專利名稱：用作雌激素相關(guān)受體調(diào)節(jié)劑的化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類用作雌激素相關(guān)受體調(diào)節(jié)劑的化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，代謝性疾病如肥胖、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等發(fā)病率持續(xù)升高， 這些代謝性疾病同時(shí)又可以進(jìn)一步誘發(fā)心臟病的產(chǎn)生和惡化，嚴(yán)重影響各國(guó)人民的健康生活， 代謝性疾病以成為發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中最沉重的負(fù)擔(dān)之一。因此，針對(duì)域 類疾病發(fā)現(xiàn)新的藥靶并幵發(fā)新型的治療性藥物具有重大的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
糖尿病可分為I型糖尿病(胰島素依賴性)和II型糖尿病(非胰島素依賴性)兩種。 但它們都具有在禁食或在進(jìn)食葡萄糖(葡萄糖抵抗測(cè)試時(shí))的狀態(tài)下持續(xù)性提升血糖濃度的 特性。胰島素是一種有效調(diào)節(jié)肌肉、肝和脂肪組織等胰島素敏感組織內(nèi)進(jìn)行葡萄糖和脂質(zhì)代
謝的激素。肌肉、肝和脂肪組織等內(nèi)的能量代謝調(diào)節(jié)失常是n型糖尿病病人血糖濃度失常的 最重要原因之一。而許多II型糖尿病病人同時(shí)伴隨著高胰島素血癥。胰島素抵抗是II型糖尿 病的重要發(fā)病機(jī)制。
骨骼肌和肝臟是維持正常血糖平衡的重要的胰島素效應(yīng)器官。相關(guān)研究已經(jīng)表明，縛 粒體功能失常與骨骼肌內(nèi)胰島素抵抗密切相關(guān)。在II型糖尿病病人的骨骼肌中，線粒體氧化
磷酸化基因(OXPHOS)功能明顯下調(diào)。線粒體氧化磷酸化基因(OXPHOS)則主要通過(guò)過(guò)氧化物 酶體生長(zhǎng)活化受體Y . 共激活因子PGC .la (peroxisome proliferator -activated receptor y . coactivator-.la . (PGC-lcc))轉(zhuǎn)錄調(diào)控。PGC-la水平的降低理論上應(yīng)當(dāng)可以引發(fā)OXPHOS基 因表達(dá)的下調(diào)，減少脂肪酸的氧化，進(jìn)而引起骨骼肌中的脂質(zhì)蓄積，最終誘發(fā)胰島素抵抗和 II型糖尿病。事實(shí)上，PGC-lcx失調(diào)是潛在糖尿病患者的常見現(xiàn)象。這進(jìn)一步說(shuō)明了 PGC-1 a水平降低是糖尿病發(fā)病的一個(gè)重要誘因。
雌漠i素相關(guān)受體(Estrogen-Related Receptors, ERRs)是一類與雌激素受體a (Estrogen Receptor a)密切相關(guān)的核激素受體。ERRs在與其共活因子(co-activator)結(jié)合時(shí)不需要與 仆何內(nèi)、外源配體的參與，被認(rèn)為是構(gòu)成活化的孤兒核激素受體(ccmstitutively active orphaii nuclear hormone receptors)。研究表明，ERRs包含3種不同的亞型，ERRa、 ERRp禾[l ERRy。| (相關(guān)文獻(xiàn):Giguere， V"胸騰,1988,現(xiàn)91 ~ 94。 Hong, H 歷o/. CT 柳.1999，"《 22618—22626。 Heard, D. J. ikfo/. ￡"tfoc">w/. 2000， /《382—392。 Giguere, V. T. 7>e"tfc ￡"ifc〃>w/ 2002, 73③，220-225等)ERRp主要與生物體發(fā)育相關(guān)，它的表達(dá)在出生后受到嚴(yán)格的控制，僅在肝、胃、骨骼肌、心臟和腎中有少量表達(dá)。ERRy的表達(dá)則集中在脊髓和中樞神 經(jīng)系統(tǒng)。ERRoc則主要分布在骨骼肌、心臟、腎、肝和脂肪組織等代謝活躍的組織器官中，(相 關(guān)文獻(xiàn)Giguere, V.,iV加wre, 1988, 337, 91 ~ 94。 Sladek, R, Mo/ Ce〃幾o(hù); 1997, 77, 5400 4 5409等)主要通過(guò)與PGC-1 (peroxisome proliferator activated receptor y (PPAR-力coactivato|" 1 )的相互作用調(diào)控氧化磷酸化(mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS)基因的 轉(zhuǎn)錄，對(duì)葡萄糖、脂肪等物質(zhì)能量代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。(相關(guān)文獻(xiàn)Schreiber, S. N.戶wc ^c"" A 2004，肌6472 ~ 6477; Schreiber, S. N. /脂.CZ e附.2003,風(fēng)卯13 9018; Huss， 丄M. y歷o/. 2002, 277, 40265-40274; Ichida, M.; Nemoto, S. JGfew 2002, 277，
50991-50995等。)
線粒體氧化磷酸化(mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS)是葡萄糖、脂肪
等物質(zhì)代謝產(chǎn)生ATP能量過(guò)程中最為關(guān)鍵的步驟。PGC-1是OXPHOS的一個(gè)重要調(diào)節(jié)E)
亍，對(duì)骨骼肌和棕色脂肪等組織中熱量生成、肌肉細(xì)胞中線粒體生物合成和呼吸作用以及骨
骼肌纖維類型轉(zhuǎn)變等過(guò)程起著重要的調(diào)節(jié)作用。此外，PGC-1還控制可以編碼多種糖異g
酶的基因的表達(dá)。(相關(guān)文獻(xiàn)Mootha, V. K. Ato 2003, %， 267—273; Patti, M. E. iVoc
M^/ 2003， 7卵，8466—8471; Puigserver， R 五mfocr 2003, 2《78-90等。)
研究表明，PGC-1水平的降低可以影響葡萄糖和脂肪等能量物質(zhì)的代謝利用，引起骨骼肌
中的脂質(zhì)蓄積和血糖過(guò)剩，最終誘發(fā)胰島素抵抗和II型糖尿病。
ERRa是PGC-lcx的直接下游耙基因。PGC-la主要通過(guò)與ERRa的直接相互作用，有效
調(diào)控線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)和脂肪酸氧化酶等基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)對(duì)OXPHOS過(guò)程進(jìn)行調(diào)
節(jié)。(Mootha， V. K. Prac Ato/Jcac/2004, 6570-6575)研究表明，在外界信號(hào),
禁食、體育鍛煉或寒冷等的刺激下，PGC-la可以促進(jìn)ERRa表達(dá)，并通過(guò)與ERRa的結(jié)合，
誘導(dǎo)ERRa與其自身的基因啟動(dòng)子特定結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)ERRcx的轉(zhuǎn)錄。PdC-lo[
與ERRoc的相互作用還可以促進(jìn)ERR a與PGC-la其它下游基因啟動(dòng)子特定結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)
合，促進(jìn)這些下游功能基因(如磷酸烯醇丙酮酸酯羧基激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase
(PEPCK))、介質(zhì)鏈?；摎涿?medium chain acyl dehydrogenase (MCAD))和丙酮酸脫氫酶
激酶4 (pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4))等基因)的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而對(duì)線粒體氧化磷酸化
(OXPHOS)及脂肪酸氧化進(jìn)行有效地調(diào)控，促進(jìn)脂肪酸和葡萄糖的代謝利用(圖1A)。(相
關(guān)文獻(xiàn)包括Schreiber, S, N.等.Prac.廳.Jcat/ "S爿2004,肌6472 6477。 Willy， R J.;
等尸rac Ato/ Jcad 爿2004， 7W， 8912~8917等)
因此通過(guò)小分子化合物選擇性地調(diào)節(jié)ERRa和PGC-la的功能，特別是利用ERRa小分子激動(dòng)劑，有效地提高線粒體氧化磷酸化基因(OXPHOS)的功能，促進(jìn)脂肪酸的氧化或家少 葡萄糖的利用，可作為治療糖尿病及相關(guān)的肥胖癥，高血糖癥，低血糖耐受,胰島素抵抗,肥胖 癥,脂質(zhì)紊亂，血脂失調(diào),高血脂，高甘油三酯，高膽固醇血癥,高密質(zhì)蛋白水平低下,低密質(zhì)蛋 白水平過(guò)高,動(dòng)脈粥樣硬化及其繼發(fā)癥,血管狹窄,腹部肥胖,代謝綜合癥,脂肪肝以等代謝性疾 病的有效策略。此外，由于ERR(x小分子激動(dòng)劑可以有效的提高PGC-loc基因的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì) 胞對(duì)胰島素的敏感性，因此，它們也可以與其它胰島素增敏劑或胰島素分泌促進(jìn)劑類藥物耳, 合給藥，提高臨床效果。
此外，婦女絕經(jīng)后雌激素水平的降低是其發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要誘因。研究表明，；造, 細(xì)胞中ERR的高表達(dá)可以促進(jìn)骨結(jié)節(jié)的形成，而利用anti-sense降低ERRa的表達(dá)則引起 骨結(jié)節(jié)形成的減少。以此，雌激素相關(guān)受體(ERRa、 ERRP和ERRy等)的小分子激動(dòng)劑也有 可能用于骨質(zhì)的再生。相反地，對(duì)于與骨質(zhì)生長(zhǎng)過(guò)快相關(guān)的疾病，則也有可能利用雌激素相 關(guān)受體((ERRot、 ERR(3和ERRy等的小分子抑制劑來(lái)治療。
盡管雌激素相關(guān)受體((ERRa、 ERRP和ERRy等)歸類為孤兒核激素受體，并持續(xù)保持較 高活性，進(jìn)來(lái)研究表明，酚基?；觐愋》肿踊衔锟梢杂行У嘏cERRP和ERRY的C-端配 體結(jié)合域結(jié)合并上調(diào)其功能D而對(duì)于可以通過(guò)增強(qiáng)PGC1的功能進(jìn)而提高胰島素敏感性的 ERRa，目前尚未見相關(guān)小分子激動(dòng)劑的報(bào)導(dǎo)。
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用作雌激素相關(guān)受體調(diào)節(jié)劑的化合物。
解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下
式I中的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體
其中
A,B,D禾卩E各自任選為CH或N; n任選為0， 1或2
以下的a為0或l; b為0或l; 選自如下
1) H;
發(fā)明內(nèi)容2) 鹵素(F;Cl;Br;I);
3) Oil;
4) N02;
5) C02H;
6) (C=0)AA—C8烷基；
7) (CK))aOb芳基；
8) (C=0)aObC2 —Q烯基；
9) (C-0)aObC2 — C8炔基；
10) Obd_C8全氟垸基；
11) (C=0)aNR6R5;
12) CN;
13) (C-0)aObC3—-C8環(huán)垸基
14) (C-O)aOb雜環(huán)基；
15) S。2NR6R7;
16) S02d —C8垸基；
17) (C=O)aObC0_C8-NR6R5;
所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被O個(gè)或l個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基 取代；
R2選自如下
1) H;
2) C廣Cg烷基；
3) 芳基；
4) C3 — C8烯基；
5) C廣C8炔基；
6) d — C8全氟烷基；
7) C,一C6芳垸基；
8) C3 — C6環(huán)烷基；
9) 雜環(huán)基；
所述垸基、芳基、烯基、炔基、環(huán)垸基、和雜環(huán)基任選被O個(gè)或1個(gè)或多個(gè)選自R4的取代萄 取代； .
