專利名稱：雷沙吉蘭的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雷沙吉蘭的制備方法，尤其涉及一種用于抗帕金森氏病藥 物雷沙吉蘭的制備方法。
技術(shù)背景雷沙吉蘭(rasagiliiie)是一種抗帕金森氏病藥物。它是不可逆選擇性單 胺氧化酶抑制劑，屬于第二代不可逆單胺氧化酶P抑制劑，與早先的炔丙基胺 類單胺氧化酶P抑制劑(如司來吉蘭)相比，具有功效強(qiáng)，不會(huì)產(chǎn)生苯丙胺類 的代謝物等優(yōu)點(diǎn)。此外還被歐洲藥品評(píng)估署顧問委員會(huì)作為早期帕金森病患者 的起始單一醫(yī)療法和中至重度患者的輔助療法，可顯著改善運(yùn)動(dòng)肌癥狀和生命 質(zhì)量，還能顯著減少病癥晚期的運(yùn)動(dòng)失能，與其他治療帕金森病藥物比較，其 毒副作用的發(fā)生率更低。此外，該藥目前還在進(jìn)行用于治療老年癡呆(A D )、 抑郁癥、兒童多動(dòng)癥的臨床研究。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種雷沙吉蘭的制備方法，該方法具有操作簡便、成 本較低、收率較髙、污染較小等優(yōu)點(diǎn)，更加適于工業(yè)化生產(chǎn)需要。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種雷沙吉蘭(R)-N-2-Propynyl-l-indanamine methanesulfonate的制備方法，包括以下步驟O(1) 以1-茚滿酮0^5 ( I )為起始原料，在50-150"的溫度條件下，引入手性助劑，在合適的溶劑中反應(yīng)得到化合物(II):所述溶劑包括以下物 質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，乙酸異丙酯，乙酸異丁酯；N-R(n)(2) 將步驟(1)中得到的化合物(II),在溫度0-50'C、壓力0-50atm條件下，在合適的溶劑中還原得到化合物(m);所述合適的溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯；(ffl)(3)將步驟(2)中得到的化合物(m)，在50-100'C溫度條件下以及合 適的溶劑中，在堿和酸的作用下得到化合物(IV);所述合適的溶劑包括以下 物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，四氫呋喃(4)將步驟(3)中得到的化合物(IV)，在-20-20'C溫度條件下以及合 適的溶劑中，通入HC1氣體，得到化合物(V);所述合適的溶劑包括以下物 質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，正己烷；(5)將步驟(4)中得到的化合物(V),在o-3ox:溫度條件下以及合適的溶劑中，在堿的作用下與3-溴丙炔反應(yīng)得到化合物(VI);所述合適的溶劑 包括以下物質(zhì)中的至少一種二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，四氫呋喃， 乙腈；(VI)(6)將步驟(5)中得到的化合物(VI),在0-50'C溫度條件下，以及合適的溶劑中，滴加甲垸磺酸得到雷沙吉蘭(vn);所述合適的溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙醚，異丙醚。CH3S03H(vn)本發(fā)明進(jìn)一步的技術(shù)方案是 一種雷沙吉蘭的制備方法，所述的雷沙吉蘭 是具有以下結(jié)構(gòu)形式的手性胺類化合物(1)以1-茚滿酮(I )為起始原料，在50-150"的溫度條件下,最佳80-120X:,引入手性助劑，在合適的溶劑中反應(yīng)得到化合物(II );所述 溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，乙酸異 丙酯，乙酸異丁酯；所述手性助劑包括以下物質(zhì)中的至少一種手性氨基酸， 手性氨基醇，手性的二醇，手性的酰胺，手性的胺，手性的羧酸(2)將步驟(1)中得到的化合物(n)，在溫度0-50'C、壓力0-50atm 條件下，最佳溫度范圍0-30",壓力范圍l-10atm;在合適的溶劑中還原得到 化合物(m);所述合適的溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇， 乙醇，苯，甲苯(3)將步驟(2)中得到的化合物(m),在5o-ioox:溫度條件下以及合適的溶劑中，在堿和酸的作用下得到化合物(IV);所述合適的溶劑包括以下 物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，四氫呋喃所述的堿 可以是無機(jī)堿，也可以是有機(jī)堿，或兩者以一定比例的結(jié)合，其可包括以下物 質(zhì)中的至少一種氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，三乙胺所述的酸包括以下 物質(zhì)中的至少一種鹽酸，三氯化磷；(4)將步驟(3)中得到的化合物(IV),在-20-20C溫度條件下以及合適的溶劑中，通入HC1氣體，得到化合物(V):所述合適的溶劑包括以下物 質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，正己烷；(5)將步驟(4)中得到的化合物(V),在0-30'C溫度條件下，最佳20-30 C以及合適的溶劑中，在堿的作用下與3-溴丙炔反應(yīng)得到化合物(VI);所 述合適的溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇， 四氫呋喃，乙腈；所述的堿包括以下物質(zhì)中的至少一種氫氧化鈉，氫氧化鉀， 碳酸鈉，碳酸鉀，三乙胺；(VI)(6)將步驟(5)中得到的化合物(VI),在0-50'C溫度條件下，最佳20-30 匸，以及合適的溶劑中，滴加甲烷磺酸得到雷沙吉蘭(W):所述合適的溶劑 包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙醚，異丙醚。