專利名稱：：肉毒桿菌毒素之組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種用于抑制神經(jīng)末端的介質傳遞從而抑制皮膚腺體的過度分泌，以達到治療或預防皮膚腺體功能過度增強的疾病之肉毒桿菌毒素之組合物。
背景技術：
：肉毒桿菌毒素是一種神經(jīng)外毒素，由厭氧的革蘭氏陰性桿菌(Clostridiumbotulinum)所分泌，在自然環(huán)境下，人類如果吃到某些收到肉毒桿菌毒素污染的食物，就有可能得到一種叫肉毒桿菌癥(botulism)的疾病，主要臨床表現(xiàn)就是肌肉無力，在比較嚴重的病例，甚至有可能因為呼吸肌肉的麻痹而死亡，肉毒桿菌分泌的毒素，一其菌種具有A、B、Cl、D、E、F、G等七型，這些毒素都具有強有力的神經(jīng)麻痹作用，當肉毒桿菌作用時，神經(jīng)的電位訊號無法傳至肌肉而導致肌肉無法收縮而麻痹，作用于末梢神經(jīng)中的膽堿神經(jīng)末端，而抑制突觸前神經(jīng)乙酰膽堿(acetylcholine)的釋出，造成局部肌無力的現(xiàn)象，這種作用是暫時性的；肉毒桿菌毒素即不影響乙酰膽堿的合成，也不影響其貯存，它只是透過內質網(wǎng)膜進入細胞漿，在那里抑制乙酰膽堿(acetylcholine)的分泌，這個作用主要在副交感神經(jīng)的節(jié)前末梢神經(jīng)進行的；其中，A型肉毒桿菌毒素是對人體毒性最強的天然毒素，它的分子量為150KD，是由二硫鏈(S-Sbond)結合的一條100KD的重鏈(H-Chain)和一條50KD的輕鏈(L-Chain)組成的多肽鏈。其中重鏈可特異性地與運動神經(jīng)終板的突觸前膜結合，輕鏈可特異性地水解SNAP-25蛋白,抑制乙酰膽堿小泡和神經(jīng)末梢的胞漿膜融合，從而阻斷乙酰膽堿釋放，導致受累的神經(jīng)不能刺激所支配肌肉的收縮，目前世界上只有3個國家能夠生產(chǎn)肉毒桿菌毒素美國眼力健(Allergan)公司的Botox,英國Ipsen公司的Dysport和我國的BTXA;在效價上，1單位Botox等于4單位Dysport，我國的和美國的Botox效價相同；它的主要用途是皮下或肌肉注射治療皺紋、眼斜癥、偏頭痛、面部和頸部肌肉痙攣等病癥，而這些作用的原理是阻斷了神經(jīng)一肌肉連接體LeonardLu醫(yī)生進行的A型肉毒桿菌毒素對神經(jīng)損傷的動物研究顯示,所有用A型肉毒桿菌毒素進行神經(jīng)束中、束外注射后的鼠神經(jīng)都保持正常結構,沒有細胞滲透和脫髓鞘現(xiàn)象,神經(jīng)纖維的數(shù)量和結構、髓磷脂的濃度以及神經(jīng)組織的百分比都在正常范圍內。青春痘(尋常痤瘡)、毛囊炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎、狐臭及手腳多汗癥等皮膚腺體功能過度增強的疾??；其中，青春痘也叫尋常痤瘡，它是青春發(fā)育期最常見的疾病之一，其主要發(fā)生再皮脂腺過渡分泌的部位，通常是面部、前胸及后背；由于皮脂腺的過渡分泌與阻塞，腺體內的PROPIONIBACTEVICLMACNES細菌增殖而產(chǎn)生了膿皰形成，如果沒有細菌繁殖，而只是腺體的過渡分泌與肥大，則形成黑頭粉刺，壓力過大與焦慮，都是引發(fā)的誘因之一；毛囊炎是由金黃色葡萄球菌等細菌感染過渡分泌于毛囊所引起的炎癥；酒渣鼻為顏面中部的一種慢性炎癥性皮膚病，其與毛囊炎在皮脂腺體內增殖有關；脂溢性皮炎主要發(fā)生在面部及頭皮，其主