專利名稱：：一種治療痛風(fēng)的外用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療痛風(fēng)的藥物組合物，特別是一種以植物中草藥為原料制成的治療痛風(fēng)的外用藥物制劑組合物。
背景技術(shù)：
：痛風(fēng)是由于遺傳性或獲得性病因?qū)е锣堰蚀x障礙和血清尿酸持續(xù)升高所引起的疾病.它是尿酸過量生產(chǎn)或尿酸排瀉不充分引起的尿酸堆積造成的，尿酸結(jié)晶堆積在軟骨，軟組織，腎臟以及關(guān)節(jié)處。在關(guān)節(jié)處的沉積會(huì)造成劇烈的疼痛。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥(hyperuricemia)和特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎，并可發(fā)生尿酸鹽腎病，尿酸性尿路結(jié)石等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)致殘，腎功能不全。痛風(fēng)常與中心性肥胖高血脂癥、糖尿病、高血壓以及心腦血管病伴發(fā)。近年來，隨著我國人民生活水平的提高、壽命的延長、飲食結(jié)構(gòu)的改變(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，痛風(fēng)病的發(fā)病率也呈上升的趨勢。目前臨床治療主要以秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、激素、促進(jìn)尿酸排泄藥(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆)和抑制尿酸合成藥(別嘌呤醇)為主。急性發(fā)病期主要應(yīng)用秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、激素，緩解期主要應(yīng)用促進(jìn)尿酸排泄藥、抑制尿酸合成藥。從臨床來看，抗痛風(fēng)藥物目前品種不多，且大多是老產(chǎn)品，而西藥治療痛風(fēng)不良反應(yīng)較大，如秋水仙堿和消炎痛具有胃腸道刺激作用，前者還產(chǎn)生白細(xì)胞降低和脫發(fā)等；丙磺舒、苯溴馬龍具有胃腸道反應(yīng)、腎絞癰及激發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作等副作用；別嘌呤醇有致變態(tài)反應(yīng)、超敏Stevena—Johnson綜合癥、骨髓抑制等嚴(yán)重的毒副作用。效果不甚理想，只適用于急性期的治療，不宜長期服用。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，即痛風(fēng)最常見的首發(fā)癥狀，其起病急、疼痛劇烈，多于夜間發(fā)作，關(guān)節(jié)周圍有紅腫熱痛的表現(xiàn)。半數(shù)以上患者首發(fā)關(guān)節(jié)為拇趾、跖趾、踝、膝、指、腕、肘關(guān)節(jié)亦為好發(fā)部位，急性炎癥反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵直、畸形。給患者帶來巨大痛苦，而針對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的外用治療藥物不多，常為一些民族民間膏劑，用于祛風(fēng)散寒，除痹止痛。痛風(fēng)在中醫(yī)辯證大多屬濕熱痹范疇，其病機(jī)或因先天稟賦不足，或因后天飲食不節(jié)，臟腑功能失調(diào)，分清別濁失常，于是濕、熱、瘀、濁諸癥隨之而生。該病目前尚無療效確切可靠的中藥制劑。中國專利200410036755.3公開"治療痛風(fēng)的外用中藥酒"它是在于lkg40-65度的酒中配入川烏、草烏、紅花、細(xì)辛、羌活、一枝蒿，制成外用中藥酒；中國專利200410040457.l公開了由川黃柏、黃連、蒲公英、牛膝、冰片制備成外用貼劑；中國專利03117636.4公開了"一種治療痛風(fēng)的外用藥物及其制備方法"，它是選擇包括馬鞭草、見血飛、三顆針、虎杖、紅花、白酒進(jìn)行組合，制成酊劑治療痛風(fēng)。此外，其余治療痛風(fēng)的中藥組合物均為口服制劑，構(gòu)成比較復(fù)雜，生產(chǎn)質(zhì)量難于控制。成本較高，對人體或多或少有一定的毒副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在于提供一種治療痛風(fēng)的中藥外用制劑及其制備方法，這種藥物系指具有治療作用的若干中藥與適宜的基質(zhì)組合而成。它是可直接作用于病灶部位，治療效果好，對全身副作用小，使用安全的制劑。