主藥粒子及其制造方法以及口腔崩解片的制作方法

專利名稱：主藥粒子及其制造方法以及口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種主藥粒子及其制造方法以及口腔崩解片，詳細(xì)而 言，本發(fā)明涉及一種可掩蓋苦味的主藥粒子及其制造方法以及口腔崩 解片劑。
背景技術(shù)：
口服用的固體制劑中最通用的劑型是片劑，但通常的制劑由于崩解在2分鐘以上，所以服用后，立刻咽下，在胃等消化道中崩解。另一方面，近年來，作為高齡人或幼兒也容易服用的劑型、即提高患者生活質(zhì)量(QOL)的劑型備受關(guān)注的口腔崩解片，由于服用后在口腔 內(nèi)約30秒以內(nèi)崩解，因此可以不用水進(jìn)行服用，但主藥的苦味在服用 時(shí)也有不舒服的感覺。為此，在不斷地研究開發(fā)在胃或腸內(nèi)容易吸收主藥的技術(shù)的同時(shí)， 也不斷地研究開發(fā)掩蓋主藥苦味的技術(shù)。其中，作為最簡單的方法， 提案有如下的技術(shù)添加阿斯巴甜、甜菊、糖醇等甜味劑和L-薄荷醇等香料來掩蓋苦味(例如專利文獻(xiàn)1~4)。但是，這些技術(shù)，由于是用其他的味道來掩蓋苦味，所以很難完 全地消除藥物的苦味。因此，提出了用包衣劑包裹主藥的技術(shù)(例如專利文獻(xiàn)5等)。該技術(shù)中，公開了通過將水不溶性的包衣膜直接包裹在主藥上來抑制 苦味。但是，該技術(shù)中，因?yàn)槭峭ㄟ^藥物來施加包衣，所以有時(shí)觀察到溶出延遲，出現(xiàn)原本含有的藥物量不溶出的現(xiàn)象。通過溶出試驗(yàn)確認(rèn) 該傾向時(shí)，在對堿性藥物進(jìn)行包衣的情況下，觀察到在pH酸性側(cè)的溶 出液中溶出沒有問題，但對于pH5.0以上的溶出液，溶出顯著延遲。由此，在由無酸癥或飲食引起胃內(nèi)的pH高的狀態(tài)下，服用進(jìn)行了 包衣的制劑時(shí)，則擔(dān)心藥物不能充分溶出，不能得到滿意的藥效。專利文獻(xiàn)l:日本特開平8-208517號公報(bào) 專利文獻(xiàn)2:日本特開平10-101582號公報(bào) 專利文獻(xiàn)3:日本特開2001-302510號公報(bào) 專利文獻(xiàn)4:日本特開2001-106639號公報(bào) 專利文獻(xiàn)5:日本特開2005-60309號公報(bào)發(fā)明內(nèi)容鑒于上述課題，本發(fā)明的目的在于提供一種主藥粒子及其制造方 法以及口腔崩解片，其中，所述主藥粒子，不管主藥中的性質(zhì)是酸性 /堿性，都可以不依賴于生物體內(nèi)的pH值表現(xiàn)出良好的溶出，同時(shí)可 以掩蓋主藥的苦味。本發(fā)明人為了實(shí)現(xiàn)上述目的，對依賴于生物體內(nèi)pH的主藥的溶解 性進(jìn)行了反復(fù)的潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過利用包衣膜可以暫時(shí)調(diào)節(jié) 主藥粒子極近處的pH，由此可以控制主藥粒子的溶出，同時(shí)可掩蓋苦 味等味道，直至完成了本發(fā)明。艮P，本發(fā)明的主藥粒子，為堿性或酸性的主藥粒子由水不溶性的 包衣膜包裹而形成，其特征在于，在上述水不溶性的包衣膜內(nèi)部，相 對于堿性的主藥含有酸性物質(zhì)，相對于酸性的主藥含有堿性物質(zhì)。另外，本發(fā)明的主藥粒子的制造方法，其特征在于，使用相對于 該堿性的主藥含有酸性物質(zhì)、相對于酸性的主藥含有堿性物質(zhì)的水溶性的一次包衣膜，包裹堿性或酸性的主藥粒子，并將得到的粒子用水 不溶性的包衣膜進(jìn)行包裹。另外，本發(fā)明的口腔崩解片，其特征在于，含有上述的主藥粒子， 混合醫(yī)藥上允許的賦形劑、崩解劑和/或潤滑劑，進(jìn)行壓片而得到。依照本發(fā)明的主藥粒子及其制造方法，通過利用包衣膜可以暫時(shí) 調(diào)節(jié)主藥粒子極近處的pH，由此，控制主藥粒子的溶出，可以不依賴 于生物體內(nèi)的pH，表現(xiàn)出良好的溶出，同時(shí)可以掩蓋主藥的苦味等味 道，能夠?qū)崿F(xiàn)服用時(shí)完全感覺不到苦味。特別是，通過本發(fā)明的口腔崩解片，可以提供一種對于無酸癥患 者或飯后服用也不用擔(dān)心影響藥物效果的制劑。