12R3選自如下
1) (C^O)aObd—Q烷基；
2) (C-O)aOb芳基；
3) (C-0)aObC2 — Q烯基；
4) 0^0)aObC2—C8炔基；
5) ObC「C8全氟烷基
6) (C=0)aNR6R5;
7) (C-0)aObC3 — C8環(huán)烷基；
8) (C-O)aOb雜環(huán)基；
9) (CK))aObC3 — C6環(huán)烷基
所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被0個(gè)或1個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基 取代；
&選自如下
1) H;
2) 鹵素(F;Cl;Br;I);
3) OH;
4) N02;
5) C02H;
6) (C-0)aObd — C8垸基；
7) (OO)aOb芳基；
8) (C-0)aObC2 — Q烯基；
9) (00)aObC2 — CV炔基；
10) ObC「C8全氟烷基；
11) (C=0)aNR6R5;
12) CN;
13) (00)aObC3 — Q環(huán)垸基；
14) (C-0)aOb雜環(huán)基；
15) S02NR6R7;
16) S02C! — Q烷基；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)垸基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自R5， OH，(C廣C6)烷氧基，鹵素，COOH,CN,O(CK))d — CV烷基，氧代，或NRsR6的取代基取代；
R5和R6各自獨(dú)立選自如下
1) H;
2) (OO)aObd-C8烷基；
3) 0^0)aOb芳基；
4) (C^O)aObC2—CV烯基；
5) (CK))aObC2—Q炔基；
6) ObCr-- C8全氟烷基；
7) (O0)a0bC3 —Q環(huán)垸基；
8) 0^0)aOb雜環(huán)基；
9) S02C廣Q烷基；
10) (C=O)aObC0 —C8-NR6R5;
所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)垸基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自Rs取代；或者R6和
口丁與Rs連接它們的原子形成一個(gè)4 7元的單環(huán)或每個(gè)環(huán)為4 7元的雙環(huán)，所形成的環(huán)中任 選含有一個(gè)或2 3個(gè)選自N、 O和S的雜原子。所述單環(huán)或雙環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5 的取代基取代。
優(yōu)選地，所述化合物其具有式II結(jié)構(gòu)
R廣R3及n的定義與上述R廣R3及n相同。
優(yōu)選地，所述化合物其具有式III VI結(jié)構(gòu):
<formula>formula see original document page 14</formula>R廣R3及n的定義與上述R廣R3及n相同。
優(yōu)選地，所述化合物其具有式VII結(jié)構(gòu):VII
其中
以下a為0或1; b為0或1;
m,n任選為0， 1或2
Ar為不含或含有氮、硫、氧等雜原子的芳香環(huán)；
Ri和R7任選自如下
1) H;
2) 鹵素(F;Cl;Br;I);
3) OH;
4) N02;
5) C02H;
6) (CK))aObd — Q垸基；
7) (CK))aOb芳基；
8) (CK))aObC2 — Cs烯基；
9) (CO)aObC2 — Q炔基；
10) Obd—Q全氟烷基；
11) (C=0)aNR6R5;
12) CN;
13) (C^O)aObC3 — C8環(huán)垸基；
14) (C-O)a0b雜環(huán)基；
15) S02NR6R5;
16) SChQ — Cg垸基；
17) (C=O)aObC0—C8-NR6R5;
所述垸基、芳基、烯基、炔基、環(huán)垸基、和雜環(huán)基任選被0個(gè)或1個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基 取代；
R2選自如下
1) H;2) Ci—Cs烷基；
3) 芳基；
4) C3 — C8烯基；
5) C3 —CS炔基；
6) d_C8全氟烷基；
7) Ci—C6芳烷基；
8) C3 — C6環(huán)垸基；
9) 雜環(huán)基；
所述垸基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基取代；
R4選自如下
1) H;
2) 鹵素(F; CI; Br; I);
3) OH;
4) N02;
5) C02H;
6) (CO)a0bd — Q垸基；
7) (C-O)aOb芳基；
8) (00)aObC2 — C8烯基；
9) (C二0)a0bC2 — CV炔基；
10) Obd — C8全氟垸基；
11) (C=0)aNR6R5;
12) CN;
13) (C^O)aObC3 — C8環(huán)烷基；
14) (C=--O)aOb雜環(huán)基；
15) S02NR6R5;
16) S02d — Cs垸基；
所述垸基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自R5，OH, (C廣C6)烷ii 基，鹵素，COOH，CN,0(CO)C, C6烷基，氧代，或NRsR6的取代基取代；
R5和R6各自獨(dú)立選自如下
1) H;2) (C=0)aObC「C8烷基；
3) (C-O)aOb芳基；
4) (00)aObC2-Q烯基;
5) (00)aObC2 — Q炔基；
6) Obd—Q全氟烷基；
7) (C-0)a0bC3 — Cs環(huán)烷基；
8) (OO)aOb雜環(huán)基；
9) SCbd—Cs烷基;
10) (O0)a0bC0—C8-NR6R5;
所述垸基、芳基、烯基、炔基、環(huán)垸基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自R6取代基取代；或,
R6和可與R5連接它們的原子形成一個(gè)4 7元的單環(huán)或每個(gè)環(huán)為4 7元的雙環(huán)；所形成的環(huán) 中任選含有一個(gè)或2 3個(gè)選自N、 O和S的雜原子；所述單環(huán)或雙環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自 Rs的取代基取代。
優(yōu)選地，所述化合物其具有式VIII結(jié)構(gòu)
R,.R2，R7， m及n的定義與式VII中化合物中的RL R2,R7,m及n相同。 本發(fā)明還提供一種由上述化合物組成的藥物組合物。
一種藥物組合物，其由權(quán)利要求述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體與藥學(xué)上, 接受的載體組成。 ' 本發(fā)明另一需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供上述化合物的應(yīng)用。
上述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體作為雌激素相關(guān)受體調(diào)節(jié)劑在制備治療 治療代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用。
優(yōu)選地，所述代謝性疾病為以下疾病中的任一種(1)2型糖尿?。?2)高血糖癥，(3)低 血糖耐受，(4)胰島素抵抗，(5)肥胖癥，(6)脂質(zhì)紊亂，(7)血脂失調(diào)，(8)高血脂，(9)高甘油三酯, (10)高膽固醇血癥，(11)高密質(zhì)蛋白水平低下，(12)低密質(zhì)蛋白水平過(guò)高，(13)動(dòng)脈粥樣石, 化及其繼發(fā)癥，(14)血管狹窄，(15)腹部肥胖，(16)代謝綜合癥，(17)脂肪肝等。本發(fā)明提供了一類可以有效激動(dòng)雌激素相關(guān)受體(ERRcc， P， Y等)的具有上述通式I小分 子化合物。并使用于治療代謝性疾病如糖尿病以及與2型糖尿病相關(guān)的高血脂、低血脂、高 膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪肝、肥胖等疾病。
本發(fā)明上述化合物可以上調(diào)ERRoc和PGC-loc的功能，可以有效地應(yīng)用于緩解胰島素抵 抗或恢復(fù)胰島素敏感性，改善糖尿病患者的葡萄糖平衡。本發(fā)明所述化合物還可以有效地降 低患者血糖濃度以及糖尿病血清標(biāo)記物血紅蛋白Alc糖基化水平。此外，所述化合物還可W 通過(guò)與目前應(yīng)用的或正處開發(fā)階段的胰島素增敏劑或胰島素分泌促進(jìn)劑類藥物聯(lián)合用芴增加 其臨床效果。
圖1是DK3對(duì)雌激素相關(guān)受體活性a的影響示意圖2是DK3對(duì)雌激素相關(guān)受體活性a/p/y的影響示意圖3是DK化合物對(duì)雌激素相關(guān)受體活性a的影響的示意圖4是DK3對(duì)ERRa驅(qū)動(dòng)PGCla啟動(dòng)子報(bào)告基因表達(dá)影響的示意圖5是化合物DK1對(duì)葡萄糖吸收的影響的示意圖6是化合物DK1和DK3對(duì)葡萄糖耐的影響的示意圖7是化合物DK1和DK3對(duì)動(dòng)物肝臟重量的影響的示意圖8是DK1和DK3等對(duì)改善高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)小鼠的脂肪肝癥狀的示意圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所述化合物可具有不對(duì)稱中心、手性軸及手性面，且存在的外消旋物、外消旋物 混合物及單一非對(duì)映體和所有可能的同分異構(gòu)體及其混合物包括旋光異構(gòu)體均包括在本發(fā)明 內(nèi)。另外，本發(fā)明公開的化合物可以互變異構(gòu)體存在，且兩種互變異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明 的范闈內(nèi)，即使僅描述了其中一種互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)。例如，任何要求保護(hù)的下列化合物A都一 解為包括互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)B ，且反之亦然，同樣包括其混合物。
A
R3
A B
當(dāng)任何變量(例如R3、 R4、 R5、 R^,R7等)在任何組分中出現(xiàn)超過(guò)一次，則其每次出現(xiàn)
18
D
_K
H
Q
U
CD一
■D的定義獨(dú)立于其它每次出現(xiàn)的定義.同樣，允許取代基及變量的組合，只要這種組合使化^ 物穩(wěn)定。自取代基劃入環(huán)系統(tǒng)的線表示所指的鍵可連接到任何能取代的環(huán)原子上。如桌環(huán)竭 統(tǒng)為.多環(huán)，其意味著這種鍵僅連接到鄰近環(huán)的任何適當(dāng)?shù)奶荚由?要理解本領(lǐng)域普通扭 術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物的取代基及取代型式而提供化學(xué)上穩(wěn)定的并可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)和 下列提出的方法自可容易獲得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超過(guò)一個(gè)基團(tuán) 取代，應(yīng)理解這些基團(tuán)可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使結(jié)構(gòu)穩(wěn)定.短語(yǔ)"任選被一 個(gè)或多個(gè)取代基取代"被認(rèn)為與短語(yǔ)"任選被至少一個(gè)取代基取代"相當(dāng)且在此情況下優(yōu)選的 實(shí)施方案將具有0-3個(gè)取代基。
本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"烷基"和"亞垸基"意指包括具有特定碳原子數(shù)目的支鏈的和直鏈的飽和 脂肪烴基。例如，"d-C8烷基"中"d-Q"的定義包括以直鏈或支鏈排列的具有1、 2、 3、 4、 5j 6、 7或8個(gè)碳原子的基團(tuán)。例如，"d-C8烷基"具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙扭、i正 丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"指具有特定碳原子數(shù)目1 的單環(huán)飽和脂肪烴基。例如"環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2,2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙 基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。
"烷氧基"代表通過(guò)氧橋連接的指明數(shù)目的碳原子的環(huán)狀的或非環(huán)狀的垸基。因此"烷氧 基"包括上述烷基和環(huán)烷基的定義.