CH3S03H H、N^\本發(fā)明所述的雷沙吉蘭(vn)的合成路線如下具體分為:<formula>formula see original document page 8</formula> 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是1.本發(fā)明合成工藝選擇合理，操作簡單，無需進(jìn)行復(fù)雜的拆分和純化， 降低了生產(chǎn)成本。2.本發(fā)明原料來源方便，產(chǎn)物的化學(xué)收率髙、光學(xué)純度髙，污染較小， 適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述 實(shí)施例1.化合物(II )的制備在100 mL圓底燒瓶中加入(S)-苯乙胺(8.24 g, 0.068 mol)， 1-茚滿酮(9.79g， 1.1 equiv)， 一水合對(duì)甲苯磺酸(0.65 g， 5 mol%), 50 mL乙酸異丙 酯，裝好油水分離器，回流6h,冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌3h,過濾得到白色固 體；然后將得到的固體溶解在50 mL水中攪拌5 rnin，過濾，依次用15 mL 水、15 mLX2乙酸異丙酯洗滌，得到化合物(n) 13.2 g，產(chǎn)率82.5°/。。2. 化合物(m)的制備1L髙壓釜中加入化合物(II ) (13.2 g ，0.056 mol)、 200 mL乙酸異丙酯、 15 g (125 w/w%)雷尼鎳(依次用50 mLX2甲醇、50 mLX2乙酸異丙酯洗滌 兩次)，在3.5 bar H2、 40'C反應(yīng)45 h,過濾，并用300 mL乙酸異丙酯洗滌濾 渣，濃縮去除溶劑后得到化合物(HI) 11.71 g，產(chǎn)率88%。3. 化合物(IV)的制備250 mL圓底燒瓶中力口入(4.94 g, 0.0208 mol)化合物(IE), 75 mL THF, 35 mL(12 equiv)的Et3N,然后置與冰水浴中冷至0t:,滴加(5.5 mL ，2.2叫uiv) PC15，加完后繼續(xù)在冰浴下攪拌15 min,室溫下攪拌lh,然后回流5h,冷 卻至室溫，加入NH2OH'HCl的水溶液(4.34 g NH2OH.HCl, 3 equiv，溶解在 75mL水中)，室溫下繼續(xù)攪拌16h,濃縮除去THF,滴加30。/。的鹽酸調(diào)節(jié)溶 液pH-l(約需20 mL)，用甲基叔丁基醚(2X75 mL)洗滌兩次，然后加入100 mLCH2Cl2，用33% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH = 9 (約需25 mL),分出CH2Cl2層， 無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到化合物(IV) 1.94 g，產(chǎn)率70%。4. 化合物(V)的制備250 mL圓底燒瓶中加入(1.94 g ， 0.0146 mol)化合物(IV),加入100 mL 乙酸乙酯，然后置與冰水浴中冷至0'C，通入HC1氣體，過濾得到化合物(V) 2.43 g,產(chǎn)率980/"5. 化合物(vi)和化合物(vn)的制備在一個(gè)2 L的三頸燒瓶中，加入1-氨基茚的鹽酸鹽(化合物(V )) (20 g， 117.89 mmol)，碳酸鉀(32.59 g， 235.78 mmol)和800mL的乙腈，氮?dú)獗Ｗo(hù) 下加熱到60"回流2小時(shí)，冷卻到室溫后，緩慢滴加3-溴丙炔(18.02 g)的 乙腈(100 mL)溶液，約20 min滴完。體系室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，過濾，濾液 蒸干，剩余物加入到400mL水和400 mL甲苯中，用20%的鹽酸調(diào)節(jié)PH=4。 分液，水相用甲苯萃取(200 mLX3)之后，除去甲苯層。水相用10%的氫氧 化鈉調(diào)節(jié)PH-8，用甲苯萃取(200 mLX5)，合并甲苯層，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到淡黃色的液體，化合物(VI) (13.1 g)。向該液體中加入無水乙醚600 mL，機(jī)械攪拌的情況下緩慢滴加甲烷磺酸的無水乙醚溶液(8.2 g， 100 mL) 無水乙醚，約30 min滴完，繼續(xù)攪拌2h后過濾，濾餅用無水乙醚洗滌，得 到白色固體粗產(chǎn)物，經(jīng)過異丙醇重結(jié)晶提純，得到化合物(YD) 20.04 g，產(chǎn)率 63.6%。mp: 156-158", [ a20 D= + 22.5。
( c = 1， C2H5OH)。 本發(fā)明方法具有操作簡便、成本較低、收率較髙、污染較小等優(yōu)點(diǎn)，更加 適于工業(yè)化生產(chǎn)需要。
權(quán)利要求
1.一種雷沙吉蘭的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)以1-茚滿酮id="icf0001" file="S2008100236199C00011.gif" wi="29" he="16" top= "41" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>為起始原料，在50-150℃的溫度條件下，引入手性助劑，在合適的溶劑中反應(yīng)得到化合物(II)；所述溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，乙酸異丙酯，乙酸異丁酯；id="icf0002" file="S2008100236199C00012.gif" wi="34" he="17" top= "88" left = "95" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>(2)將步驟(1)中得到的化合物(II)，在溫度0-50℃、壓力0-50atm條件下，在合適的溶劑中還原得到化合物(III)；所述合適的溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，四氫呋喃；id="icf0003" file="S2008100236199C00013.gif" wi="34" he="17" top= "134" left = "95" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>(3)將步驟(2)中得到的化合物(III)，在50-100℃溫度條件下以及合適的溶劑中，在堿和酸的作用下得到化合物(IV)；所述合適的溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，四氫呋喃；id="icf0004" file="S2008100236199C00014.gif" wi="33" he="15" top= "182" left = "95" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>(4)將步驟(3)中得到的化合物(IV)，在-20-20℃溫度條件下以及合適的溶劑中，通入HCl氣體，得到化合物(V)；所述合適的溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，正己烷；id="icf0005" file="S2008100236199C00015.gif" wi="40" he="16" top= "228" left = "92" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>(5)將步驟(4)中得到的化合物(V)，在0-30℃溫度條件下以及合適的溶劑中，在堿的作用下與3-溴丙炔反應(yīng)得到化合物(VI)；所述合適的溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，四氫呋喃，乙腈；id="icf0006" file="S2008100236199C00021.gif" wi="41" he="16" top= "42" left = "91" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>(6)將步驟(5)中得到的化合物(VI)，在0-50℃溫度條件下以及合適的溶劑中，滴加甲烷磺酸得到雷沙吉蘭(VII)；所述合適的溶劑包括以下物質(zhì)中的至少一種乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙醚，異丙醚。id="icf0007" file="S2008100236199C00022.gif" wi="48" he="16" top= "88" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雷沙吉蘭的制備方法，其特征在于步驟(1) 中所述手性助劑包括以下物質(zhì)中的至少一種手性氨基酸，手性氨基醇，手 性的二醇，手性的酰胺，手性的胺，手性的羧酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述雷沙吉蘭的制備方法，其特征在于步驟(1) 中的反應(yīng)在80-120'C溫度條件下進(jìn)行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述雷沙吉蘭的制備方法，其特征在于步驟(2) 中的反應(yīng)在溫度范圍0-30'C,壓力范圍l-10atm下進(jìn)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雷沙吉蘭的制備方法，其特征在于步驟(3) 中所述的堿包括以下物質(zhì)中的至少一種氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，三 乙胺；所述的酸包括以下物質(zhì)中的至少一種鹽酸，三氯化磷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述雷沙吉蘭的制備方法，其特征在于步驟(5) 中的反應(yīng)在20-30r溫度條件下進(jìn)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述雷沙吉蘭的制備方法，其特征在于步驟(5) 中所述的堿包括以下物質(zhì)中的至少一種氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳 酸鉀，三乙胺。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述雷沙吉蘭的制備方法，其特征在于步驟(6) 中的反應(yīng)在20-30'C溫度條件下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雷沙吉蘭的制備方法首先以1-茚滿酮為起始原料，引入手性助劑，在溶劑中反應(yīng)得到化合物(II)；再將得到的化合物(II)，在一定條件下，在合適的溶劑中還原得到化合物(III)；將得到的化合物(III)，在一定溫度及溶劑中，在堿和酸的作用下得到化合物(IV)；將得到的化合物(IV)，在一定溫度及溶劑中通入HCl氣體，得到化合物(V)；將上述步驟中得到的化合物(V)，在一定溫度及溶劑中，在堿的作用下與3-溴丙炔反應(yīng)得到化合物(VI)；最后將得到的化合物(VI)，在一定溫度及溶劑中，滴加甲烷磺酸得到雷沙吉蘭(VII)；本發(fā)明有操作簡便、成本較低、收率較高、污染較小等優(yōu)點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/16GK101260048SQ200810023619
公開日2008年9月10日 申請(qǐng)日期2008年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日
發(fā)明者倪春華, 倪燕華, 張燕飛, 沈宗旋, 肖本良 申請(qǐng)人:蘇州凱達(dá)生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司