一種含司汀類藥物的抗癌緩釋凝膠注射劑的制作方法

專利名稱：：一種含司汀類藥物的抗癌緩釋凝膠注射劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含司汀類藥物的抗癌緩釋凝膠注射劑，屬于藥物
技術領域：
。具體而言，該發(fā)明涉及一種能將司汀類藥物和或緩釋微球穩(wěn)定釋放于實體腫瘤局部的緩釋凝膠制劑，主要為緩釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠，其中，司汀類藥物部分或全部包裹于緩釋微球中，緩釋微球所包涵的司汀類藥物在腫瘤局部緩慢釋放時間進一步延長至數月。(二)
背景技術：
常規(guī)化療雖然應用已久，其對實體腫瘤的治療效果并不確定，其根本問題在于傳統(tǒng)化療不能在腫瘤部位實現有效藥物濃度并維持足夠的作用時間。由于化療的效果不僅取決于藥物的敏感性，藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度更為重要，而常規(guī)化療不僅不能實現以上目標，而低劑量的不適當的化療不僅可誘發(fā)腫瘤細胞耐藥性的產生，還并能刺激腫瘤的擴散及轉移。化療藥物局部應用，特別是局部緩釋，巳經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點，見中國專利(ZL200410035923.7;200410035926;200410035924.1;200410035927.5;200410075840;200410075839.8;ZL200410075837.9;200410036098.2;200510042430;200510042428.3;200510042434.9;2005100434800;200510043481.5)。然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態(tài)聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過程中需要有機溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復雜的植入過程，且易造成組織創(chuàng)傷甚至腫瘤細胞種植或播散。固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔，因此對術后殘留腫瘤細胞不能有效清除，不能有效控制術后復發(fā)。另外，有機溶劑或高熱過程常導致許多抗癌有效成份降解變性。出此之外，已有的緩釋劑突釋明顯，且釋藥周期較短，對生長緩慢的腫瘤，特別是處于GO期的細胞作用不理想。因此，研究開發(fā)新的易于操作、環(huán)保、長效且適用廣泛的緩釋制劑便成為目前亟待解決的問題。(三)
發(fā)明內容本發(fā)明針對現有技術的不足，提供一種含司汀類藥物的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含司汀類藥物的緩釋凝膠注射劑。其中的司汀類藥物以微粉和或緩釋微球的形式存在于緩釋凝膠中，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠;流動性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔從而對術后殘留腫瘤細胞有效清除，對術后止血及預防瘤細胞擴散也有較好的預防效果。半固態(tài)或固態(tài)凝膠，特別是緩釋微球的存在，不僅能延長藥物釋放時間(數月)，還可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性；該抗癌藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環(huán)保、刺激性小，應用方便，效果明顯。研究表明疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物具有獨特的溫度敏感性，在常溫下為水溶液，在體溫條件下可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠，因此可以將所含的藥用成分緩慢釋放。藥物釋放過程分兩個階段，先是緩釋凝膠的降解吸收，隨后是緩釋微球的降解吸收。由此保障藥物的釋放更加平穩(wěn)、緩慢。此乃本發(fā)明的主要技術特征之一。本發(fā)明發(fā)現當疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物水溶液與一定量的司汀類藥物混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5'C-25'C條件下為透明液態(tài)，在3(TC-37'C左右可變?yōu)椴涣鲃拥陌牍虘B(tài)或固態(tài)水凝膠。但此凝膠化溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中單體的重量比。本發(fā)明還發(fā)現，含司汀類藥物的水凝膠可將其中的司汀類藥物緩慢釋放，其釋放的周期可為數日到數月，主要取決于所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、司汀類藥物的種類及含量。經過大量實驗研究發(fā)現，適合于本發(fā)明的聚酯可為，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D,L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)中的任意一種或多種的共聚物。上述聚酯的平均分子量可為500-30000，其中以800-20000為優(yōu)選，1000-10000為最優(yōu)選。適合于本發(fā)明的上述聚酯中，以PLA和PLGA為優(yōu)選，以PLGA為最優(yōu)選；當選用聚乳酸/乙醇酸共聚物(D,L-PLGA)時，乳酸與羥基乙酸的重量比對控制藥物釋放起到重要調節(jié)作用，二者的重量比可為15-1:1;其中以9-l:l為優(yōu)選，以5-1:l為最優(yōu)選。換言之，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為95/5到60/40(重量)，優(yōu)選為75/25到40/60(重量)，以75/25到50/50(重量)為最優(yōu)選。