要是皮脂腺的過度分泌導致了皮膚表面的細菌過度分泌，致使刺激皮膚而產(chǎn)生的炎癥，目前，對以上疾病的治療主要有口服抗菌素(如四環(huán)素、紅霉素類)和局部殺菌療法(林達霉素、硫酸鋅、過氧化苯甲酰溶液等)及口服副作用較大的維A酸膠囊；狐臭是腋下腺體的肥大和過度分泌促進了細菌的殖生而代謝皮脂酸產(chǎn)生的臭味氣體；手腳多汗癥則是一種遺傳的，交感神經(jīng)過度活躍使手、腳或額頭過度出汗的現(xiàn)象，治療這類疾病的方法目前主要局限與局部用氯化鋁鹽(aluminumchloridesalfs)、glutaraldehyde等局部抗汗劑，腋下皮膚切除和胸部交感神經(jīng)切斷術等手術治療；而這些治療的效果很有限，常常以失敗告終。
發(fā)明內容本發(fā)明的主要目的在于提供一種用于抑制神經(jīng)末端的介質傳遞從而抑制皮膚腺體的過度分泌，以達到治療或預防皮膚腺體功能過度增強的疾病之肉毒桿菌毒素組合物；目前，市面上流行的肉毒桿菌毒素，主要是美國生產(chǎn)的"保妥拖"BotoxA它是粉狀的，臨用前需用生理鹽水稀釋，由于皮膚的屏障作用，一般只有水分子的中性分子才可以透過，但我們發(fā)現(xiàn)表面涂抹與皮下注射都均有治療的效果；1.將BotoxA100單位，溶于5毫升(ML)的生理鹽水中，然后與50CC藍膠質中混合，此水溶性的膠體即可涂抹于所需要治療的部位；2.將BotoxA100單位溶于5毫升(ML)的生理鹽水中，然后與Theraplex(凡士林水)混合，此混合霜即可涂抹于需治療部位上；為了加快吸收，涂抹上述制劑后，可以用超聲波儀器的探頭走過皮膚三次以加速上述試劑的吸收。3.BotoxA100單位，溶于5毫升(ML)的生理鹽水中，注射采用30號的胰島素針頭，直接向青春痘與需要治療的部位或病變部位皮下或皮內注射0.01—0.05CC的Botox溶液，Botox劑量可小于1個單位，也可大于3個單位；我們發(fā)現(xiàn)肉毒桿菌毒素可以用于治療青春痘(尋常痤瘡)、毛囊炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎、狐臭及手腳多汗證等與皮膚腺體分泌過度的病癥；治療這些疾病的方法可以皮下注射或者表面局部涂抹；我們相信這主要是通過交感、副交感節(jié)前神經(jīng)末梢的作用，抑制了腺體的分泌從而達到消炎、除汗、除臭的效果，這種治療方法通常只要每三個月一次。具體實施方式一種用于抑制神經(jīng)末端的介質傳遞從而抑制皮膚腺體的過度分泌，以達到治療或預防皮膚腺體功能過度增強的疾病之肉毒桿菌毒素之組合物，其包括一、表面的涂抹方法BotoxA每l單位，溶于0.01—0.1毫升(ML)的生理鹽水中，然后與0.1-1CC藍膠質中混合，此水溶性的膠體即可涂抹于所需要治療的部位，用于治療青春痘(尋常痤瘡)、毛囊炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎、狐臭及手腳多汗證等與皮膚腺體分泌過度的病癥；另一種霜粉劑是將BotoxA每1單位溶于0.01—0.1毫升(ML)的生理鹽水中，然后與Theraplex(凡士林水)混合，此混合霜即可涂抹于需治療部位上，用于青春痘(尋常痤瘡)、毛囊炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎、狐臭及手腳多汗證等與皮膚腺體分泌過度的病癥；為了加快吸收，涂抹上述制劑后，可以用超聲波儀器的探頭走過皮膚三次以加速上述試劑的吸收；二、皮下與皮內的注射法BotoxA每l單位，溶于0.01—0.1毫升(ML)的生理鹽水中，注射采用30號的胰島素針頭，直接向青春痘與需要治療的部位或病變部位皮下或皮內注射0.01—0.05CC的Botox溶液，以治療青春痘(尋常痤瘡)、毛囊炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎、狐臭及手腳多汗證等與皮膚腺體分泌過度的病癥，同時該Botox劑量可小于1個單位，也可大于3個單位。