如果未明確碳原子的數(shù)目，術(shù)語(yǔ)"烯基"指直鏈、支鏈或環(huán)狀的，含有2 -8個(gè)碳原子及 至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳香烴基。優(yōu)選存在一個(gè)碳-碳雙健，并可存在最多達(dá)4個(gè)非芳香性 的碳碳雙健。因此，"C2-C6烯基"指具有2-6個(gè)碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、 丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有雙鍵且如果指明7i 取代的烯基則此部分可被取代。
術(shù)語(yǔ)"炔基"指直鏈、支漣或環(huán)狀的，含有2-8個(gè)碳原子及至少一個(gè)碳碳三鍵的非芳香烴 基?？纱嬖谧疃噙_(dá)3個(gè)碳碳三健。因此，"C2-CV炔基"指具有2-6個(gè)碳原子的炔基。炔基 包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有三鍵 且如果指明了取代的炔基則此部分可被取代。
在某些例子中，取代基可用包括O在內(nèi)的一定范圍碳原子數(shù)目定義，例如(Co-Q )亞 烷基-芳基。如果芳基被認(rèn)為是苯基，則此定義包括苯基自身，也包括-CH2Ph、 -CH2CH2Ph、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
本發(fā)明所用"芳基"是指環(huán)中多達(dá)7個(gè)原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或每個(gè)環(huán)中多達(dá)7個(gè)原￥ 雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)。這種芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯(lián)苯基。在芳基取代基是雙環(huán)的且一個(gè)環(huán)為非芳香性的例子中，應(yīng)理解經(jīng)芳香環(huán)而連接。
本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基"代表環(huán)中多達(dá)7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或每個(gè)環(huán)中多達(dá)7個(gè)原子 雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)且含有l(wèi)-4個(gè)選自O(shè) 、 N和S的雜原子.本定義范圍 內(nèi)的雜芳基包括但不限于丫啶基、咔唑基、噌啉基、喹噁啉基、吡唑基(pyrrazolyl )、 B引 哚基、苯并三啤基、吠喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并吠喃基、喹啉基、異喹啉基、噁啤 基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。對(duì)于下列 雜芳基的定義，"雜芳基"也理解為包括任何含有氮的雜芳基的N-氧化物衍生物。在雜芳基取 代基是雙環(huán)的且含有一個(gè)環(huán)為非芳香性或不含有雜原子的例子中，應(yīng)理解各自經(jīng)芳香環(huán)或經(jīng) 含雜原子環(huán)連接。
本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指含有1 - 4個(gè)選自O(shè) 、 N和S的雜原子的5 兀-10元芳香性或非芳香性雜環(huán)，且包括雙環(huán)基團(tuán)."雜環(huán)基，'因此包括上面提及的雜芳基， 也包括其二氫化及四氫化類似物。"雜環(huán)基"進(jìn)一步的實(shí)例包括但不限于苯并咪唑基、苯并 呋喃基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉
基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基，indolazinyl、吲唑基、異苯并吠喃基、; 異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、奈吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異口碧 唑啉、氧雜環(huán)丁垸基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑 并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1,4一二噁烷基、氮雜環(huán)庚 烷基(hexallydroazepinyl )、哌嗪基、哌啶基、吡啶一2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎 啉基(thiomorpholinyl)、 二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁 唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑 基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧 喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜對(duì) 丁垸基、亞甲基二氧基苯甲?；⑺臍溥秽退臍溧绶曰?，及其N-氧化物。雜環(huán)取代基ri 連接可通過(guò)碳原子或通過(guò)雜原子實(shí)現(xiàn).
在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)選自2-氮雜卓(上草下卓)酮、苯并咪唑基、2—二氮雜卓(上 草下卓)酮、咪唑基、2-咪唑啉酮、頓哚基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、 吡咯烷基、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯垸酮、喹啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基和噻吩基。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，本發(fā)明中所用"鹵素"("halo")或"鹵素"意指包括氯、 氟、溴和碘。除非另有定義，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可為未被取 代的或取代的。例如，(Q-C6)垸基可被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)H 、氧代、鹵素、烷氧基、 二烷基氨基或雜環(huán)基例如嗎啉基、哌啶基等的取代基取代。在這種情況下，如果一個(gè)取代基 為氧代且另一個(gè)為OH ，則定義中包括下列-(C = 0)CH2CH(OH)CH3 、 -C=0) OH 、 -CH2 (OH) CH2CH (O)等。
在某些例子中，定義R6和R5使其可與連接它們的氮共同形成4-7元單環(huán)或每個(gè)環(huán)為4 一7元的雙環(huán)雜環(huán)，且任選含有除氮外一個(gè)或兩個(gè)選自N 、 O和S的另外的雜原子，所述 雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自RS的取代基取代?？扇绱诵纬傻碾s環(huán)的實(shí)例包括但不限于下列的 雜環(huán)，須牢記雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)(且優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))選自RS的取代基取代
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在一個(gè)實(shí)施方案中R1選自鹵素，羥基，或(Ci一Q )垸基，烷氧基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自任選被氫、烷基、及被R5任意取代的垸基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自任選被l-3個(gè)選自W的取代基取代的苯基、萘基、環(huán)烷基 和吡碇基.在另一個(gè)實(shí)施方案中，112為任選被1一3個(gè)選自114的取代基取代的苯基。 在一個(gè)實(shí)施方案中，a為0， b為1?；蛟谝粋€(gè)實(shí)施方案中，a為0， b為0。 本發(fā)明包括式I化合物的游離形式，也包括其藥學(xué)上可接受的鹽及立體異構(gòu)體。本發(fā)明 中一些特定的示例性化合物為胺類化合物的質(zhì)子化了的鹽。術(shù)語(yǔ)"游離形式"指以非鹽形式的 胺類化合物。包括在內(nèi)的藥學(xué)上可接受鹽不僅包括本發(fā)明所述特定化合物的示例性鹽，也包 括所有式I化合物游離形式的典型的藥學(xué)上可接受的鹽?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知技術(shù)分離所述化 合物特定鹽的游離形式。例如，可通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸鉀樹 水溶液、稀氨水及碳酸氫鈉稀水溶液處理該鹽使游離形式再生。游離形式在某些物理娃質(zhì)伊j 如在極性溶劑中溶解度上與其各自鹽形式多少有些區(qū)別，但是為發(fā)明的目的這種酸鹽及堿鹽 在其它藥學(xué)方面與其各自游離形式相當(dāng)?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)化學(xué)方法自含有堿性部分或酸性部分的本發(fā)明化合物合成本發(fā)明的藥學(xué)上可 接受的鹽。通常，通過(guò)離子交換色譜或通過(guò)游離堿和化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量的所需鹽形式的無(wú)機(jī) 或有機(jī)酸在適當(dāng)溶劑或多種溶劑的組合中反應(yīng)制備堿性化合物的鹽。類似的，通過(guò)和適當(dāng)?shù)?無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)形成酸性化合物的鹽。
因此，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過(guò)堿性本發(fā)明化合物和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反 應(yīng)形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽。例如，常規(guī)的無(wú)毒鹽包括得自無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴 酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽，也包括自有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇 酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯 乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2 —乙酰氧基一苯甲酸、富馬酸、甲苯磺 酸、甲磺酸、乙垸二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等制備的鹽。
如果本發(fā)明化合物為酸性的，則適當(dāng)?shù)?藥學(xué)上可接受的鹽"指通過(guò)藥學(xué)上可接受的無(wú)毒 堿包括無(wú)機(jī)堿及有機(jī)堿制備的鹽.得自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞 鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、 鹽和鈉鹽。得自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽，所述堿包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽，取f^ 的胺包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺及堿性離子交換樹脂例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽 堿、N,N' — 二芐基乙二胺、二乙胺、2 —二乙基氨基乙醇、2—二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、 乙醇収、乙二胺、N —乙基嗎啉、N —乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、羥鈷胺、 異丙基胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、 可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
由于在生理?xiàng)l件下化合物中脫質(zhì)子化的酸性部分例如竣基可為陰離子的，而這種帶有 的電荷辨后可被內(nèi)部帶有陽(yáng)離子的質(zhì)子化了的或垸基化的堿性部分，例如四價(jià)氮原子平衡, /fi'，所以應(yīng)/工意本發(fā)明化合物是潛在的內(nèi)鹽或兩性離子。
可采用如下列方案中顯示的反應(yīng)制備本發(fā)明化合物。因此，下列說(shuō)明性方案是為說(shuō)明的闊 的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中顯示的取代基數(shù)目并不必需符合權(quán) 利要求中所用的數(shù)目，且為清楚起見，顯示單取代基連接到在上文中式VIII的定義下允許有 多取代基的化合物上。
如方案A中所示，式VIII中化合物可以由取代鄰氨基苯甲酸類化合物為起始原料通過(guò) 2歩反應(yīng)合成。
方案B說(shuō)明了同樣利用取代鄰氨基苯甲酸類化合物為起始原料，該反應(yīng)可分步進(jìn)行(3步)。方案A
V川