共混的方法是任意的。乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，300-30000，但以500-20000為優(yōu)選，以1000-10000為最優(yōu)選。聚乙二醇的平均分子量可為200-20000，其中以300-10000為優(yōu)選，500-3000為最優(yōu)選。聚酯及聚乙二醇的嵌段構型可為，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG為優(yōu)選，以PLGA-PEG-PLGA為最優(yōu)選。兩親性共聚物的平均分子量可為500-28000,其中以600-16000為優(yōu)選，1000-8000為最優(yōu)選；兩親性共聚物中，聚酯與聚乙二醇的重量比可為9-6:1-4，以9-7:l-3為優(yōu)選，以9-7:l-2為最優(yōu)選，換言之，兩親性共聚物中聚乙二醇的重量百分比可為5%-40%,以7%到30%為優(yōu)選，以10%到25%為最優(yōu)選，聚酯的重量百分比可為60%-95%，以70%到93%為優(yōu)選，以75%到90%為最優(yōu)選；兩親性共聚物的凝膠化溫度，即變?yōu)椴涣鲃幽z的溫度，可為30'C-38'C，以31匸-36.5"C為優(yōu)選，以32'C-36'C為最優(yōu)選。緩釋凝膠系統(tǒng)中的溶媒為滅菌后可體內注射的液體，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、細胞培養(yǎng)液，體液、組織液或各種鹽配制的緩沖液，如，但不限于，磷酸鹽緩沖液。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，但必須嚴格按照有關標準操作。.司汀類藥物和或含司汀類藥物微球與緩釋凝膠的包裝及應用取決于生產工藝和臨床應用要求。司汀類藥物和緩釋凝膠可單獨或組(混)合包裝。組合包裝指單獨生產并分裝后儲存在統(tǒng)一個包裝盒內，而混合包裝指司汀類藥物均勻分散于緩釋凝膠中。單獨或組合包裝與混合包裝的不同之處是，當單獨或組合包裝時司汀類藥物在體內注射前與緩釋凝膠混合，而混合包裝則是在生產過程中已將司汀類藥物均勻分散于緩釋凝膠中，用前只需在室溫下升溫后直接注射。優(yōu)選的一種方式是緩釋凝膠只釋放含司汀類藥物的緩釋微球，緩釋微球所用的緩釋輔料以PLGA為優(yōu)選。主藥為含司汀類藥物的緩釋微球。微球制備方法的制備有多種方法，如，但不限于，復乳法、0/W法、0/0法、相分離法、噴霧干燥法、低溫噴霧提取法等。1、復乳法(W/0/W法)準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。在高速攪拌或超聲震蕩下注入一定濃度的藥物水溶液，均勻分散，形成w/o的初乳液，將此溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到外水相中，乳化數分鐘(130min)，形成W/0/W乳液，在溫和攪拌數小時(110hr)，揮發(fā)有機溶劑，固化微球。將微球懸浮液離心或過濾收集，并用二次蒸餾水洗滌數次后于37t:真空干燥或冷凍干燥后，粉末分裝后在4'C冰箱內保存。其中，表面活性劑可為，單不限于，司盤20;有機溶劑選自，如，單不限于，二氯甲垸、乙酸乙酯、乙腈等的一種或混合液；外水相可以是藥物的飽和溶液，也可以添加0.110。/。PVA等乳化劑、1~10%氯化鈉等鹽類、0.001~2%吐溫等表面活性劑改善成球性質。也可以加入助溶劑、明膠溶液等穩(wěn)定劑提高藥物包封率。2、0/W法準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到外水相(可以是藥物的飽和溶液，也可以添加PVA等乳化劑、氯化鈉等鹽類、吐溫等表面活性劑改善成球性質)中，乳化數分鐘(130min)，形成0/W乳液，在溫和攪拌數小時(110hr)，揮發(fā)有機溶劑，固化微球。將微球懸浮液離心或過濾收集，并用二次蒸餾水洗滌數次后于37'C真空干燥或冷凍干燥后，粉末分裝后在4"C冰箱內保存。3、0/0法一準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到二氯甲烷飽和的二甲基硅油中，高速攪拌下或超聲震蕩數分鐘(130min)后，投入到足夠量的石油醚中，高速攪拌數分鐘(130min)，固化微球后將微球懸浮液離心或過濾收集，洗滌數次除去外油相后，于37'C真空干燥或冷凍千燥后，粉末分裝后在4"冰箱內保存。4、0/0法二準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在高速攪拌下或超聲震蕩下注入到液體石蠟等惰性油相中，常溫或加熱攪拌或超聲震蕩數小時(130hr)，揮發(fā)有機溶劑，固化微球后，將微球懸浮液離心或過濾收集，洗滌數次除去外油相后，于37'C真空干燥或冷凍干燥，粉末分裝后在4'C冰箱內保存。5、相分離法準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。在高速攪拌下或超聲震蕩下將足夠量(110倍)的石油醚等有機溶劑緩慢加入到上述混懸液或溶液中，繼續(xù)攪拌或超聲震蕩數十分鐘(30120min)，揮發(fā)有機溶劑，固化微球后，將微球懸浮液離心或過濾收集，洗滌數次除去外油相后，于37"C真空干燥或冷凍干燥，粉末分裝后在4'C冰箱內保存。6、噴霧干燥法準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在攪拌下或超聲震蕩下用泵入噴霧干燥機中進行噴霧干燥。噴霧條件進口溫度50-7(TC，出口溫度約4(TC。收集干燥后的微球粉末分裝后在4'C冰箱內保存。7、低溫噴霧提取法準確稱取緩釋輔料(PLGA等)或添加適量油相表面活性劑，溶于適量的有機溶劑中形成聚合物溶液。對于不溶性藥物可以用粉碎等方法將藥物顆粒制備成細粉(微米級)，或者將藥物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切機(100030000rpm)制備成均勻的混懸液。對于可溶性藥物可以直接將藥物投入上述聚合物溶液中溶解，攪拌或超聲震蕩形成均勻溶液。將上述混懸液或溶液在攪拌下或超聲震蕩下用泵入噴霧干燥機中，通過噴霧的方法形成小液滴，在液氮中冷凍，用一低溫有機共溶劑(例如乙醇)抽提溶解聚合物的有機溶劑而得到微球。