圖1是表示本發(fā)明的主藥粒子(a)及口腔崩解片(b)中的藥物溶出行為的曲線圖。圖2是表示比較例中的主藥粒子(a)及口腔崩解片(b)中的藥 物溶出行為的曲線圖。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明為含有主藥粒子和至少包裹主藥粒子的水不溶性的包衣膜 而構(gòu)成。本發(fā)明中使用的主藥粒子沒有特別限定，只要是其自身具有堿性 或酸性性質(zhì)的主藥粒子中的任一種都可以?？梢粤信e例如暈機(jī)藥、 解熱鎮(zhèn)痛藥、芳香性健胃藥、健胃助消化藥、抗酸藥、維生素、滋養(yǎng) 強(qiáng)壯藥、酶制劑、滋養(yǎng)強(qiáng)壯保健藥、消炎藥、抗風(fēng)濕藥、痛風(fēng)治療藥、 抗組胺藥、變態(tài)反應(yīng)藥、抗生素制劑、合成抗菌劑、齒科口腔用藥、 支氣管擴(kuò)張藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、鎮(zhèn)靜助眠藥、抗焦慮藥、抗癲癇藥、精神神經(jīng)用藥、植物神經(jīng)藥、中樞神經(jīng)藥、抗痙攣藥、腦代謝改善藥、 腦循環(huán)改善藥、抗帕金森癥藥、阿爾茨海默治療藥、強(qiáng)心劑、心律不 齊用藥、利尿藥、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、降壓藥、高脂血癥用藥、 止瀉藥、消化性潰瘍用藥、瀉藥、激素、糖尿病用藥等或前藥等。特別是，作為堿性的主藥，可以例示例如具有氨基(伯、仲、 叔、或季)的物質(zhì)、硝苯地平、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、利培酮、 酒石酸唑吡坦、鹽酸多奈哌齊、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉、布洛芬等。 作為酸性的主藥，可以例示例如撲熱息痛、抗壞血酸等。這些可以 是游離鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽等鹽的形式。另外，從其他的觀點(diǎn)出發(fā)，主藥可以是具有苦味的藥物。作為具 有苦味的藥物，可以列舉例如硝苯地平、尼群地平、苯磺酸氨氯地 平、利培酮、酒石酸唑吡坦、鹽酸多奈哌齊、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬 鈉、布洛芬、撲熱息痛等。需要說明的是，具有苦味的藥物由于大多 具有堿性，所以對于本發(fā)明的主藥粒子而言，在具有堿性的主藥中特 別有利。主藥可以是粉末狀、固體狀、顆粒狀等任何一種形態(tài)。其大小沒 有特別限定，例如作為口腔崩解片服用時(shí)，可考慮到口感等適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整。具體可以例示約5/mi 約50/im的平均粒徑。需要說明的是，為了將主藥制成適宜的形狀及大小，可以列舉例如通過篩或膜濾器 等使粒徑一致的方法；用球磨粉碎機(jī)、錘式粉碎機(jī)、銷棒粉碎機(jī)等進(jìn) 行粉碎的方法等。另外，主藥也可以利用在該領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行造 粒。包裹主藥粒子的水不溶性的包衣膜，可以采用在該領(lǐng)域通常使用 的水不溶性的包衣膜。