gè)關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的永久固定中使用的普通PMMA骨骼粘固劑來(lái)說(shuō)是不常見的。希望經(jīng)過(guò)數(shù)天到數(shù)周的時(shí)間后大多數(shù)的抗菌素會(huì)被釋放出來(lái)。專利文獻(xiàn)DE2905878中披露了通過(guò)加入氯化鈉或其它可溶性的堿金屬鹵化物可以增加從PMMA骨骼粘固劑釋放的抗菌素?？晒┻x擇的是，專利文獻(xiàn)US4233287中提出向PMMA粘固劑中加入水溶性氨基酸，以改善活性成分的釋放性。這兩種方法的主要缺點(diǎn)在于，PMMA骨骼粘固劑中所使用的大量水溶性的堿金屬鹵化物和/或氨基酸會(huì)受到位于堅(jiān)硬的骨骼粘固劑上的傷口分泌物和/或血液的作用，這些傷口分泌物和/或血液會(huì)影響上述添加物的溶解性，從而導(dǎo)致局部非生理性高滲液體的產(chǎn)生。Sencan等人研究了細(xì)菌在含有替考拉寧和硫酸鈣的PMMA骨骼粘固劑上的粘附情況(LSencan，I.Sahn，T,Tuzuner,D力zdemir,M.Yildirim,H.Leblebicioglu:Invitrobacterialadherencetoteicoplaninandcalciumsulfate-soakedbonecement.J.Chemother.17(2005)174-178.)。他們發(fā)現(xiàn)，最初的三天有較大量的替考拉寧釋放在水介質(zhì)中，并且在隨后的33天內(nèi)一直有較少量的替考拉寧釋放出來(lái)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是研制可用于制備臨時(shí)占位體的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，該臨時(shí)占位體一方面不會(huì)釋放出大量的硬質(zhì)磨粒，另一方面，該臨時(shí)占位體在受到水性介質(zhì)(如傷口分泌物或血液)的作用時(shí)會(huì)顯示出高的抗生素/抗菌素釋放性。對(duì)欲研制的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑進(jìn)行設(shè)計(jì)，使得所述骨骼粘固劑的下部區(qū)域中的抗菌素在受到水性體液的作用時(shí)也能夠從粘固劑中溶解出來(lái)。本發(fā)明的目的通過(guò)這樣一種聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑得以實(shí)現(xiàn)，該聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑的特征在于其含有可水解的不透X射線物質(zhì)，該不透X射線物質(zhì)的莫氏硬度等于或小于3、并且室溫下在水中的溶解度低于4克/升。優(yōu)選的是，該可水解的不透X射線物質(zhì)為微孔型并且可含有藥用賦形劑。除了所述可水解的不透X射線物質(zhì)之外，所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑還可含有二氧化鋯、硫酸鋇或鉭。優(yōu)選的是，不透X射線物質(zhì)的總量為5重量％至25重量％。優(yōu)選的是，莫氏硬度等于或小于3、且室溫下在水中的溶解度低于4克/升的可水解的不透X射線物質(zhì)的量為3重量％至12重量％。優(yōu)選將碳酸鈣、碳酸鎂、二水硫酸鈣和半水硫酸鈣作為所述可水解的不透X射線物質(zhì)。碳酸鈣(方解石)的莫氏硬度為3，因此為很軟的不透X射線物質(zhì)。尤其有利的是，碳酸鈣一般不含結(jié)晶水(在用環(huán)氧乙烷滅菌(環(huán)氧乙烷滅菌常用于PMMA骨骼粘固劑)的過(guò)程中結(jié)晶水可能會(huì)發(fā)生形成乙二醇的副反應(yīng))。在存在有諸如位于人體內(nèi)(例如位于血液內(nèi))的二氧化碳飽和水溶液的情況下，通過(guò)碳酸氫鹽的作用，碳酸鈣可溶解于(例如)血液中。二水硫酸鈣的莫氏硬度為2，因此為非常軟的不透X射線物質(zhì)。二水硫酸鈣在水中溶解緩慢，并且從生理學(xué)上來(lái)看二水硫酸鈣是可以接受的。硫酸鈣也可以具有介于二水硫酸鈣和無(wú)水硫酸鈣之間的含水量。此外，硫酸鈣也可以含有少量的硫酸鎂和硫酸鍶。碳酸鈣可以含有少量的生理學(xué)上可接受的鍶鹽和鎂鹽，如硫酸鍶、碳酸鍶和碳酸鎂。本發(fā)明還涉及將本文所描述的PMMA骨骼粘固劑用作臨時(shí)占位體。所述的PMMA骨骼粘固劑也可用于關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的永久固定。一般來(lái)說(shuō)，骨骼粘固劑適用于常規(guī)的髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)的植入。此外，本發(fā)明的骨骼粘固劑可用來(lái)制造可以用于修復(fù)腦顱及面顱骨骼缺陷的二維植入物。另外，一般來(lái)說(shuō)，所述骨骼粘固劑也可用于椎體成形術(shù)和椎體后凸成形術(shù)。通過(guò)下面的例子對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的描述，但是這些例子并不限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施例方式首先，通過(guò)粉碎的方法來(lái)制備9種粘固劑粉末。其組成示于下表中。在本文中，以例l-3作為參照物。