收集干燥后的微球粉末分裝后在4'C冰箱內保存。緩釋凝膠注射劑的制備有多種方法，如，但不限于，溶液法、混懸法、冷凍干燥法、鑄造法、專用溶媒法、微球或納米球法。1、溶液法將處方量的水凝膠置于全量的溶媒中，在冰水浴中用磁力攪拌器攪拌溶解，然后加入處方量的主藥，攪拌溶解，定容，分裝入西林瓶中，加塞，扎蓋后在-10'C保存。2、混懸法水凝膠的溶解過程同溶液法，然后加入處方量的主藥，可適當加入助懸劑、抗氧劑和金屬絡合劑等其他穩(wěn)定劑，攪拌使其在水凝膠中均勻的分散(控制好溫度以期達到合適的黏度)，定容，攪拌均勻，分裝，-l(TC保存。3、冷凍干燥法水凝膠的溶解過程同上，然后加入適量冷凍干燥賦形劑攪拌溶解，再加入處方量的主藥攪拌溶解或懸浮，定容，分裝入西林瓶中，置凍干機中冷凍干燥，干燥后加塞，扎蓋。樣品4'C保存。4、鑄造法將處方量的水凝膠置于全量的水中，在冰水浴中用磁力攪拌器攪拌溶解，然后加入處方量的主藥單獨或添加賦形劑攪拌溶解，定容，分裝入聚四氟器皿中，置真空干燥箱中常溫干燥，然后樣品-l(TC保存。5、專用溶媒法將水凝膠按比例溶解后直接分裝，-l(TC保存或者冷凍干燥(加入賦形劑)保存，在臨用時升溫溶解或者復溶，作為無菌分裝藥物粉末或者微球的專用溶媒，以達到預想的緩釋結果。6、微球或納米球法將水凝膠作為緩釋輔料，按微球或納米球的制備工藝，制備成水凝膠包埋藥物的微球或納米球，冷凍干燥或真空干燥，粉末分裝入西林瓶中，加塞扎蓋，-IO'C保存。緩釋凝膠注射劑優(yōu)選的另一種方式是緩釋凝膠含司汀類藥物和含司汀類藥物的緩釋微球，緩釋微球所用的緩釋輔料以PLGA為優(yōu)選。緩釋凝膠的制備方法同上，說部同的是緩釋凝膠中又加入了司汀類藥物微粉。司汀類藥物微粉與緩釋微球中司汀類藥物的重量比是任意的。緩釋輔料還可為，單不限于，聚乳酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚苯丙生以及其組合物，另外還可加入釋放調節(jié)劑，選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合。聚乳酸的分子量峰值為500-5000、5000-10000、10000-25000、25000_35000或30000-50000;乳酸和乙醇酸共聚物的分子量峰值為1000-10000、10000-25000、25000-40000或40000-60000;聚乳醇和聚乙醇酸的重量百分比為90:10、70-80:20-30、60-40:40-60、75:25、25:75或50:50;聚苯丙生中CPP:SA的重量比為50-10:90-50。上述方法的選用因具體情況而定，其中針對本身溶解性不能滿足制劑規(guī)格要求的藥物和微球優(yōu)選冷凍干燥法、鑄造法、微球或納米球法；兩親性共聚物的平均分子量優(yōu)選1000-8000;兩親性共聚物中聚乙二醇的重量百分比優(yōu)選10%-25%;兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量優(yōu)選15%-28%，如15°/。，17%,20%,23%，25%(w/w);攪拌一般需要12小時(600轉/分)，可適當加入助溶劑、抗氧化劑和金屬絡合劑等其他穩(wěn)定劑；賦形劑可為甘露醇、右旋糖酐、明膠、山梨醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖、牛血清白蛋白、氯化鈉、乳糖酸鈣和PVPk12等，可為2.5%左右。經多次試驗發(fā)現，加入甘露醇的樣品不僅成型性較好，而且復溶也較快，如果在水凝膠的精制過程中加入制劑需要量的甘露醇可以大大減少制劑制備過程中水凝膠的溶解時間。這一發(fā)現構成本發(fā)明的又一技術特征。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。緩釋凝膠注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備。然而藥物的種類與含量以及兩親性共聚物的組成與單體的重量比是決定緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度和藥物釋放行為的關鍵因素，須經大量試驗和創(chuàng)造性勞動才可獲得。緩釋凝膠的黏度為10cp-3000cp(5。C-3(rC時)，優(yōu)選100cp-2000cp(5。C-3(TC時)，最優(yōu)選100cp-1000cp(5。C-30。C時)。本發(fā)明還發(fā)現，當緩釋凝膠中加入甘露醇、山梨醇等物質時，凝膠化溫度和藥物釋放速度可以發(fā)生一定程度的變化，此類可調節(jié)藥物釋放速度或凝膠化溫度的物質稱為調節(jié)劑。緩釋凝膠中可加入的調節(jié)劑可為，但不限于，各種糖或鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。調節(jié)劑可為其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。其在緩釋凝膠中的重量比可為0.01%-15.0%，因具體需要而定。本發(fā)明中可用的司汀類藥物優(yōu)選下列之一或其組合本發(fā)明中可用的司汀類抗癌藥物主要選自但優(yōu)選下列之一或其組合阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditio咖stine)、波呋莫司汀(Bof腿stine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、力B莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，N印tamustine)、甘露莫司汀(Man翻ustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環(huán)己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環(huán)亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、烏拉莫司汀(Uramustine，UracilMustard)、薩莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)中的一種或其組合。