在此所謂的水不溶性，是指在日本藥局方的定義中，極難溶解(溶解溶質(zhì)lg需要的溶劑量為1000ml以上且不足 10000ml)和幾乎不溶解(10000ml以上)。作為用于形成水不溶性包衣膜的包衣劑，沒有特別限定，可以列舉例如乙基纖維素、甲基丙 烯酸共聚物、氨基甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基甲基纖維 素鄰苯二甲酸酯等。這些可以單獨(dú)使用，也可以二種以上并用。水不溶性的包衣膜的膜厚，沒有特別限定，可以列舉例如為約 0.01~約20/^1。另外，從其他的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選進(jìn)行包衣使水不溶性的包衣膜相對于主藥粒子的總重量達(dá)到約15~約80重量％。另外，包裹有水不溶性包衣膜的本發(fā)明的主藥粒子，優(yōu)選調(diào)整為例如平均粒徑為約50/xm ~約300/mi、特別是約50/mi ~約200pim。在該水不溶性包衣膜內(nèi)部，換言之在包衣膜的內(nèi)側(cè)，相對于堿性 主藥含有酸性物質(zhì)或者相對于酸性主藥含有堿性物質(zhì)。即，在被水不 溶性的包衣膜包裹的空間中，主藥和堿性/酸性物質(zhì)并存。作為酸性物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)，優(yōu)選為對主藥的活性沒有影響的 物質(zhì)，可以使用例如作為pH調(diào)節(jié)劑使用的物質(zhì)。作為酸性物質(zhì)，可以 列舉例如梓檬酸、富馬酸、琥珀酸、醋酸、酒石酸等有機(jī)酸或這些酸的鹽類，鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸等無機(jī)酸或這些酸的鹽類。其 中，優(yōu)選為檸檬酸、醋酸、酒石酸或這些酸的鹽類等。作為堿性物質(zhì)，可以列舉例如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨等。這些物質(zhì)可以 分別單獨(dú)使用，也可以二種以上并用。在水不溶性包衣劑內(nèi)部含有的堿性或酸性物質(zhì)的量，可以根據(jù)主 藥的種類、堿性或酸性物質(zhì)的種類等進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)，例如，相對主藥粒子的總重量優(yōu)選為約0.1~約20重量％。通過調(diào)節(jié)至這些范圍，在包衣膜內(nèi)的封閉的空間中，利用在初期階段少量侵入的體液，可適當(dāng)調(diào)節(jié)主藥的pH值，在胃或腸內(nèi)等環(huán)境下可以使主藥適當(dāng)?shù)厝艹?。作為在水不溶性的包衣膜?nèi)部(內(nèi)側(cè))含有的具體的形式，是指 在主藥粒子和水不溶性的包衣膜之間存在，或者與主藥粒子混合存在等。更具體而言，可以例示以下方式在水不溶性的包衣膜內(nèi)部，在 主藥粒子上包裹水溶性的一次包衣膜，在其水溶性的一次包衣膜中， 相對于堿性主藥含有酸性物質(zhì)或者相對于酸性主藥含有堿性物質(zhì)。水溶性的一次包衣膜，可以使用在該領(lǐng)域通常使用的、溶解于水 的包衣膜。在此，所謂水溶性是指通常在日本藥局方的定義中，略微 易溶(溶解溶質(zhì)lg時(shí)需要的溶劑量為10ml以上且不足30ml)、易溶 (lml以上、且不足10ml)，以及極易溶(不足hnl)。但也包括如后 述的羥丙基甲基纖維素那樣的在水中溶脹、成為澄清或稍微渾濁的具 有粘稠性液體的物質(zhì)。作為用于形成水溶性包衣膜的包衣劑，沒有特 別限定，可以列舉例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖 維素等。這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用，也可以二種以上并用。