本發(fā)明所述的治療痛風(fēng)的外用藥物組合物是由以下重量配比的原料制成的外用劑型麗江山慈菇16—68份、七葉蓮莖葉16—68份、金葉子16—68份、披麻草16—68份、黃柏16—68份、白及16—68份、大黃16—68份、薄荷腦2—10份。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在所說藥效藥用成分中，尤其是組合物重量比為麗江山慈菇42份、七葉蓮莖葉42份、金葉子42份、披麻草42份、黃柏42份、白及42份、大黃42份、薄荷腦6份時(shí)效果為最好本組方符合中醫(yī)藥理論，具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方，它在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方其中麗江山慈菇、披麻草、大黃，卦名為且，卦序居中，五行為木，對應(yīng)臟腑肝，主骨，六色入青。麗江山慈菇有"清熱解毒，消腫散結(jié)"；披麻草有"涌吐風(fēng)痰，活血散瘀，消腫止痛，殺蟲度"；大黃有"瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)"的功能。七葉蓮莖葉、金葉子屬哺，卦名為舍，卦序居中，五行為金，對應(yīng)臟腑肺，主筋，六色入白。七葉蓮莖葉有"理氣活血，消腫止痛"，金葉子有"散瘀止痛，祛風(fēng)除濕"的功能。黃柏，厲哎，卦名為哎，掛序居長，五行為火，對應(yīng)臟腑心，主氣血，六色入紅，有"清熱燥濕，瀉火解毒"的功能。處方中的白及、薄荷(腦)為外用劑之輔助藥材，取白及具有的粘貼作用，以增強(qiáng)藥物的貼附性及作用時(shí)間；利用薄荷(腦)的疏穴開導(dǎo)清涼作用以快速消除或減輕患部的疼痛和不適感。本處方按照以卜'方法制成外用制劑將上述除薄荷腦外的其余七味藥材粉碎成粗粉，混勻(1)用65%的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合并浸漬液，過濾，收集濾液(2)用65%的乙醇滲濾，浸漬48小時(shí)，滲濾，收集滲濾液，靜置24小時(shí)，過濾(3)取(1)或(2)中濾液，按以下步驟分別制成氣霧劑、凝膠劑、搽劑、酒劑、酊劑、洗劑、噴霧劑、巴布劑、貼劑、涂膜劑、軟膏劑①將上述濾液加入薄荷腦混勻后，將藥液灌入潔凈容器中，用壓裝機(jī)壓入丙丁烷或氟垸類或二甲醚氣體，即得氣霧劑；②將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(50。C)的稠膏；稱取適量的甘油，加入以上稠膏中，使其充分混勻溶解、放冷；用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與凝膠基質(zhì)卡波姆或纖維素衍生物或海藻酸鈉或聚羧乙烯充分?jǐn)嚢杌靹蚣吹媚z劑；③將上述濾液加入薄荷腦、混勻，分裝，即得搽劑、酒劑、酊劑、洗劑；④將上述濾液加入薄荷腦、溶劑、抗氧劑、表面活性劑混勻，將藥液灌裝于噴霧裝置即得噴霧劑；⑤將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(5CTC)的稠膏；放冷用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與巴布劑基質(zhì)聚丙烯酸鈉或羧甲基纖維素納或明膠、甘油和微粉硅膠等混勻制備成膠漿，后經(jīng)涂膠、切段、蓋襯，切成小段，包裝即得巴布劑；⑥將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(50'C)的稠膏，放冷，用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與貼劑基質(zhì)乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠和聚乙二醇等混勻，分別將裱褙材料、醫(yī)用聚酯薄膜和藥料裝入貼劑涂鋪設(shè)備中，輔料，碾壓，成型后，切割成片，微波滅菌，分裝，密封，包裝即得貼劑；⑦將上述濾液加入薄荷腦，成膜材料聚乙烯縮甲乙醛或聚乙烯縮丁醛或火棉膠等，增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯等混勻，分裝即得涂膜劑；⑧將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(50°C)的稠膏，放冷，用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與軟膏基質(zhì)混勻即得軟膏劑。所得凝膠劑質(zhì)地細(xì)膩、色澤均勻、稠度適宜、涂展性好，符合中國藥典凝膠劑項(xiàng)下規(guī)定。