優(yōu)選尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀。以上司汀類藥物還包括它們的鹽，如，但不限于，甲磺酸、硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。上述司汀類藥物在緩釋凝膠中的重量百分比為0.005%-40%，以0.1%-20%為優(yōu)選，以0.2%-10%為最優(yōu)選，以上均為重量百分比。緩釋凝膠注射劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、血管栓塞、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋凝膠注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結的淋巴結的腫瘤分為何杰金淋巴結瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。除上述原發(fā)腫瘤外，其在大腦、中樞神經系統(tǒng)、脊髓、脊柱、腎臟、腎上腺、肝、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸等處的轉移瘤也使本發(fā)明的適應癥。緩釋凝膠注射劑可用于腫瘤切除術后，可有效控制殘存瘤細胞，因而可控制術后復發(fā);可用于各種原因不能手術切除的病人；可用于控制轉移病灶，如淋巴結等；用于晚期病人；控制晚期并發(fā)癥；與其抗癌藥物或方法聯合，如局部注射的的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療藥物的聯合、與放療、粒子植入內放療或免疫治療的聯合。司汀類藥物的臨床應用劑量取決于病人的具體情況，包括年齡、體重、性別、腫瘤類型、腫瘤部位、腫瘤大小及數目、治療經歷?？蓮?.01到500mg/kg體重，以O.1-300mg/kg為優(yōu)選，0.1-200mg/kg為最優(yōu)選。對于以臨床可全身給藥的原料藥制成的緩釋凝膠注射劑，其用藥總量可為其靜脈用藥最大耐受量的數倍甚至數十倍。本發(fā)明所制的緩釋凝膠注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。具體實施方式本發(fā)明抗癌緩釋凝膠注射劑可用下列方法和步驟制備(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液，然后加入一定量的司汀類藥物和或緩釋微球，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存?zhèn)溆?。應用前復溶、體內注射；(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和司汀類藥物和或緩釋微球，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和司汀類藥物和或緩釋微球充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用；(3)先配制司汀類藥物和或緩釋微球制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-IO'C或以下儲存?zhèn)溆?。應用前復溶后體內注射；(4)分別配制司汀類藥物水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將司汀類藥物水溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的司汀類藥物和或緩釋微球混合，然后加溶媒制成抗癌緩釋凝膠注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的司汀類藥物和或緩釋微球混合，單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用。以上方法中可加入0-15%的調節(jié)劑和或屬性機賦形劑，如，單不限于，干露醇。上述方法只是用于說明而非局限本發(fā)明。實施例l.將4、2、l和0.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中,然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為800-1200，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。微球的制備用0/W法制備，緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W),乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15，000-38，000，共聚物與卡莫司汀的重量比為9:1。實施例2.測定實施例l中四種水凝膠的凝膠化溫度,結果表明40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為31'C(40%)和35。C(20%),而10%和5%的水凝膠的凝膠化溫度10°038°0下未測出。將5%緩釋微球(W/W)加入水凝膠后再測定實施例l中四種水凝膠的凝膠化溫度，結果表明40%和2Cm的水凝膠的凝膠化溫度分別為33-C(40%)和37.5'C(20%)，而10%和5%的水凝膠的凝膠化溫度10。C-39。C下未測出。實施例3.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。微球的制備用0/W法制備，緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為25，000-35，000,共聚物與尼莫司汀的重量比為7:3。實施例4.測定實施例3中四種水凝膠的凝膠化溫度，結果表明40%和20%的水凝膠的的凝膠化溫度分別為30。C(40%)和36.5。C(20%)，而10%和5%的水凝膠的凝膠化溫度10°038。C下未測出。將5%緩釋微球(W/W)加入水凝膠后再測定實施例3中四種水凝膠的凝膠化溫度，結果表明40%和20。/。的水凝膠的凝膠化溫度分別為33。C(40%)和37.5°C(20%)，而10%和5%的水凝膠的凝膠化溫度1(TC-39'C下未測出。