水溶性的一次包衣膜的膜厚，沒有特別限定,可以列舉例如約0.01 約20/mi。另外，從其他的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選進(jìn)行包衣使相對于主藥粒 子的總重量水溶性的包衣膜達(dá)到約3~約15重量％。該一次包衣膜中含有的堿性或酸性物質(zhì)，可以列舉例如相對于一 次包衣劑的總重量為約1~約30重量％ (不含有水)。另外，作為其他的形態(tài)，使主藥粒子和酸性或堿性物質(zhì)混合存在 于水不溶性包衣膜內(nèi)的情況下，如上所述，可以對主藥粒子進(jìn)行造粒 或不進(jìn)行造粒，與造粒后或未造粒的酸性或堿性物質(zhì)并存，也可以使 主藥和酸性或堿性物質(zhì)混合進(jìn)行造粒，作為造粒物而存在。另外，造粒物可以利用該領(lǐng)域公知的方法，與任意的造粒用添加 劑一起，例如以濕式造粒、干式造粒等任一種方法而形成。例如，可 以采用流化床造粒干燥機(jī)、攪拌造粒機(jī)、圓筒擠壓造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動流化床造粒包衣機(jī)等濕式造粒用的各種裝置，或者利用噴霧干燥法，采用 輥式壓實(shí)機(jī)等干式造粒機(jī)、干顆粒壓片機(jī)等干式造粒用的各種裝置來 進(jìn)行造粒。本發(fā)明的主藥粒子的制造方法中，首先將主藥粒子用相對于堿性 的主藥含有酸性物質(zhì)、相對于酸性的主藥含有堿性物質(zhì)的水溶性的一 次包衣膜進(jìn)行包裹。將水溶性的一次包衣膜包裹在主藥粒子上的方法，可以利用該領(lǐng) 域中公知的任一種方法。具體而言，可以列舉將構(gòu)成一次包衣膜的 包衣劑溶解在水等溶劑中，通過本身公知的方法、例如鍋包衣法、流 動包衣法、轉(zhuǎn)動包衣法等，利用傾斜型的鍋、通氣型旋轉(zhuǎn)圓筒型包衣裝置、通用流動包衣裝置、底噴(Wurster)型包衣裝置、復(fù)合型轉(zhuǎn)動流動包衣裝置等裝置進(jìn)行包衣的方法。另外，也可以利用泵、噴槍、 液體輸送管道等。需要說明的是，包衣劑中根據(jù)需要可以添加增塑劑、甜味劑、分 散穩(wěn)定劑、賦形劑、潤滑劑等在該領(lǐng)域公知的添加劑。例如，作為增塑劑，可以列舉例如檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、乙酰化單酸甘油酯、癸二酸二丁酯、中鏈甘油三 酸酯、己二酸二丁酯等。作為分散穩(wěn)定劑，可以列舉例如聚磷酸鈉、檸檬酸三鈉等。 甜味料、賦形劑、潤滑劑等，可以采用與以下所述相同的物質(zhì)。 之后，將實(shí)施了一次包衣的粒子用水不溶性的包衣膜進(jìn)行包裹。 將水不溶性的包衣膜包裹在得到的主藥粒子上的方法，可以利用該領(lǐng)域中公知的任一種方法?？梢粤信e例如除使用有機(jī)溶劑以外與 上述的包裹方法相同的方法。這樣得到的主藥粒子可以制成各種形態(tài)的制劑?？梢詾槔缙?劑、口腔崩解片、膠囊劑、丸劑、含片、顆粒劑、散劑等；混懸劑、 乳劑、液體制劑、糖漿劑等可以口服的其它形式。其中，制成片劑、 特別是口腔崩解片的形式是有用的。對于這些制劑、特別是口腔崩解片，可以通過與通常使用的添加 劑等一起進(jìn)行壓片而形成。作為添加劑，可以列舉例如 助溶劑、助流劑、甜味料、香料、 色劑等。作為賦形劑，可以列舉例如: 麥芽糖、糖醇(例如D-甘露醇、 藻糖、麥芽糖醇、乳糖醇等)等。 種以上并用。