取產(chǎn)品5g，加25ml蒸餾水稀釋后測定。PH值為68，符合外用制劑酸堿度不大于8.0的要求。取樣品適量，裝于密閉容器中，分別置于55'C，-15。C及室溫放置三個(gè)月，樣品無分層，無老化現(xiàn)象。制成氣霧劑后具有速效和定位作用，氣霧劑直接噴于作用部位，分布均勻，起效快;藥物可密閉包裝，避免空氣、水分，光線影響，提高藥物穩(wěn)定性；可避免肝首過效應(yīng)和胃腸道的破壞作用；局部用藥刺激性??；且氣霧劑可通過定量閥定量給藥，對有毒藥材的安全使用提供良好保證，優(yōu)于一般外用制劑等優(yōu)占。制成巴布劑后對皮膚無過敏、刺激反應(yīng)，剝離時(shí)無疼痛感和殘留；對低離子強(qiáng)度和水溶性組分承載能力強(qiáng)；生產(chǎn)過程中不使用有機(jī)溶劑，對環(huán)境無污染；較高的含水量可促進(jìn)藥物從貼布向皮膚釋放，并且水分在蒸發(fā)時(shí)會(huì)帶走皮膚上的熱量，帶來涼爽感。本發(fā)明治療痛風(fēng)的藥物療效顯著，且無明顯毒性和副作用，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)研究表明具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛的作用，能消腫止痛，治療痛風(fēng)性紅腫疼痛。為了證明本發(fā)明的有效性和安全性，進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。(一)初步急性毒性試驗(yàn)按"藥品注冊管理辦法"要求進(jìn)行急性毒性預(yù)試研究。選擇家兔24小時(shí)內(nèi)經(jīng)皮最大給藥量試驗(yàn)，用家兔12只隨機(jī)分為2組，即空白對照組和給藥組，每組雌雄各3只。動(dòng)物背部皮膚被皮10cmX15cm,禁食不禁水一夜后，給藥組按15g生藥/kg.bw皮膚給予金七麗氣霧劑(本發(fā)明組合物)，對照組給予同體積的65%乙醇，觀察給藥后動(dòng)物局部反應(yīng)和全身急性毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示，金七麗家兔24小時(shí)內(nèi)經(jīng)皮最大給藥量為15g生藥/kg.bw，給藥后動(dòng)物皮膚、精神狀態(tài)、行為、飲食、外觀、分泌物、排泄物等均未見異常。試驗(yàn)觀察期間，未見動(dòng)物出現(xiàn)毒副反應(yīng)和死亡，14天觀察結(jié)束后對動(dòng)物處死進(jìn)行大體解剖，給藥部位皮膚、各臟器、器官的體積、顏色、質(zhì)地等均未見異常。給藥后14天金七鵬'組家兔體重增長與空白對照組比較無顯著性差異(/7〉0.05)。(二)部分藥效學(xué)研究1.對尿酸性關(guān)節(jié)炎的作用丄.1對尿酸鹽誘導(dǎo)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的影響取180-200g雄性SD大鼠80只，分組及給藥情況見表1，連續(xù)3天；丁末次給藥后30分鐘，除空白對照組在右足墊部注射生理鹽水0.05ml外，其余各組在右足墊部注射尿酸鈉生理鹽水0.05ml，誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。分別用游標(biāo)卡尺測量致炎前及致炎后lh、2h、4h、6h和8h大鼠右足墊部的厚度，以致炎前后的差值作為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的腫脹度，取平均數(shù)與對照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，結(jié)果見表l表i金七麗氣霧劑對大豕痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的彩響(;t士j,,=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>^i空白對照比較"P^&05，"P<0.01。4模型組比較*P<0.05,"P<0.01。與溶媒組比較'1'<0.05，"P<0.01。試驗(yàn)結(jié)果顯示用尿酸鹽造模后，模型組與空白對照組比較有顯著性差異(P<0.01)，證明尿酸鹽誘導(dǎo)的大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型成功。與模型組比較金七麗氣霧劑高、中、低劑量組在不同時(shí)間點(diǎn)對尿酸鹽誘導(dǎo)的大鼠足腫脹均有顯著的抑制作用，金七麗氣霧劑低劑量組在造模后lh有顯著的抑制作用(P<0.05)，表明金七麗低劑量對炎癥有較早的抑制作用。