本發(fā)明的另一實施方式，BotoxA每100單位，溶于1—10毫升(ML)的生理鹽水中，然后與IO--IOOCC藍膠質中混合，制成水溶性膠體；BotoxA每100單位溶于1--10毫升(ML)的生理鹽水中，然后與Theraplex(凡士林水)混合，制成混合霜；BotoxA每100單位，溶于1--IO毫升(ML)的生理鹽水中，用于皮下或皮內注射。本發(fā)明的再一實施方式BotoxA每100單位，溶于3-7毫升(ML)的生理鹽水中，然后與30-70CC藍膠質中混合，制成水溶性膠體；BotoxA每100單位溶于3—7毫升(ML)的生理鹽水中，然后與Theraplex(凡士林水)混合，制成混合霜；BotoxA每100單位，溶于3-7毫升(ML)的生理鹽水中，用于皮下或皮內注射。本發(fā)明的又一實施例BotoxA每100單位，溶于5毫升(ML)的生理鹽水中，然后與30--70CC藍膠質中混合，制成水溶性膠體；BotoxA每100單位溶于5毫升(ML)的生理鹽水中，然后與Theraplex(凡士林水)混合，制成混合霜；BotoxA每100單位，溶于5毫升(ML)的生理鹽水中，用于皮下或皮內注射。根據(jù)臨床治療病例證明，青春痘病人患者，發(fā)炎膿皰至少ni度及以上且經(jīng)過12個月常規(guī)口服抗菌素及局部表面抗痘治療失敗者，用上述方法治療，以一個表面涂抹療程為表面用藥一次，第二個療程為二周后再局部表面用藥一次，或皮下注射的第二個療程為一個月后再局部皮下注射同樣量的一次，本發(fā)明對青春痘患者可達到100%治愈率(如表)。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>多可少，其具體劑量視病例而定，所用的方法也不僅限于上述的描述，該Botox不但可以水溶，亦可以制成油溶，水包油或油包水；注射的部位也可偏離病變組織于一定范圍內。權利要求1.一種肉毒桿菌之制備方法，其特征在于，該BotoxA每1單位，溶于0.01-0.1毫升(ML)的生理鹽水中，制成針劑。2.—種肉毒桿菌之制備方法，其特征在于，將該BotoxA溶于生理鹽水中，然后再與藍膠質混合，制成水溶性膠體。3.根據(jù)權利要求2所述的一種肉毒桿菌之制備方法，其特征在于，該BotoxA每l單位，溶于0.01—0.1毫升(ML)的生理鹽水中，然后與O.l--1CC藍膠質中混合。4.根據(jù)權利要求3所述的一種肉毒桿菌之制備方法，其特征在于，該BotoxA每100單位，溶于3-7毫升(ML)的生理鹽水中，然后與30-70CC藍膠質中混合。5.根據(jù)權利要求2所述的一種肉毒桿菌之制備方法，其特征在于，該BotoxA溶于的生理鹽水中，然后與Theraplex(凡士林水)混合，制成混合霜。6.根據(jù)權利要求5所述的一種肉毒桿菌之制備方法，其特征在于，該BotoxA每1單位溶于0.01—0.1毫升(ML)的生理鹽水中，然后與Theraplex(凡士林水)混合。7.根據(jù)權利要求6所述的一種肉毒桿菌之制備方法，其特征在于，該BotoxA每100單位溶于3—7毫升(ML)的生理鹽水中，然后與Theraplex(凡士林水)混合。