賦形劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、 發(fā)泡劑、表面活性劑、防腐劑、著葡萄糖、果糖、乳糖、白糖、還原 赤蘚糖醇、山梨糖醇、木糖醇、海這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用，也可以二作為崩解劑，可以列舉例如交聯(lián)聚維酮、羧基淀粉鈉、羧甲基 淀粉鈉、淀粉、部分a化淀粉、玉米淀粉、乳糖、碳酸鈣、沉降碳酸 鈣、檸檬酸鈣、輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁結(jié)晶纖維素、低取代羥丙 基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、 羧甲纖維素、羥丙基淀粉等。這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用，也可以2種以上并用。其中，優(yōu)選使用交聯(lián)羧甲纖維素、羧基淀粉鈉、羧甲基纖維 素、淀粉、羥丙基淀粉、交聯(lián)聚維酮。崩解劑通常相對于口腔崩解片 的總重量，可例舉為約0.1重量％以上、進(jìn)一步為約0.5重量％以上、 特別為約2重量％以上。另外，可例舉約30重量％以下、進(jìn)一步為約 25重量％以下、特別為約15重量°/。以下。作為潤滑劑可以列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸 酯、聚乙二醇、硬脂酸、輕質(zhì)無水硅酸、固化菜籽油、固化蓖麻油、 甘油脂肪酸酯、硬脂富馬酸鈉、苯甲酸鈉、L-亮氨酸、L-纈氨酸等。這 些物質(zhì)可以單獨(dú)使用，也可以2種以上并用。作為粘合劑，可以列舉例如水溶性物質(zhì)?？梢粤信e例如明膠、 瓊脂、藻酸、藻酸鈉、糊精、黃原膠、阿拉伯樹膠粉、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、部分皂化聚乙 烯醇、甲基纖維素、普魯蘭多糖、部分a化淀粉、糖類等。這些物質(zhì) 可以單獨(dú)使用，也可以2種以上并用。作為助溶劑，可以列舉氧化鎂、氧化鈣、檸檬酸鈉、氯化鎂、 碳酸鈉、碳酸氫鈉。這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用，也可以2種以上并用。作為助流劑，可以列舉例如水和二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸等。作為甜味劑，可以列舉阿斯巴甜、糖精鈉、甘草酸二鉀、甜菊、 甜味蛋白等。這些可以單獨(dú)使用，也可以2種以上并用。作為香料，可以列舉薄荷、檸檬、桔子等。作為發(fā)泡劑，可以列舉例如酒石酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽等。作為表面活性劑，可以列舉烷基硫酸鈉等陰離子類表面活性劑； 蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯及 聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非離子類表面活性劑等。這些物質(zhì)可以單獨(dú) 使用，也可以2種以上并用。作為防腐劑，可以列舉例如苯甲酸、對羥基苯甲酸或這些物質(zhì)的鹽等。作為著色劑，可以列舉氧化鐵黃、黃色三氧化二鐵、三氧化二 鐵(紅色)、桔子香精、褐色氧化鐵、焦糖、輕質(zhì)無水硅酸、食用藍(lán) 色5號、食用黃色4號、食用黃色4號鋁色淀、食用黃色5號、食用紅色2號、食用紅色3號、食用紅色102號、滑石、熒光素鈉、綠茶 粉、維生素C等。壓片優(yōu)選根據(jù)在該領(lǐng)域公知的方法、利用公知的裝置等進(jìn)行。例 如，作為進(jìn)行壓片和/或壓縮成形的裝置，可以使用片劑的成形中使 用的壓片用臼、壓片用上杵及下杵，利用油壓式手動壓力機(jī)、單沖壓 片機(jī)或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)等。壓片需要進(jìn)行調(diào)節(jié)，使得到的片劑具有適當(dāng)?shù)挠捕?，作為口腔崩解片可以迅速崩解。