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>隨后，將各40g粘固劑粉末分別與20ml甲基丙烯酸甲酯混合，其中該甲基丙烯酸甲酯中溶解有1.0質(zhì)量％的二甲基對(duì)甲苯胺。隨后將所形成的糊狀物鋪展在中空的模具中，并使之在模具中于幾分鐘之內(nèi)固化。這樣便形成了高度為1cm、直徑為2.5cm的圓柱形試樣。用每種粘固劑變體制備五個(gè)試樣。將這些試樣分別放置于20ml溫度均為37'C的蒸餾水中。每天倒出所有的釋放介質(zhì)，并測(cè)定釋放到介質(zhì)中的慶大霉素的量。隨后，再次將試樣放置于20ml溫度均為37°C的新的蒸餾水中。使用Abott公司制造的TDX分析儀來(lái)測(cè)定洗出液中慶大霉素的含量。在各情況中試樣所釋放的慶大霉素堿的質(zhì)量作為試樣在釋放介質(zhì)中的放置時(shí)間的函數(shù)而被列于下表中。樣品編號(hào)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>此外，使用例1至9的粘固劑來(lái)制備粘固劑板，并從該粘固劑板上切割出粘固劑帶。隨后測(cè)試這些粘固劑帶的四點(diǎn)彎曲強(qiáng)度和彈性模量。結(jié)果如下表所示。用于固定關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的常規(guī)PMMA骨骼粘固劑在四點(diǎn)彎曲測(cè)試中的彎曲強(qiáng)度應(yīng)大于等于50MPa，且彈性模量應(yīng)大于等于1800MPa。下述結(jié)果顯示，除了9號(hào)粘固劑樣品外，其它所有粘固劑均滿足彎曲強(qiáng)度和彈性模量的最低要求。9號(hào)粘固劑樣品的例外之處在于其彎曲強(qiáng)度比最低要求低了大約5MPa。對(duì)占位器用PMMA骨骼粘固劑來(lái)說(shuō)，雖然9號(hào)粘固劑樣品的彎曲強(qiáng)度比最低要求低了大約5MPa，但也是可以接受的，這是因?yàn)檎嘉黄饔肞MMA骨骼粘固劑只是被暫時(shí)性地植入，不需要具有永久性強(qiáng)度。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>此外，還制備了不含抗菌素的三個(gè)試樣，并測(cè)定了它們的彎曲強(qiáng)度和彎曲模量。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>隨后，還制備了各自含有硫酸鋇和鉭作為附加的不透X射線物質(zhì)的占位器用PMMA骨骼粘固劑。在這一過(guò)程中使用粉末狀的硫酸鋇和鉭粉。例21和24的粘固劑混合不會(huì)產(chǎn)生任何問(wèn)題，并且所顯示出的活性成分的釋放情況與例7的試樣相當(dāng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.一種聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，其含有可水解的不透X射線物質(zhì)，所述可水解的不透X射線物質(zhì)的莫氏硬度等于或小于3、并且室溫下在水中的溶解度低于4克/升。2.根據(jù)權(quán)利要求1的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，所述可水解的不透X射線物質(zhì)為微孔型并且可以含有藥用賦形劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，除了所述可水解的不透X射線物質(zhì)之外，所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑還含有二氧化鋯、硫酸鋇或鉭。4.根據(jù)權(quán)利要求3的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，其含有碳酸鈣、碳酸鎂、二水硫酸鈣和半水硫酸鈣或它們的混合物作為所述可水解的不透X射線物質(zhì)。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，不透X射線物質(zhì)的總量為5重量％至25重量％。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑作為臨時(shí)占位體的用途。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中至少一項(xiàng)的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑在關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的永久固定中的用途。全文摘要本發(fā)明描述一種聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，該聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑的特征在于其含有可水解的不透X射線物質(zhì)，該可水解的不透X射線物質(zhì)的莫氏硬度等于或小于3、并且室溫下在水中的溶解度低于4克/升。所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑可用作臨時(shí)占位體。文檔編號(hào)A61L24/06GK101293111SQ200810093559公開日2008年10月29日申請(qǐng)日期2008年4月24日優(yōu)先權(quán)日2007年4月24日發(fā)明者烏多·格普,克勞斯-迪特爾·屈恩,塞巴斯蒂安·福格特,胡貝特·比希納,馬克·湯姆森申請(qǐng)人:賀利氏古薩有限公司