本發(fā)明所涉及的化合物對(duì)一種或多種雌激素相關(guān)受體(ERR)亞型，特別是ERRa亞型具有 激動(dòng)或部分激動(dòng)活性。 一些化合物可能同時(shí)激動(dòng)或部分激動(dòng)ERRa和ERR(3，是ERRa/p 共同激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。而另一些化合物可能同時(shí)激動(dòng)或部分激動(dòng)ERRa、 ERRp和ERRy， 是ERRa/y共同激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑.而另一些化合物可能同時(shí)激動(dòng)或部分激動(dòng)ERRP和 ERRy，是ERRoc/(3/y共同激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。本發(fā)明所涉及的化合物可以用于治療或, 制與一種或多種雌激素相關(guān)受體(ERR)相關(guān)的疾病、癥狀。
本發(fā)明化合物應(yīng)用于許多種應(yīng)用中。本發(fā)明所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以上 調(diào)ERRcc和PGC-la的功能，可以有效地緩解胰島素抵抗或恢復(fù)胰島素敏感性，改善糖尿 病患者的葡萄糖平衡。本發(fā)明還涉及了單獨(dú)使用上述化合物可以有效地降低患者血糖濃度以 及糖尿病血清標(biāo)記物血紅蛋白Alc糖基化水平。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，本發(fā)明所涉及 的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療人類及其它哺乳動(dòng)物的II型糖尿病癥狀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種利用ERR激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑治療或控制II型糖 尿病等疾病的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種利用具有式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽治贈(zèng) 人或其它哺乳動(dòng)物相關(guān)疾病或癥狀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以用于治療或控制許 多ERR介導(dǎo)或相關(guān)的疾病或癥狀，包括，但不局限于(1)2型糖尿??；(2)高血糖癥，(3)低 血糖耐受,(4)胰島素抵抗,(5)肥胖癥，(6)脂質(zhì)紊亂，(7)血脂失調(diào)，(8)高血脂，(9)高甘油三酯，
23(10)高膽固醇血癥，(11)高密質(zhì)蛋白水平低下，(12)低密質(zhì)蛋白水平過(guò)高，(13)動(dòng)脈粥樣硬 化及其繼發(fā)癥，(14)血管狹窄，(15)腹部肥胖，(16)代謝綜合癥，(17)脂肪肝等由胰島素抵抗 引起的其它病癥等。
本發(fā)明所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以通過(guò)延緩或阻止骨質(zhì)的損失用于治療或 控制骨質(zhì)疏松或降低骨質(zhì)疏松癥的產(chǎn)生等。這些化合物也可以逆轉(zhuǎn)、改善已經(jīng)開始發(fā)生骨結(jié) 缺失的病人的癥狀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含使用有效劑量的式I化合物治療或控制血脂 失調(diào)(dyslipidemia)、高血糖癥(hyperglycemia)、動(dòng)脈粥樣硬化、高密質(zhì)蛋白水平低下(low HDL levels)、 低密質(zhì)蛋白水平過(guò)高(high LDL levels)、高血脂(hyperlipidemia)、高甘 油三酉旨(hypertriglyceridemia)等病癥。
式I化合物既可以單獨(dú)用藥，也可以與膽固醇生物合成抑制劑，特別是HMG-CoA還原 酶抑制齊'J如lovastatin、 simvastatin、 rosuvastatin, pravastatin、 fluvastatin、 atorvastatin、 nvas加in、 itavastatin或ZD-4522等聯(lián)合用藥。它們還可以與降血脂藥，如膽固醇吸收抑制齊！』 (stand酯類、tiqueside等膽固醇糖苷類藥物、ezetimibe等氮雜環(huán)丁酮類藥物等)、ACAT 抑制劑(avasimibe等)、CETP抑制劑、煙酸、膽汁酸螯合物、microsomal甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn) 抑制劑、以及膽汁酸再攝取抑制劑等聯(lián)合用藥.這些聯(lián)合療法有效地治療或控制下列的一種 或幾種病癥高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、高甘油三酯、血脂失調(diào).高密質(zhì)蛋白水 平低下(low HDL levels)、 低密質(zhì)蛋白水平過(guò)高(high LDL levels)等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含使用有效劑量的式I化合物治療或控制炎癥 性疾病如腸炎、Crohn's病、潰瘍性大腸炎、痛風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、多種硬化癥、 哮喘、ARDS、牛皮癬、血管炎、局部缺血損傷、凍瘡等。
本友明所渉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可用于治療下列的疾病以及下面沒(méi)有列出的 其它疾病
1) 利用包含本發(fā)明所涉及的、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合 物在治療人或其它哺乳動(dòng)物的非胰島素依賴性糖尿病(n型糖尿病)的中的應(yīng)用；
2) 利用包含本發(fā)明所涉及的、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合 物可用于治療或控制人或其它哺乳動(dòng)物的高血糖癥；
3) 利用包含本發(fā)明所涉及的、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合 物可治療或控制人或其它哺乳動(dòng)物的代謝綜合癥；4) 利用包含本發(fā)明所涉及的、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合 物可治療或控制人或其它哺乳動(dòng)物的肥胖癥；
5) 利用包含本發(fā)明所涉及的、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合 物可治療或控制人或其它哺乳動(dòng)物的高膽固醇血癥；
6) 利用包含本發(fā)明所涉及的、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合 物治療或控制人或其它哺乳動(dòng)物的高甘油三酯血癥；
7) 利用包含本發(fā)明所涉及的、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組^ 物治打或控制人或其它哺乳動(dòng)物的一種或多種脂質(zhì)紊亂癥，包括多因素誘發(fā)的或 代謝性血脂紊亂，高密質(zhì)酯蛋白低下、低密質(zhì)酯蛋白過(guò)高、高脂血、高膽固醇血、 高甘油三酯血等疾??；
8) 利用包含本發(fā)明所涉及的、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合 物降低人或其它哺乳動(dòng)物的與代謝綜合癥相關(guān)的不利后遺癥風(fēng)險(xiǎn)；
9) 利用包含本發(fā)明所涉及的、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合 物治療、減少及延緩人或其它哺乳動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化、降低人或其它哺乳動(dòng)物 的與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的不利后遺癥風(fēng)險(xiǎn)。與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的不利后遺癥巧 險(xiǎn)主要包括心絞痛、heartattack、中風(fēng)等。
服用方式與劑量范圍
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)，本發(fā)明化合物可單獨(dú)或在藥物組合物中與藥學(xué)上可接受的受體、輔 料或稀釋劑組合給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人?？煽诜蚱は隆⒓∽?、腹膜內(nèi)、靜脈、直腸及局部、 眼睛、肺部、鼻腔、胃腸外給予化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，利用式I化合物治療或控制糖尿病、高血脂、高甘油三酯等患者時(shí)， 服用刑量范圍為在口服0.1 500毫克/天/公斤體重。適當(dāng)?shù)慕o藥方式為每日單劑量給藥或每 曰二次、三次、四次等多次給藥或利用緩釋技術(shù)給藥。對(duì)于多種大型哺乳動(dòng)物，其優(yōu)選的劑 量范圍為O.l 1500毫克/天/公斤體重，優(yōu)選于0.5~100毫克/天/公斤體重。對(duì)于平均體重 為70公斤的病人，其每日劑量為1 500毫克。對(duì)于一些特別搞活性化合物，成年病人每日 劑量可低達(dá)O.l毫克/天。 劑型
這種含有活性成分的藥物組合物可制成適于口服給藥形式，例如片劑、含片、錠劑、水 或油混懸液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑。可根據(jù) 藥物組合物制造領(lǐng)域中任何已知方法制備預(yù)期口服給予的組合物，并且為提供藥學(xué)上精制的
25及適口的制劑，這種組合物可含有一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的藥劑d 片劑含有活性成分與無(wú)毒的適用于制造片劑的藥學(xué)上可接受的輔料。這些輔料可為例如，惰 性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑(granulating)和崩解劑例如 微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(sodium crosscarmellose)、玉米淀粉或海藻酸；粘合劑例如 淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；及潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑 可不包衣或通過(guò)已知技術(shù)包衣從而掩蓋藥物的不良味道或延長(zhǎng)在胃腸道中崩解和吸收且因而 提供持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間的藥物效應(yīng)。例如，可采用水溶性掩蓋味道的原料例如羥丙基-甲基纖維素 或羥丙纖維素，或采用延時(shí)原料例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。片劑劑型可為O.l毫克/ 片、0.2毫克/片、0.25毫克/片、0.5毫克/片，1毫克/片，2毫克/片，5毫克/片，10毫克/片，25 毫克/片，50毫克/片，100毫克/片,and 250毫克/片。其它劑型如膠囊等可作相似劑量參考。
口服使用的制劑也可制成硬明膠膠囊劑，其中活性成分混合于惰性固體稀釋劑，例如, 酸鈣、磷酸鈣或白陶土中；或制成軟明膠膠囊劑，其中活性成分混合于水溶性載體例如聚Z！ 烯二醇或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油中。
水混懸液含有與適于制造水混懸液的輔料混合的活性材料。這種輔料為助懸劑例如羧甲 基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯垸酮、西黃蓍膠及阿 拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可為天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例 如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳乙烯氧基十六醇 (heptadecaethyleneoxycetanol)，或烯化氧與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧 乙烯山梨醇一油酸，或烯化氧與得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯脫水LJJ 梨糖醇單油酸酯。此水混懸液也可含有一種或多種防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯
甲酸正丙基酯， 一種或多種著色劑， 一種或多種調(diào)味劑，和一種或多種甜味劑例如蔗糖、^ 精或阿司帕坦。
可通過(guò)將活性成分混懸于植物油例如花生油、橄欖油、麻油或椰子油中，或礦物油例如 液體石蠟中制備油性混懸液。這種油性混懸液可含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。 可加入上文所述的甜味劑和調(diào)味劑以提供適合口服的制劑?？赏ㄟ^(guò)加入抗氧化劑例如丁羥茴 醚(butylatedhydroxyanisol)或a生育酚儲(chǔ)存這些組合物。
可分散粉劑或顆粒劑適于通過(guò)加入水制備水混懸液而提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、助懸劑和 一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗蛟礉?rùn)劑及助懸劑己通過(guò)上文涉及的例^ 說(shuō)明。也可存在其他輔料例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑伊) 如抗壞血酸而儲(chǔ)存。本發(fā)明組合物也可制成水包油乳狀液的形式。油相可為植物油例如橄欖油或花生油，或 礦物油例如液體石蠟或其混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛蔀樘烊淮嬖诘牧字绱蠖孤蚜字磅?類或得自脂肪酸和己糖醇酐混合物的偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，及所述偏酯和烯化 氧的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。此乳劑也可含有甜味劑、調(diào)味劑、防腐 劑和抗氧化劑。