例如壓片壓力沒有特別限定，可以根據(jù)使用的裝置、原理、片劑的大小、主藥的種類等進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)整。使用上述裝置的情況下，例如可以列舉壓片壓力為約50kg / cm2以上、且1500kg /cm2以下，通常優(yōu)選為約300 kg/cm2以上、且約1000kg / cm2以下。本發(fā)明的口腔崩解制劑的形狀，沒有特別限定，可以制成圓盤狀、 環(huán)狀、多角形板狀、球狀、橢圓狀、膠囊狀等。其中，優(yōu)選作為通常 片劑形狀的圓盤狀。大小也沒有特別限定，為了使其不能直接咽下， 稍大些的較合適，例如，優(yōu)選直徑為約3 約30mm、厚度為約1~約 10mm。以下，詳細(xì)闡述本發(fā)明的主藥粒子及其制造方法以及口腔崩解片 的實(shí)施例。實(shí)施例1將羥丙基甲基纖維素(TC-5RW) 5.3g、檸檬酸酐0.96g 、聚乙二醇6000 (PEG-6000) 0.53g溶解在73.21g純化水中，制成包衣液I 。將三乙酸甘油酯9.12g加入到30%的乙基纖維素分散液(CX-1) 121.5g中，攪拌分散之后，添加到2.44g的D-甘露醇及106.94g的純 化水中，再充分進(jìn)行攪拌分散，制成包衣液n。將酒石酸唑吡坦:D-甘露醇為1:1的混合粉末300g投入到底噴型流 化床造粒機(jī)(MP-SPC-Ol、"'々^ ^夕帝ij)中，在進(jìn)氣溫度75°C、進(jìn) 氣風(fēng)量0.40m3 /秒、霧化空氣量15.0~22.5NL /分、包衣液I噴霧速度 4.5~7.8g /分的條件下進(jìn)行包衣。接著，在進(jìn)氣溫度75°C 、進(jìn)氣風(fēng)量0.35m3 /秒、霧化空氣量17.5NL /分、包衣液II噴霧速度6.0 8.0g/分的條件下進(jìn)行包衣，得到平均粒 徑150/mi的主藥粒子I 。將該主藥粒子I 24g 、結(jié)晶纖維素20g、無水磷酸氫鈣5g、 D-甘 露醇25g、直壓甘露醇("一亍7夕100M、 乂^夕制、造粒甘露醇、 平均粒徑90~120/mO 14g、交聯(lián)聚維酮10g 、阿斯巴甜lg及硬脂酸鎂 lg進(jìn)行混合，用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行壓片成1片的重量為100mg、硬度 為40N，得到在口腔內(nèi)以20秒崩解的口腔崩解片。比較例1在30。/。的乙基纖維素分散液(CX-l)152.4g中加入三乙酸甘油酯 11.43g,進(jìn)行攪拌分散后，添加到D-甘露醇2.85g及純化水133.32g中， 再進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，制成包衣液。將酒石酸唑吡?D-甘露醇為1:1的混合粉末300g投入到底噴型流 化床造粒機(jī)(MP-SPC-Ol、八'々^ 7夕制)中，在進(jìn)氣溫度75°C、進(jìn) 氣風(fēng)量0.35m3 /秒、霧化空氣量17.5NL /分、包衣液噴霧速度6.0~8.0g /分的條件下進(jìn)行包衣，得到平均粒徑ll^im的主藥粒子II 。試驗(yàn)例1對于在實(shí)施例中得到的主藥粒子I及使用該主藥粒子I制造的口 腔崩解片，按照日本藥局方的溶出試驗(yàn)法進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)液為pH1.2、 pH5.0及水，進(jìn)行試驗(yàn)。其結(jié)果表示在圖1 (a)及(b)中。需要說明 的是，圖1 (a)及(b)中，黑圓圈為以pH1.2、黑三角為以pH5.0、 黑方塊為以水作為試驗(yàn)液。根據(jù)圖l，可以看到本發(fā)明的主藥粒子不依賴于pH值，在任一種 pH的試驗(yàn)液中都能充分溶出。另外，即使是口腔崩解片，也不依賴于 pH值，可以看到迅速的溶出。