8.根據(jù)權利要求1的制備方法所得的肉毒桿菌針劑，其特征在于，直接向需要治療的部位或病變部位皮下或皮內注射0.01—0.05CC;該Botox劑量可小于1個單位；用于抑制神經(jīng)末端的介質傳遞從而抑制皮膚腺體的過度分泌，以達到治療或預防皮膚腺體功能過度增強的疾病。9.根據(jù)權利要求8所述的肉毒桿菌針劑，其特征在于，該Botox劑量亦可大于3個單位。10.根據(jù)權利要求9所述的肉毒桿菌針劑，用于治療治療青春痘(尋常痤瘡)、毛囊炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎、狐臭及手腳多汗證等與皮膚腺體分泌過度的病癥。11.根據(jù)權利要求1的制備方法所得的肉毒桿菌針劑，其特征在于，其注射的部位可偏離病變組織于一定范圍內。12.根據(jù)權利要求3至4之制備方法所得的肉毒桿菌組合物，其特征在于，該肉毒桿菌組合物可直接涂抹于皮膚表面上，用于抑制神經(jīng)末端的介質傳遞從而抑制皮膚腺體的過度分泌，以達到治療或預防皮膚腺體功能過度增強的疾病。13.根據(jù)權利要求12所述的肉毒桿菌組合物，其特征在于，該組合物可用于治療治療青春痘(尋常痤瘡)、毛囊炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎、狐臭及手腳多汗證等與皮膚腺體分泌過度的病癥。14.根據(jù)權利要求6至7之制備方法所得的肉毒桿菌組合物，其特征在于，該組合物可直接涂抹于皮膚表面上，用于抑制神經(jīng)末端的介質傳遞從而抑制皮膚腺體的過度分泌，以達到治療或預防皮膚腺體功能過度增強的疾病。15.根據(jù)權利要求14所述的肉毒桿菌組合物，其特征在于，該組合物可用于治療治療青春痘(尋常痤瘡)、毛囊炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎、狐臭及手腳多汗證等與皮膚腺體分泌過度的病癥。16.根據(jù)權利要求2所述的肉毒桿菌之組合物，其特征在于，該Botox可以制成油溶，水包油或油包水。17.根據(jù)權利要求5所述的肉毒桿菌之組合物，其特征在于，該Botox可以制成有時溶，水包油或有所包水。18.根據(jù)權利要求12所述的肉毒桿菌組合物，其特征在于，涂抹上述組合物后，可以用超聲波儀器的探頭走過皮膚三次以加速上述試劑的吸收。19.根據(jù)權利要求14所述的肉毒桿菌組合物，其特征在于，涂抹上述組合物后，可以用超聲波儀器的探頭走過皮膚三次以加速上述試劑的吸收。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于抑制神經(jīng)末端的介質傳遞從而抑制皮膚腺體的過度分泌，以達到治療或預防皮膚腺體功能過度增強的疾病之肉毒桿菌毒素之組合物；用于治療青春痘(尋常痤瘡)、毛囊炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎、狐臭及手腳多汗證等與皮膚腺體分泌過度的病癥；治療這些疾病的方法可以皮下注射或者表面局部涂抹；我們相信這主要是通過交感、副交感節(jié)前神經(jīng)末梢的作用，抑制了腺體的分泌從而達到消炎、除汗、除臭的效果，這種治療方法通常只要每三個月一次。文檔編號A61K35/74GK101554389SQ200810093360公開日2009年10月14日申請日期2008年4月13日優(yōu)先權日2008年4月13日發(fā)明者健葉申請人:健葉