可使用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制備糖漿劑和酏劑。這種制劑也巧，, 濕潤(rùn)劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑及抗氧化劑。
藥物組合物可制成無(wú)菌可注射的水溶液。在可接受的載體和溶劑中可采用水、林格氏液 和等滲氯化鈉溶液。
這種無(wú)菌可注射制劑也可制成活性成分溶于油相中的無(wú)菌可注射水包油微乳劑。例如， 首先將活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中，然后將油溶液放入水和甘油的混合物中并處 理而制成微乳劑。
這種可注射的溶液或微乳劑可通過(guò)局部單次快速靜脈注射(local bolus injection)導(dǎo)入患 者血流中?？蛇x擇的，以這種方法給予溶液或微乳有利于維持化合物的恒定循環(huán)濃度。為纟, 持這種但定濃度，可利用連續(xù)靜脈注射遞送裝置。這種裝置的一個(gè)實(shí)例為Deltec[ CADD-PLUS model 5400靜脈注射泵。
這種藥物組合物可制成用于肌內(nèi)或皮下給藥的無(wú)菌可注射溶液或油狀混懸液形式?？筛?據(jù)已知技術(shù)使用上文中提到的分散劑或濕潤(rùn)劑及助懸劑制備這種混懸液。無(wú)菌可注射制劑也 可制成在無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或混懸液，例如作為在1， 3-丁二醇中的溶液。另外，常規(guī)采用非揮發(fā)油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的，可采用任何
無(wú)刺激性的非揮發(fā)油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，發(fā)現(xiàn)在可注射制劑中使用脂肪 酸例如油酸。
式I化合物也可以直腸給藥的栓劑形式給藥?？赏ㄟ^(guò)混合藥物與適當(dāng)?shù)臒o(wú)刺激性輔料而制
備這些組合物，其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體并因此在直腸中熔化從而釋放藥物4
這種原料包括可可脂、甘油明膠、氫化的植物油、各種分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二l^ 脂肪酸酯。
為局部使用，采用含有式I化合物的乳膏、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸液等(為這種 應(yīng)用目的，局部應(yīng)用包括口腔洗劑和漱口劑)。
本發(fā)明化合物可經(jīng)適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體和遞送裝置的局部使用以鼻內(nèi)形式給藥，或經(jīng)皮膚使 用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的皮膚貼劑的形式給藥。以經(jīng)皮膚遞送系統(tǒng)形式給藥后，整個(gè)給藥方案的給藥劑量理所當(dāng)然比間歇給藥連續(xù)。本發(fā)明化合物也可以栓劑遞送，采用的棊質(zhì)例 如可可脂、甘油明膠、氫化的植物油、各種分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯L
如果給予受試人本發(fā)明化合物，正常由開處方醫(yī)師通常根據(jù)每個(gè)患者的年齡、體重、性 別和反應(yīng)，及患者癥狀嚴(yán)重性相應(yīng)改變劑量而確定日劑量。 藥物代謝物及前藥
本發(fā)明所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的代謝產(chǎn)物，以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明 所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的結(jié)構(gòu)的前藥，也包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
式I化合物可以與已知的治療或改進(jìn)相似病狀的其它藥物聯(lián)用。聯(lián)合給藥時(shí)，原來(lái)藥tf
的給藥方式&劑量保持不變，而同時(shí)或隨后服用式i化合物。當(dāng)式i化合物與其它一種或;j 種藥物同時(shí)服用時(shí)，優(yōu)選使用同時(shí)含有一種或幾種己知藥物和式i化合物的藥物組合物。藥 物聯(lián)用也包括在重疊的時(shí)間段服用式i化合物與其它一種或幾種已知藥物。當(dāng)式i化合物與 其它一種或幾種藥物進(jìn)行藥物聯(lián)用時(shí)，式i化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨(dú)用藥時(shí) 的劑量較低。
可以與式i化合物進(jìn)行藥物聯(lián)用的藥物或活性成分包括但不局限為-
1) PPAR gamma激動(dòng)劑或不完全激動(dòng)劑，包括列酮類藥物&非列酮類藥物如troglitazone、
pioglitazone 、 englitazone、 MCC-555、 rosiglitazone 、 balaglitazone 、 netoglitazone 、 T-131,
LY-300512、 LY-818等；
2) 雙胍類藥物如metformin, phenformin等；
3) 蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑；
4) 二肽酶IV (DPP-IV)抑制劑；
5) 胰島素及其模擬物；
6) 磺酰脲類如tolbutamide 、 glipizide及其它相關(guān)藥物；
7) a-糖苷酶抑制劑如acarbose等；
8) 改善病人血脂狀況藥物如a) HMG-CoA還原酶抑制齊U(lovastatin， simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, itavastatin, ZD-4522禾B其它statins類藥物等)；
b) 膽汁酸螯合物(cholestyramine, colestipol,和二烷基氨基烷基一右旋糖苷交聯(lián)物等。)；
c) 煙酸、煙醇及其鹽；d) PPAR 激動(dòng)劑如fenofibric酸衍生物(gemfibrozil, clofibmtey fenofibmte禾口 bezafibrate等)；e)膽固醇吸收抑制劑(ezetinibe等)；f)乙酰輔酶A-膽固
聯(lián)合用藥
28醇乙酰轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑(avasimibe等)；g) CETP抑制劑；h)苯酚類抗氧化劑(probucol
等)；
9) PPARa/y雙重激動(dòng)齊U,如KRP-297, muraglitazar, tesaglitazar, farglitazar,禾卩JT-501等；
10) PPAR激動(dòng)劑，如WO097/28149所公開的化合物；
11) 減月巴藥，如fenfluramine、 dexfenfluramine、 phentiramine、 subitramine、 orlistat、神經(jīng) 肽Y5抑制劑、Mc4r激動(dòng)劑、大麻受體1 (CB-1)拮抗劑、(3 3腎上腺素受體激動(dòng)劑等；
12) 膽汁酸運(yùn)輸?shù)鞍滓种苿?br>
13) 抗炎藥物如aspirin、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、azulfidine、環(huán)氧化酶2抑制劑等；
14) 胰高血糖素受體拮抗劑；
15) GLP-1及其類似物，如exenitide等；
16) GIP-1; '
17) GLP-1受體激動(dòng)劑等。
藥物聯(lián)用即包括式I化合物與以上藥物中的一個(gè)藥物聯(lián)用，也包括與其中兩個(gè)以上藥物進(jìn) 行聯(lián)用。例如但不局限于式I化合物與雙胍類、磺酰脲類、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPA硃 激動(dòng)劑、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑及減肥藥等中的兩個(gè)或多個(gè)藥物進(jìn)行聯(lián)用。
實(shí)施例1
<formula>formula see original document page 29</formula>步驟1.7-甲氧基2—苯基一4H-苯并[d][1，3]噁唑啉—4—酮(7-methoxy-2-phenyl -4H-benzo[d][l,3] oxazin -4-one)
在室、溫下將2—氨基一4—甲氧基苯甲酸(2-amino墨4-methoxybenzoic acid' 1.67克， lOmmol) 溶于10mL吡啶中，慢慢滴加苯甲酰氯(L7g,6mmo1,溶于5mL吡啶中)。室溫 攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入50克冰水中。乙酸乙酯提取，經(jīng)柱層析純化(石油醚乙 酸乙酯=5:1)得產(chǎn)物1.96克(白色固體，77.5%)。步驟 2. 7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 (7-methoxy-3-methyl-; -phenylquinazolin-4(3H)-one )
將上述得到得化合物0.253g (1.0 mmol)與0.675g甲胺鹽酸鹽(10 mmol)混合于10 mLDMF中，加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50 mL冰水中。乙酸乙酯提取，經(jīng)柱層析 純化(石油醚乙酸乙酯=1:1)得產(chǎn)物0.14克(白色固體，51%)。
'HNMR (400 MHz, CDC13), S 8.25 (d, ■/= 8.8 Hz, IH), 7.58 7.25 (m, 5 H); 7.14 (d, ■/= 2.4 Hz， IH)， 7.8, (dd， J= 2.4, 8.8 Hz, IH), 3.94 (s, 3 H), 3.48 (s, 3H);
MS(ESI), m/z: 266 (M+).
實(shí)施例2
7-甲氧基-3-甲基-2-(4-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (2畫(4-chlorophenyl)國(guó)7-methoxy-3-methylquinazolin國(guó)4(3H)—one )
合成方法如實(shí)施例l。
i麗MR (400 MHz, CDC13), S 8.21 (d, >/= 8.4 Hz, IH), 7.53 ~ 7.10 (m, 4 H); 7.11 7.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3 H), 3.48 (s, 3H); MS(ESI)， m/z: 300 (M+).
實(shí)施例3
7-甲氧基-3-甲基-2-(4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (2-(4-fluorophenyl)-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例l。
'HNMR (400 MHz, CDC13), S 8.19 (d, /= 8.8 Hz, IH), 7.59 ~ 7.56 (m, 2 H); 7.26 7.19 (m, 2 H), 7 10 (cU= 2.0 Hz, IH), 7.06 (dd， 7= 2.0, 8.8 Hz, IH), 3.89 (s, 3 H), 3.46 (s, 3H); MS(ESI)， m/z: 285 (M+H)+.
實(shí)施例4
7-甲氧基-3-甲基-2-(4-溴苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (2-(4-bromophenyl)-7-methoxy-3-methylquinazoliii誦4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz, CDC3)， 5 8.21 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2 H); 7.45 (d， J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11~ 7.07 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.48 (s, 3H); MS(ESI)，m/z: 345 (M)+.實(shí)施例5
7-甲氧基-3-甲基-2-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (2-(3-fluorophenyl)-7-methoxy-3-methylquiiiazolhi-4(3H)-oiie)
合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz, CDC13), 5 8.23 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 7.54 7.49 (m, 2 H); 7.36 7.21 (丐，2 H), 7.12 7.08 (m, 2H)， 3.91 (s, 3 H), 3.48 (s， 3H); MS(ESI)， m/z: 284 (M)+.
實(shí)施例6
7-羥基-3-甲基-2-(4-羥基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (2—(4國(guó)bromophenyl)-7-hydroxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one )
實(shí)例11中的化合物由實(shí)例9在HBr-HOAc體系中脫甲基得到。
'HNMR (400 MHz, DMSO-必)，S 10.52 (s, 1H), 8.01 (d, </= 8,8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz， 2 H); 7.43 (d, J= 8.4 Hz， 2 H), 6,98 (dd, /= 2.4 8,8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3 H);: MS(ESI)， m/z: 331 (M) +， 333(M+2H) +.