另外，使口腔崩解片在口腔內(nèi)崩解時(shí)， 苦味被充分地抑制。試驗(yàn)例2對于在比較例中得到的主藥粒子n及使用該主藥粒子n制造的口腔崩解片，按照日本藥局方的溶出試驗(yàn)法進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)液為pH1.2、 pH5.0及水，進(jìn)行試驗(yàn)。其結(jié)果在圖2 (a)及(b)中表示。根據(jù)圖2，可以看到主藥粒子II在高pH的pH5.0及水中，溶出顯 著延遲。同樣可以看到口腔崩解片在高pH的pH5.0及水中溶出也顯著 延遲。產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明可以在為了不僅掩蓋苦味、而且掩蓋其它任何味道或口味 的各種藥物制劑中應(yīng)用。另外，也可以應(yīng)用于對于堿性或酸性的藥物 意圖調(diào)整溶解性的藥物制劑的任何一種。
權(quán)利要求
1. 一種主藥粒子，其為用水不溶性的包衣膜包裹堿性或酸性的主藥粒子而形成，其特征在于，在所述水不溶性的包衣膜內(nèi)部，相對于堿性的主藥含有酸性物質(zhì)，相對于酸性的主藥含有堿性物質(zhì)。
2. 如權(quán)利要求1中所述的主藥粒子，其中，在水不溶性的包衣膜 內(nèi)部，主藥粒子上還包裹有水溶性的一次包衣膜，在該水溶性的一次 包衣膜中，相對于堿性的主藥含有酸性物質(zhì)，相對于酸性的主藥含有 堿性物質(zhì)。
3. 如權(quán)利要求1中所述的主藥粒子，其中，水不溶性的包衣膜由 選自乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、氨基甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯 共聚物及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的1種以上的化合物構(gòu)成。
4. 如權(quán)利要求1中所述的主藥粒子，其中，主藥粒子具有堿性， 且酸性物質(zhì)由選自檸檬酸、醋酸、酒石酸及它們的鹽類中的1種以上 的化合物構(gòu)成。
5. 如權(quán)利要求2中所述的主藥粒子，其中，水溶性的一次包衣膜， 由選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素及羥丙基纖維素中的1種以上 的化合物構(gòu)成。
6. —種主藥粒子的制造方法，其特征在于，將堿性或酸性的主藥 粒子用相對于該堿性的主藥含有酸性物質(zhì)或相對于該酸性的主藥含有 堿性物質(zhì)的水溶性的一次包衣膜進(jìn)行包裹，并將得到的粒子用水不溶 性的包衣膜進(jìn)行包裹。
7. —種口腔崩解片，其特征在于，包含如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng) 所述的主藥粒子，并混合醫(yī)藥上允許的賦形劑、崩解劑和/或潤滑劑 進(jìn)行壓片而得到。
全文摘要
本發(fā)明目的在于提供一種主藥粒子及其制造方法以及口腔崩解片，其中，所述主藥粒子，在掩蔽主藥苦味的同時(shí)，不管主藥的性質(zhì)如何，可以不依賴于生物體內(nèi)的pH而表現(xiàn)出良好的溶出。本發(fā)明涉及一種主藥粒子及使用其的口腔崩解片，所述主藥粒子，為用水不溶性的包衣膜包裹堿性或酸性的主藥粒子而形成，其中，在水不溶性的包衣膜內(nèi)部，相對于堿性的主藥含有酸性物質(zhì)、相對于酸性的主藥含有堿性物質(zhì)。
文檔編號A61K9/28GK101283967SQ20081009176
公開日2008年10月15日 申請日期2008年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月12日
發(fā)明者大道直美, 帆足洋平, 櫻木志保, 片山直久, 甲斐俊哉 申請人:尼普洛株式會社