而溶媒對此模型無明顯影響，提示金七麗氣霧劑對炎癥的抑制作用是由藥物引起，而不是溶媒產(chǎn)生的。1.2對尿酸鹽誘導(dǎo)小鼠痛風(fēng)件關(guān)節(jié)炎的影響取20-23g雄性小鼠80只，分組及給藥情況見表2，連續(xù)3天；于末次給藥后30分鐘，除空白對照組在右足墊部注射生理鹽水0.05ml夕卜，其余各組在右足墊部注射尿酸鈉生理鹽水0.05ml，誘導(dǎo)尿酸性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。分別用游標(biāo)卡尺測量致炎前及致炎后lh、2h、4h和6h小鼠肢關(guān)節(jié)下0.5cm處的直徑，以致炎前后的差值作為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的腫脹度，取平均數(shù)與對照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。結(jié)果見表2。表2金七新氣霧劑對小鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的彩響(S±s,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果顯示用尿酸鹽造模后，模型組與空白對照組比較有顯著性差異(P<0.01)，證明尿酸鹽誘導(dǎo)的小鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型成功。與模型組比較金七麗氣霧劑高、中、低劑量組在不同時(shí)間點(diǎn)對尿酸鹽誘導(dǎo)的小鼠足腫脹均有顯著抑制作用，金七麗氣霧劑中、低劑量組在造模后lh有非常顯著的抑制作用(P<0.01),表明金七鵬'氣霧劑中、低劑量對炎癥有較早的抑制作用而溶媒對此模型無明顯影響，提示金七麗氣霧劑對炎癥的抑制作用是由藥物引起，而不是溶媒產(chǎn)生的。2.對一般炎癥的影響2.1對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響取18-22g小鼠70只，雌雄各半，分組及給藥見表3，各組動(dòng)物每日按劑量右耳涂藥1次，連續(xù)3天，第3天給藥30分鐘后，每鼠右耳兩面均勻涂抹0.05ml二甲苯致炎，致炎后1小時(shí)準(zhǔn)時(shí)處死動(dòng)物，用直徑8mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下，稱重，以兩耳片重量之差作為腫脹度，計(jì)算腫脹抑制率。表3金七麗氣霧劑對二甲苯致小鼠耳麻腫脹的影響(jc土s，n-10)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>一與空白對照組比較:'〈0.05,"<0.01，與溶媒組比較'P<0.05,"P<0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與空白對照組比較，金七麗氣霧劑高、中劑量組能顯著抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹，而溶媒對小鼠耳廓腫脹無明顯影響；提示金七麗氣霧劑對炎癥的抑制作用是藥物引起，而不是溶媒產(chǎn)生的。3.鎮(zhèn)痛作用3.1對大鼠水浴甩尾反應(yīng)的影響取180200g雄性大鼠70只，分組及給藥見表4，連續(xù)3天，尾巴給藥前和給藥后30、60、120和180分鐘，分別在55土0.5'C恒溫水浴中測定大鼠的甩尾反應(yīng)潛伏期，作為痛閾值指標(biāo)。取平均數(shù)與空白對照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，結(jié)果見表4。表4金七麗氣霧劑對大鼠水裕甩尾反應(yīng)的影響(;c土S,11=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與對照組比校*.P<0.05，"P<0.01,與溶媒組比較,'P<0.05,"P<0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與空n對照組比較，金七麗氣霧劑三劑量組均顯著提高大鼠水浴甩尾的痛閾值，且起效快、作用時(shí)間長。溶媒對此反應(yīng)無明顯影響提示金七麗氣霧劑的鎮(zhèn)痛作用是藥物引起，而不是溶媒產(chǎn)生的。試驗(yàn)結(jié)語金七麗氣霧劑對尿酸鹽誘導(dǎo)的大鼠和小鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有顯著抑制作用，能顯著抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹，顯著延長大鼠水浴甩尾的反應(yīng)時(shí)間。