實(shí)施例7
7-甲氧基-3-甲基-2-(3-吡碇基)喹唑啉-4(3H)-酮 (7-methoxy-3-methyl-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4(3H)-one)
合成方法如實(shí)施例1。
iHNMR (400 MHz, DMSO-d6), S 9.17 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (dd， /= 2.0, 4.8 Hz， 1H)， 8.43 ~ 8.40 (m, 1 H); 8.38 (d, 2.8 Hz, 1 H), 7.71 (d， J= 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J= 5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd， J= 2.8， 8.8 Hz, 1 H)， 3.89 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H); MS(ESI)， m/z: 267 (M)+.
實(shí)施例8
7-甲氧基-3-甲基-2-(4-吡碇基)喹唑啉-4(3H)-酮 (7-methoxy-3-methyl-2-(pyridin-4-yl)quinazolin-4(3H)-one)
合成方法如實(shí)施例1。
(HNMR (400 MHz，CDCl3), 5 8.75 (dd, /= 1.6,4.4 Hz, 2 H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 7.42 (dd, / = 1.6, 4.4 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H); MS(ESI)， m/z: 268 (M+H)+.
實(shí)施例93-methyl-2-phenylpyrido[2，3-d]pyrimidin-4(3H)-one
o
合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz, CDC13), S 8.99 (dd, /= 1.6,4,4 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1 H); 7.65 (dd, J= 1.6， 7.0 Hz, 2 H), 7.54 (dd, /= L6, 7.0 Hz, 2 H), 7.53 (m, IH), 7.45 (dd, J= 4.4， 8.0 Hz， 2 H), 3.56 (s, 3 H); MS(ESI)， m/z: 236 (M) +- H+.
實(shí)施例10
3-methyI-2-phenylpyrido[4，3-d]pyrimidin-4(3H)-oiie
o
合成方法如實(shí)施例1。
MS(ESI)， m/z: 236 (M)+.
實(shí)施例11 3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 (3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例1。
，HNMR (400 MHz, CDC13)， 5 8,35 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.77 ~ 7.74 (m， 2 H); 7.59 ~ 7.49 (m, 6 H), 3.50 (s, 3 H);
MS(ESI)， m/z: 235 (M) +- H+， 236 (M) +.
實(shí)施例12 7-羥基—3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 (7誦hydro乂y-3國(guó)methy1—2國(guó)phenylquinazolin-4(3H)一one )
實(shí)例11中的化合物由實(shí)例6在HBr-HOAc體系中脫甲基得到。
iHNMR (400 MHz, DMSO-d6)， S 8.01 (d， J= 8.4 Hz， 1 H), 7.63 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 2 H); 7.54 7.53 (m， 3H H), 6.99 (dd， J = 2.4, 8.3 Hz, IH), 6.91 (d, J = 2.0 Hz， IH), 3.17 (s, 3 H); MS(ESI)， m/z: 251 (M) +- H+， 252 (M) +.
32實(shí)施例13
7-乙氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 (7-ethoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz, CDC13), S 8.21 (d, /= 8.4 Hz, 1 H), 7.56 7.51 (m, 5 H); 7.10 (d, J = 2.0 Hz， 1H). 7,06 (dd. J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (q， J = 7.2 Hz, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI)， m/z: 279 (M) +- H+， 280 (M) +
實(shí)施例14
7-異丙氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 (7-isopropoxy-3-methyl隱2隱phenylquinazoIin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例l。
'HNMR (400 MHz， CDC13)， S 8.20 (d, J= 8.8Hz, 1 H), 7.55 7.51 (m， 5 H); 7.11 (s, IH)， 7.03 (d, J = 8.8 Hz， 1 H), 4.7 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H)， 1.39 (d, J = 6 Hz， 6H); MS(ESI)， m/z: 294 (M)+.
實(shí)施例15
7-甲氧基-3-甲基-2-(3-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (2-(3陽(yáng)chlorophenyl)-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例1。
1HNMR (400 MHz,CDCl3), 5 8.18(d, J = 8,6 Hz， 1 H), 7.53 (s, 1 H); 7.48 7.35 (m， 3 H), 7.08 ~ 7.00 (m， 2H)， 3.84 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H); MS(ESI)， m/z: 301 (M+H)+， 303 (M+3H)+.
實(shí)施例16
7-甲氧基-3-甲基-2-(l-萘基)喹唑啉-4(3H)-酮 (7-methoxy-3-methyl-2-(naphthalen-l-yl)quinazolin-4(3H)-one)
合成方法如實(shí)施例1。
!HNMR (400 MHz,CDCl3)， S 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7,62 ~ 7.50 (m, 5 H), 7.17 (d， J = 2.4Hz, IH), 7.13 (dd， J = 2.4, 8.8 Hz, IH), 3.90 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H);
MS(ESI)， m/z: 317 (M+H)+， 318 (M+2H)+.實(shí)施例17
7-甲氧基-3-(2-嗎啡啉基乙基)-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 (7-methoxy-3-(2-morpholinoethyl)-2-pheiiylquinazoliii-4(3H)-one)
合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz,CDC"), S 8.21 (d， J = 8.8 Hz, 1 H), 7.56 ~ 7.49 (m, 5 H), 7,11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4， 8.8 Hz, 1H)， 4.13 (t, J = 6,8 Hz, 2H)， 3.89 (s, 3 H)， 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), ^ 2.52 (t， J = 6.8 Hz， 2H)， 2.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H); MS(ESI)， m/z: 366 (M+H)+.
實(shí)施例18
7_甲氧基_3-(2-嗎啡啉基乙基)-2- (4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (2—(4-fluorophenyl)-7-methoxy-3誦(2-morpholinoethyl)quinazolin國(guó)4(3H)—one)
合成方法如實(shí)施例1。
iHNMR (400 MHz, CDC13), S 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)， 7.59 7.55 (m, 2 H)， 7.26 ~ 7.19 (m, 2 H), 7.11 ~ 7.07 (m， 2 H) 4.14 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s， 3 H)， 3.56 (t, J = 4.8 Hz， 4 H)， 2.53 (t, J = 6.8 Hz， 2H)， 2.25 (t， J = 4.8 Hz, 4H); MS(ESI)， m/z: 384 (M+H)+。
實(shí)施例19
7-甲氧基-3-(2-嗎啡啉基乙基)-2- (4-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (2-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-3-(2-morpho"noethyl)quinazolin-4(3H)-one )合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz, CDC13), 5 8.20 (d, J = 8.8 Hz， 1 H), 7.54 7.49 (m, 4 H), 7.08 (d， J = 8.8 Hz, 1 H)， 7.68 (s, 1 H) 4.14 (t, J = 6.8 Hz， 2H), 3.90 (s, 3 H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (t， J = 4,8 Hz, 4H); MS(ESI)， m/z: 400 (M+H)+， 402 (M+3H)+.
實(shí)施例20 7-氯-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 (7-chloro-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz, CDC13), S 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz， 1 H), 7.51 ~ 7.46 (m， 5H), 7.38 (dd, J = 2,0, 8.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3 H); MS(ESI), m/z: 271 (M+H)+， 273 (M+3H)+.
實(shí)施例21
7-氯-3-(2-嗎啡啉基乙基)-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 (7—chloro-3—(2隱morpholinoethyl)-2國(guó)phenylquinazolin-4(3H)一one )
<formula>formula see original document page 35</formula>
^成方法如實(shí)施例1。 ' 'HNMR (400 MHz, CDC13), S 8.24 (d, J = 8.4 Hz， 1 H)， 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.57 7551 (m，， H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz， 4 H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2,21 (t, J = 4.8 Hz, 4 H); MS(ESI)， m/z: 370 (M+H)+， 373 (M+3H)+.
實(shí)施例22
7-氯-3-甲基-2-(4-氯-苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(7-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3-methylquinazolin-4(3H)-one )合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz， CDC13), S 8.18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 7.46 (m,4H), 7.39 (dd， J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 3 H);MS(ESI)，m/z: 305 (M)+.
實(shí)施例23
7-氯-3-甲基-2-(4-氟-苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(7隱chloro-2-(4-fluorophenyl)-3-methylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz, CDC13), S 8.28 (d， J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65 7.55 (m, 2 H), 7.，5 (djJ = 8.8 Hz, 1H), 7.25 7.20 (m, 2 H), 3.50 (s, 3 H);MS(ESI)， m/z: 288 (M)+， 287 (M+ - H+).
實(shí)施例24
6-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(6-methoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例1。
tHNMR (400 MHz, CDC13), S 7.69 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7,58 7.46 (m, 4 H), 7.39~ 7.34 (m, 2 H)， 4.00 (s, 3H)， 3.54 (s, 3 H);MS(ESI)， m/z: 266 (M) +， 265 (M+ - H+).
實(shí)施例25
6-甲氧基-3-甲基-2-(4-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(2-(4-chlorophenyl)-6誦methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如實(shí)施例1。
HNMR (400 MHz, CDC13)， 5 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)， 7.54 7,49 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H)， 3.95 (s， 3H)， 3.51 (s, 3 H);MS(ESI), m/z: 301 (M+ + H+), 303 (M+ + 3H+).
實(shí)施例26
6-甲氧基-3-甲基-2-(4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(2-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例l。'HNMR (400 MHz, CDC13), S 7.62 (d, J = 2.8 Hz， 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.52 ~ 7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz， 1 H), 7.19 7.13 (m， 2 H)， 3.88 (s， 3H), 3.44 (s, 3 H);MS(EST). m/z: 284 ( M+).
實(shí)施例27
6-碘-7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(6-iodo-7-methoxy-3-methyl-2-phenylquinazoliii-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz, CDC13), 5 8.68 (s, 1 H), 7,50 ~ 7.45 (m, 5 H), 7.29 (dd, J = 2.8， 8.8 Hz, 1 H),7.19 (s， 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3 H);MS(ESI)， m/z: 392 (M+).
實(shí)施例28
3 ， 4-二氫-7-甲氧基-3-甲基-N-(2-嗎啡啉基乙基)-氧-2-苯基喹唑啉酮-6-酰胺(3，4-dihydro-7-methoxy-3-methyl-N-(2-morpholinoethyl)-4-oxo-2-phenylquinazoline-6-carbi
oxamide)
合成方法如實(shí)施例1。
'HNMR (400 MHz, CDC13)， S 9.08 (s, 1 H)， 8.33 (s, 1 H), 7.58 ~7.55 (m, 5 H), 7.19 (s, 1 H), 4.11 4.07 (m， 2 H), 4.08 (s, 3H), 3.83 (m， 4 H), 3.74 ~ 3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 3 H), 2.93 ~ 2.75 (m, 4 H);MS(ESI)， m/z: 423 ( M+ + H+).