以上試驗結果表明，當凝膠水溶液濃度低于5%-10%時，凝膠化反應不穩(wěn)定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。當緩釋微球存在時，凝膠化溫度有所升高。實施例5.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個容器中(分別盛有200mg卡莫司汀微粉和含200mg卡莫司汀的緩釋微球、100mg卡莫司汀微粉和含100mg卡莫司汀的緩釋微球、50mg卡莫司汀微粉和含50mg卡莫司汀的緩釋微球、10mg卡莫司汀微粉和含10mg卡莫司汀的緩釋微球、1mg卡莫司汀微粉和含lmg卡莫司汀的緩釋微球)，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%卡莫司汀的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為38.5°C、37°C、36.5°C、34。C和32。C。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W),乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為20000-30000.實施例6.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg尼莫司汀緩釋微球的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%尼莫司汀的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為38。C、37.5°C、36°C、33.5'C和32°C。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W),乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-28000.實施例7.測定實施例5和6的不同濃度卡莫司汀和尼莫司汀的小鼠體內(皮下)釋藥周期，結果發(fā)現20%、10%、5%、1%和0.1%卡莫司汀體內釋放的平均時間(以血液中可測到時間估計)分別為126±38、108±36、95±26、78±15和56±14天；20%、10%、5%、1%和0.1%尼莫司汀的體內釋放的平均時間分別為138土30、117±28、98±26、80±8和70±14天。實施例8.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1600，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg卡莫司汀緩釋微球的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%卡莫司汀的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37.5'C、36.5°C、36°C、34.5°C和32。C。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W),乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為28000-42000。實施例9.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1400，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1)放入容器中，然后加生理鹽水7.5毫升，制得25%共聚物水凝膠。然后平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg卡莫司汀緩釋微球的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%卡莫司汀的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37'C、36.5°C、35°C、34'C和32。Co緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-30000。實施例IO.按照方法"(2)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發(fā)現，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)15%-25%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-30%卡莫司汀；(2)16%-28%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%尼莫司?。?3)16%-26%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%福莫司??；或(4)15%-27%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%洛莫司汀。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為微粉，其凝膠化溫度為3rC-37.5"C，動物體內釋放時間為4-8顏。當凝膠水溶液濃度低于5%-14%時，凝膠化反應不穩(wěn)定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200，占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。實施例ll按照方法"(2)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例1-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發(fā)現，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)18%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-20%卡莫司??；(2)19%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-10%尼莫司汀(3)20%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%_30%加莫司??