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:按比例稱取麗江山慈菇42份、七葉蓮莖葉42份、金葉子42份、披麻草42份、黃桕42份、白及42份、大黃42份、薄荷腦6份八味藥材，除薄荷腦外的七味粉碎成粗粉，混勻，用65%的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合并浸漬液，冷藏48小時(shí)，過濾，收集濾液，加入薄荷腦混勻后，將藥液灌入潔凈容器中，用iis裝機(jī)壓入內(nèi)丁烷氣體，即得治療痛風(fēng)的氣霧劑。實(shí)施例2:按比例稱取麗江山慈菇35份、七葉蓮莖葉35份、金葉于35份、披麻草35份、黃柏35份、白及35份、大黃35份、薄荷腦5份八味藥材，除薄荷腦外的七味粉碎成粗粉，混勻，用65%的乙醇分兩次浸漬，毎次30天，合并浸漬液，11過濾，收集濾液；濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(50'C)的稠膏；稱取適量的甘油，加入以上稠膏中，使其充分混勻溶解、放冷；用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用；以親水性高分子材料為基質(zhì)，按照常規(guī)技術(shù)加入適當(dāng)?shù)母叻肿硬牧?卡波姆、纖維素衍生物、海藻酸鈉等)；溶劑(甘油、純化水)中和劑(三乙醇胺、氫氧化鈉)；保濕劑(甘油、丙二醇)；透皮吸收促進(jìn)劑(丙二醇、氮酮、二甲基亞砜)攪拌混勻。將藥材混合物與基質(zhì)充分?jǐn)嚢杌靹蚣吹弥委熗达L(fēng)的凝膠劑。實(shí)施例3:按比例稱取麗江山慈菇16份、七葉蓮莖葉16份、金葉子16份、披麻草16份、黃柏16份、白及16份、大黃16份、薄荷腦2份八味藥材，除薄荷腦外的其余七味藥材粉碎成粗粉，混勻，用65%的乙醇滲濾，浸漬48小時(shí)，滲濾，收集滲濾液，冷藏48小時(shí)，過濾；加入薄荷腦，混勻，分裝，即得治療痛風(fēng)的搽劑。實(shí)施例4:按比例稱取麗江山慈菇68份、七葉蓮莖葉68份、金葉子68份、披麻草68份、黃柏68份、白及68份、大黃68份、薄荷腦10份八味藥材，除薄荷腦外的七味粉碎成粗粉，混勻，用65%的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合并浸漬液，過濾，收集濾液，將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.201.25(5(TC)的稠膏；放冷；用95%乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，按照常規(guī)技術(shù)加入適當(dāng)?shù)酿ば詣?、保濕劑、交?lián)劑、填充劑作為基質(zhì)，與相應(yīng)比例處方量的浸膏進(jìn)行配料，制備成膠漿，后經(jīng)涂膠、切段、蓋襯，切成小段，包裝即得治療痛風(fēng)的巴布劑。權(quán)利要求1、一種治療痛風(fēng)的外用藥物組合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的外用劑型麗江山慈菇16-68份、七葉蓮莖葉16-68份、金葉子16-68份、披麻草16-68份、黃柏16-68份、白及16-68份、大黃16-68份、薄荷腦2-10份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療痛風(fēng)的外用藥物組合物，其特征是由以下重量配比的原料藥制成的外用劑型麗江山慈菇42份、七葉蓮莖葉42份、金葉子42份、披麻草42份、黃柏42份、白及42份、大黃42份、薄荷腦6份。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療痛風(fēng)的外用藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的治療痛風(fēng)的外用藥物組合物。本發(fā)明所述的治療痛風(fēng)的外用藥物組合物是由以下重量配比的原料制成的外用制劑麗江山慈菇16-68份、七葉蓮莖葉16-68份、金葉子16-68份、披麻草16-68份、黃柏16-68份、白及16-68份、大黃16-68份、薄荷腦2-10份。本外用藥物組合物用于痛風(fēng)疾病的治療。文檔編號(hào)A61P19/06GK101337026SQ20081005882公開日2009年1月7日申請日期2008年8月15日優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日發(fā)明者波劉,敏孫,尚建華,濤崔,徐榕雪,朱兆云,楊坤芬,段麗萍,勇毛,王京昆,謝建平,鐘關(guān)萍申請人:云南省藥物研究所