實(shí)施例29
6-羥基-7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(6誦hy droxy-7-methoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例1。
!HNMR (400 MHz, CDC13), 5 7.76 (s， 1 H)， 7.52 (m， 6 H), 7.16 (s, 1 H)， 4.00 (s, 3H), 3.48 (s， 3 H);MS(ESI), m/z: 281 (M+ - H+).
實(shí)施例30
6-(2-嗎啡啉基乙氧基)-7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
37(6-(2-morphoIinoethoxy)-7-metlioxy-3-inethyl-2-pheiiylquhiazoliii-4(3H)-oiie)
合成方法如實(shí)施例l。
LHNMR (400 MHz, CDC13), 5 7.66 (s， 1 H), 7.54 ~ 7,50 (m, 5 H), 7.15 (s, 1 H), 4.25 4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 3H)， 3.73 (t， J = 4.4 Hz， 4 H)， 3.48 (s， 3 H)， 2.56 (t， J = 7.2 Hz， 2 H)， 2.50 2.43 (m， 4H);MS(ESI), m/z: 396 (M+ + H+).
實(shí)施例31
7-甲氧基-3-甲基-2-環(huán)己基喹唑啉-4(3H)-酮(2-cyclohexyl-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-oiie)
合成方法如實(shí)施例l。
丄HNMR (400 MHz, CDC13)， S 8.12 (d， J = 8.8 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),3,90 (s, 3H), 3.63 (s, 3 H)， 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.03 1.70 (m, 6 H)， 1.45 ~ 1.25 (m, 4 H);MS(ESI)， m/z: 273 (M+ + H+).
實(shí)施例32
7-甲氧基-3-甲基-2-異丙基喹唑啉-4(3H)-酮(2-isopropyl-7-methoxy隱3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如實(shí)施例l。
!HNMR (400 MHz, CDC13)， S 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)， 7.00 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),3.92 (s， 3H), 3.65 (s, 3 H), 3.20 (m， 1 H), 1.38 (d， J = 7.2 Hz, 6 H);MS(ESI), m/z: 232 (M+).
實(shí)施例337-甲氧基-2，3-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2，3-dimethyl-7-methoxyquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例l。
!HNMR (400 MHz, CDC13), S 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.00 6.98 (m, 2 H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s,3 H), 2.59 (s, 3 H);MS(ESI), m/z: 204 (M+).
實(shí)施例34
7-甲氧基-3-甲基-2-叔丁基基喹唑啉-4(3H)-酮(2-tertbutyl國(guó)7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one )
合成方法如實(shí)施例l。(400 MHz, CDC13)， 5 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)，3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3 H), 1,55 (s， 9 H);MS(ESI)， m/z: 246 (M+).
實(shí)施例35
本實(shí)施闡明了本發(fā)明所涉及的化合物(如DK3， 7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮,實(shí)施例l)及其它具有式I的化合物如DK-6(7-甲氧基-3-甲基-2-(4-溴苯基)喹唑啉-4(3H)-酮),DK-7， (7-甲氧基-3-甲基-2-(4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮)等可以有效地增強(qiáng)HeLa細(xì)胞中ERRa所調(diào)控的報(bào)告基因的表達(dá)，說(shuō)明本發(fā)明所涉及的化合物可有效激動(dòng)ERRa的功能。
為了檢測(cè)所述化合物對(duì)ERR及其它核激素受體的調(diào)節(jié)活性，我們利用同時(shí)含有合適報(bào)告基因的這些受體的表達(dá)載體對(duì)HeLa細(xì)胞進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。所采用方法以及合適的報(bào)告基因?yàn)楸绢I(lǐng)域熟練工作人員所熟知。其它已知的載體也可運(yùn)用于本發(fā)明的檢測(cè)方法。
首先，將人類ERRoc、 ERR(3，或鼠科ERRy的配體結(jié)合域序列與酵母GAL4 DNA結(jié)臺(tái)域(氨基酸1-147 accession X85976)融合，形成含有ERRa、 ERRp， ERRy受體配體結(jié)合域的GAL4融合體。這樣就構(gòu)建了選擇性GAL-hERRa、GAL-L-hERRp和Gal-mERRY表達(dá)載體。PGAL為僅含有酵母GAL4 DNA結(jié)合域而不含ERRot、 ERRp或ERR y的對(duì)照。而CMV-PGC-la則含有并表達(dá)由PGC-la (accession NM.sub,-008卯4)衍生的PGC-la編碼序列。
將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HeLa細(xì)胞以104/孔傳代于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，培養(yǎng)過(guò)夜，長(zhǎng)到80 90%滿時(shí)用于轉(zhuǎn)染。用優(yōu)化培養(yǎng)液MEM稀釋lipoFectamine 2000試劑(0.5ul/100ul )和質(zhì)粒DNA。優(yōu)化培養(yǎng)液稀釋后質(zhì)粒濃度分別為pCMV-Ga14 hERR—LBD或pCMV-Ga14 hERR—LBD， 25ng/孔;pFR-Luci,50ng/孑L; pFRTlaczeo plasmid, 50ng/孔。lipoFectamine 2000稀釋5分鐘后，將稀釋后的脂質(zhì)體和質(zhì)粒DNA等體積混合，于室溫放置20min。迅速將細(xì)^^液成含有10%Charcoal-Strip胎牛血清的無(wú)酚紅DMEM 100 ul。再加入脂質(zhì)體/DNA混合物,將槍頭深入液面下，逐滴加入，并輕輕搖晃混勻。
將化合物溶于DMSO中，在細(xì)胞瞬時(shí)轉(zhuǎn)染質(zhì)粒6個(gè)小時(shí)后，分別加入不同濃度的化合物QDK-3) ,DMSO為對(duì)照。放于5%<:02培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)24個(gè)小時(shí)，之后根據(jù)Promega公司Steady-Glo kit說(shuō)明書利用VERITAS Microplate luminometer (Turner Biosystems)測(cè)定細(xì)胞的熒光值，熒光值反應(yīng)ERR活性，并以-Gal作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行校正。取20pl細(xì)胞裂解物置于96孔板中，加入:100 xMg溶液1.5^1,1 xONPG溶液33^1,0. lmol/L磷酸鈉(pH 7. 5) 95.5卜1。37 。C溫浴至出現(xiàn)黃色,加入50^1,0. lmol/LNa2C03終止反應(yīng)讀取OD405。
化合物DK3及其它具有式I的化合物如DK-6, DK-7,等劑量依賴性地增強(qiáng)GAL-hERR
在CMV-PGC-1 存在下對(duì)報(bào)告基因UASgx4-TK-Luc的控制。該化合物的EC5Q大約為0.5
39nM(參見圖1，2，3)。此夕卜，化合物DK3還可以劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)ERRa特異性抑制劑XCT-790對(duì)ERRa的已知活性。
實(shí)施例36
本實(shí)施例闡明了本發(fā)明所涉及的化合物(如DK3化合物)可以有效地增強(qiáng)HeLa細(xì)胞4]PGCloc啟動(dòng)子所調(diào)控的報(bào)告基因的表達(dá)。
利用pGL3啟動(dòng)子衍生的pGL3-PGCloc -啟動(dòng)子(Promega)和ERRa表達(dá)載體對(duì)HeL牟進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染，同時(shí)以RenillapRL-CMV熒光素酶載體作為對(duì)照載體確定轉(zhuǎn)染效率。人類全長(zhǎng)ERRa序列被克隆至pCMV表達(dá)載體中。根據(jù)PGCla轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游2.6kb處的序列涉及引物，并以人類gDNA為模板通過(guò)PCR的方法獲得了 PGC1 a啟動(dòng)子。
用于活性分析的Hela細(xì)胞用含有10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基于37°C， 5%C02中培養(yǎng)。轉(zhuǎn)染前一天，將細(xì)胞接種至50-80%匯合度，DMEM-FBS培養(yǎng)。在本實(shí)驗(yàn)中我們采用的是脂質(zhì)體的轉(zhuǎn)染方式。pGL3-PGCla熒光素酶表達(dá)載體及pCMV載體或pCMV-hERRa載體被用于轉(zhuǎn)染細(xì)胞。將轉(zhuǎn)染載體的細(xì)胞用含有0.0iy。DMSO或不同濃度DK化合物的DMEM-FBS培養(yǎng)基處理約24小時(shí)。
可以觀察到DK3化合物處理組中ERRa驅(qū)動(dòng)PGCla啟動(dòng)子報(bào)告基因呈化合物劑量依賴:十褲表達(dá)增高(見圖表4)。
實(shí)施例37
本實(shí)施例闡明了本發(fā)明所涉及的化合物(如DK3化合物)可以有效地激活L6肌細(xì)胞以胰島素依賴性的方式攝取葡萄糖。
鼠成肌細(xì)胞L6用分化培養(yǎng)基(DMEM+2。/。FBS)培養(yǎng)6天誘導(dǎo)肌管形成。含有0.01% DMSO的培養(yǎng)基(對(duì)照)或含有陽(yáng)性對(duì)照化合物羅格列酮或DK1的培養(yǎng)基處理肌管。48小時(shí)后，每孔用lml預(yù)溫的PBS洗滌三遍。將250|al含lOOnM胰島素的預(yù)溫FCB緩沖液加到每孔中，37。C孵育20分鐘。將8.2ml的PBS與l.Oml llmM的葡萄糖及0.83ml 3^1-2-脫氧-葡萄糖混合形成2DOG混合物，每孔加入25ial孵育10分鐘。反應(yīng)通過(guò)加入冰浴的PGS終止，并用冰,PBS洗四遍。再將干燥閃爍的溶液加入每孔面轉(zhuǎn)移至試管中測(cè)量。(FCB緩沖液-Kreb's Ringer含Hepes 125mM NaCI， 5mM KCI, 1.8 mM CaCI2, 2.6 mM MgS04及25 mM Hepes力a 2 mM葡萄糖和0.3%BSA。)
試驗(yàn)表明，胰島素可以誘導(dǎo)肌管對(duì)放射性標(biāo)記的葡萄糖的攝取?？固悄虿∷幬?br>
rosiglitazone可以有效地增強(qiáng)肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。本發(fā)明所涉及的化合物(DK1)可以
有效地增強(qiáng)肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖的胰島素依賴性攝取。其活性與陽(yáng)性對(duì)照相當(dāng)。(參見圖5)實(shí)施例38
本實(shí)施例闡明了本發(fā)明所涉及的化合物(DK3化合物)可以有效地改善高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)小 鼠對(duì)葡萄糖的耐受。
7周大小的C57BL/J6雄性小鼠分別用正常飲食(chowdiet)或含有豬油的60%卡路里的 高脂飲食喂養(yǎng)10周。30只動(dòng)物分為6組(每組5只)，分別用添喂法，給動(dòng)物服用藥物賦 形劑(空白對(duì)照)，10 mg/kg/day rosiglitazone (陽(yáng)性對(duì)照)，0.5 mg/kg/day化合物DKl, 5 mg/kg/day化合物DK1, 0.5 mg/kg/day化合物DK3, or 5 mg/kg/day化合物DK3，連續(xù)給藥2 周。隨后給動(dòng)物口服葡萄糖，分別在服葡萄糖后的0， 15, 30, 60和120分鐘抽取血樣。利用 監(jiān)測(cè)儀(Accu-chek Advantage, Roche)測(cè)量血糖水平；分別以血糖水平和時(shí)間為縱、橫坐標(biāo)作圖， 計(jì)算不同動(dòng)物組的曲線下面積(AUC)。
研究表明，與陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)(rosiglitazone, 10 mg/kg/day)相似，化合物DK1 (7-甲氧基 -3-甲基-2-(4-氯苯基)喹唑啉-4(3印-酮)和DK3可以在0.5或5 mg/kg/day的劑量下降低口服 葡萄糖耐受試驗(yàn)的曲線下面積(AUC)，說(shuō)明ERR激動(dòng)劑(DK1禾B DK3等)在動(dòng)物體內(nèi) 試驗(yàn)中改善葡萄糖耐受。(參見圖6)
實(shí)施例39
本實(shí)施例闡明了本發(fā)明所涉及的化合物(DK化合物)可以有效地改善高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)小鼠 的脂肪肝癥狀。 i 7周大小的C57BL/J6雄性小鼠分別分別用正常飲食(chow diet)或含有豬油的60。％, 路里的高脂飲食喂養(yǎng)10周。30只動(dòng)物分為6組(每組5只)，非別用添喂法，給東魏分另i 服用藥物賦形劑(空白對(duì)照)，10mg/kg/day rosiglitazone (陽(yáng)性對(duì)照)，0.5 mg/kg/day化合 物DKl, 5 mg/kg/day化合物DKl, 0.5 mg/kg/day化合物DK3， or 5 mg/kg/day化合物DK3， 連續(xù)給藥2周。隨后對(duì)動(dòng)物體重、肝臟進(jìn)行稱重并統(tǒng)計(jì)，并對(duì)動(dòng)物肝臟標(biāo)本進(jìn)行病理切片， 顯微鏡觀察。
與陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)(rosiglitazone, 10 mg/kg/day)相比，化合物DKl和DK3可以在0.5或 5 mg/kg/day的劑量下不增加動(dòng)物肝臟重量。此外，ERRa激動(dòng)劑(DKl和DK3等)可^ 明顯改善高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)小鼠的脂肪肝癥狀。請(qǐng)參見圖7、圖8。
權(quán)利要求
1. 式I中的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體其中A，B，D和E各自任選為CH或N；n任選為0，1或2以下a為0或1；b為0或1；R1選自如下1)H；2)鹵素；3)OH；4)NO2；5)CO2H；6)(C＝O)aObC1—C8烷基；7)(C＝O)aOb芳基；8)(C＝O)aObC2—C8烯基；9)(C＝O)aObC2—C8炔基；10)ObC1—C8全氟烷基；11)(C＝O)aNR6R5；12)CN；13)(C＝O)aObC3—C8環(huán)烷基14)(C＝O)aOb雜環(huán)基；15)SO2NR6R7；16)SO2C1—C8烷基；17)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被0個(gè)或1個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基取代；R2選自如下1)H；2)C1—C8烷基；3)芳基；4)C3—C8烯基；5)C3—C8炔基；6)C1—C8全氟烷基；7)C1—C6芳烷基；8)C3—C6環(huán)烷基；9)雜環(huán)基；所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被0個(gè)或1個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基取代；R3選自如下1)(C＝O)aObC1—C8烷基；2)(C＝O)aOb芳基；3)(C＝O)aObC2—C8烯基；4)(C＝O)aObC2—C8炔基；5)ObC1—C8全氟烷基6)(C＝O)aNR6R5；7)(C＝O)aObC3—C8環(huán)烷基；8)(C＝O)aOb雜環(huán)基；9)(C＝O)aObC3—C6環(huán)烷基所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被0個(gè)或1個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基取代；R4選自如下1)H；2)鹵素；3)OH；4)NO2；5)CO2H；6)(C＝O)aObC1—C8烷基；7)(C＝O)aOb芳基；8)(C＝O)aObC2—C8烯基；9)(C＝O)aObC2—C8炔基；10)ObC1～C8全氟烷基；11)(C＝O)aNR6R5；12)CN；13)(C＝O)aObC3—C8環(huán)烷基；14)(C＝O)aOb雜環(huán)基；15)SO2NR6R7；16)SO2C1—C8烷基；所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自R5，OH，(C1～C6)烷氧基，鹵素，COOH，CN，O(C＝O)C1—C6烷基，氧代，NR5R6的取代基取代；R5和R6各自獨(dú)立選自如下1)H；2)(C＝O)aObC1—C8烷基；3)(C＝O)aOb芳基；4)(C＝O)aObC2—C8烯基；5)(C＝O)aObC2—C8炔基；6)ObC1—C8全氟烷基；7)(C＝O)aObC3—C8環(huán)烷基；8)(C＝O)aOb雜環(huán)基；9)SO2C1～C8烷基；10)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自R6的取代基取代；或者R6和可與R5連接它們的原子形成一個(gè)4～7元的單環(huán)或每個(gè)環(huán)為4～7元的雙環(huán)，并所形成的環(huán)中任選含有一個(gè)或2～3個(gè)選自N、O和S的雜原子；所述單環(huán)或雙環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5的取代基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其具有式II結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 5</formula>R3，及n的定義與權(quán)利要求1所述的R廣R3，及n相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其具有式III ~ VI ^ 構(gòu)<formula>formula see original document page 5</formula>R, R3及n的定義與權(quán)利要求1中的R廣R3，及n相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其具有式VII結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 5</formula>其中a為0或l; b為0或l; m,n任選為0， 1或2Ar為不含或含有氮、硫、或氧雜原子的芳香環(huán);Rj和R7任選自如卜1) H;2) 鹵素；3) OH;4) N02;5) C02H;6) (OO)aObC,—Q烷基；7) (C-O)aOb芳基；8) (00)aObC2 — C8烯基；9) (C-0)aObC2 — Q炔基；10) Obd — Q全氟垸基；11) (C=0)aNR6R5;12) CN;13) (CO)aObC3—Q環(huán)垸基；14) 0^0)aOb雜環(huán)基；15) S02NR6R5;16) S02d — Q烷基；17) (C=O)aObC0—C8-NR6R5;所述垸基、芳基、烯基、炔基、環(huán)垸基、和雜環(huán)基任選被0個(gè)或1個(gè)或多個(gè)選自R4的取代塞 取代；R2選自如下1) H;2) d — Q烷基；3) 芳基；4) C3—烯基；5) C3-— C8炔基；6) d_C8全氟烷基；7) d —C6芳垸基；8) C3 — C6環(huán)垸基；9) 雜環(huán)基；所述垸基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基取代；R4選自1) H;2) 鹵素；3) OH;4) N02;5) C02H;6) (OO)aObd — Q烷基；7) (C-O)aOb芳基；8) (CO)aObC廣C8烯基；9) (C :0)aObC2-— Q炔基；10) Obd — C8全氟垸基；11) (C=0)aNR6R5;12) CN;13) (C=0)aObC3 —C8環(huán)垸基；M)(OO)aOb雜環(huán)基；15) S02NR6R5;16) S02d — Cs垸基；所述垸基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自R5, OH, (d C6)垸tl 帛，鹵素，COOH,CN，0(C二0)d C6垸基，氧代，或NR5R6的取代基取代；R5和R^各自獨(dú)立選自1) H;2) (C喝aObd — Q烷基;3) (CK))aOb芳基；4) (00)aObC2 — Cs烯基；5) (C=0)aObC2 —Q炔基；6) Obd—C8全氟烷基；7) (C:0)aObC3 — Q環(huán)垸基；8) (C-O)aOb雜環(huán)基；9) SCbd — Q烷基；10) (C=O)aObC0 — C8-NR6R5;所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自Rs取代；或者R6和與Rs連接它們的原子形成一個(gè)4 7元的單環(huán)或每個(gè)環(huán)為4 7元的雙環(huán)，并所形成的環(huán)中任 選含有-個(gè)或2 3個(gè)選自N、 O和S的雜原子；所述單環(huán)或雙環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自r] 的収代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其具有式VIII結(jié)構(gòu).Rl R2， R7,m和n的定義與權(quán)利要求4中的所述RL R2， R7,m和n相同。
6. —種藥物組合物，其由權(quán)利要求l一5任一所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)^ 與藥學(xué)上可接受的載體組成。
7. 權(quán)利要求l一5任一所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體作為雌激素相關(guān)受體 在制備治療治療代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征是，所述代謝性疾病為以下疾病中的任一種(1) 2 型糖尿?。?2)高血糖癥，(3)低血糖耐受，(4)胰島素抵抗,(5)肥胖癥，(6)脂質(zhì)紊亂，(7)血脂 失調(diào)，(8)高血脂，(9)高甘油三酯，(10)高膽固醇血癥，(11)高密質(zhì)蛋白水平低下，(12)低密質(zhì) 蛋白水平過(guò)高，(13)動(dòng)脈粥樣硬化及其繼發(fā)癥，(14)血管狹窄，(15)腹部肥胖，(16)代謝綜合 癥，(17)脂肪肝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸或堿鹽及其應(yīng)用，該化合物及其藥學(xué)上可接受的酸或堿鹽可用于制備具有調(diào)節(jié)雌激素相關(guān)受體(ERR)，治療代謝性疾病如高血脂、脂肪肝、高血糖、糖尿病、肥胖等的藥物。式中各基團(tuán)定義詳見說(shuō)明書。
文檔編號(hào)A61K31/505GK101531638SQ20081002678
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2008年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月13日
發(fā)明者克 丁, 曦 周, 康戰(zhàn)方, 彭麗潔, 黃志偉 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院