；或(4)21%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%司莫司汀。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為緩釋微球，其凝膠化溫度為33'C-38°C，動物體內釋放時間為8-14周，較微粉凝膠注射劑釋藥時間明顯延長。當凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應不穩(wěn)定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W),乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000。實施例12.按照方法"(2)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例1-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經il定凝膠化溫度和體內釋放發(fā)現，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑的含藥濃度、成分組成和重量百分比如下(1)1%卡莫司汀，由10mg卡莫司汀、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)1%尼莫司汀，由10mg尼莫司汀、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)2%福莫司汀，由20mg?？就?、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成；(4)4%卡莫司汀，由40mg卡莫司汀、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)5%卡莫司汀，由50mg卡莫司汀、200mg兩親性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水配制而成；(6)10%尼莫司汀，由200mg尼莫司汀、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(7)15%卡莫司汀，由150mg卡莫司汀、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水。(8)20%卡莫司汀或尼莫司汀，由200mg卡莫司汀或尼莫司汀、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或(9)25%卡莫司汀或卡莫司汀，由250mg卡莫司汀或卡莫司汀、250rag兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為藥物微粉和緩釋微球，其凝膠化溫度為32t:-38.5'C，動物體內釋放時間為5-14周。當凝膠水溶液濃度低于5%-12%時，凝膠化反應不穩(wěn)定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高于30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利于注射。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W),乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。實施例13.按照方法"(2)"制得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6制得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發(fā)現，優(yōu)選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括如下含藥濃度、成分組成和重量百分比(1)1%卡莫司汀，由10mg卡莫司汀、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成;(2)5%尼莫司汀，由50mg尼莫司汀、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)5%加卡莫司汀，由50mg加卡莫司汀、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成；(4)8%卡莫司汀或尼莫司汀，由80mg卡莫司汀或尼莫司汀、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)2.5%卡莫司汀，由25mg卡莫司汀、200mg兩親性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水配制而成；(6)8%卡莫司汀或尼莫司汀，由80mg卡莫司汀或尼莫司汀、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(7)10%卡莫司汀，由100mg卡莫司汀、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水。(8)15%卡莫司汀或尼莫司汀，由150mg卡莫司汀或尼莫司汀、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或(9)20%卡莫司汀或卡莫司汀，由200mg卡莫司汀或卡莫司汀、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的主藥為微球，其凝膠化溫度為33'C-37.5°C，動物體內釋放時間為6-12周。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1300-1600,占兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為50/50(W/W),乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為12000-28000?？拱┚忈屇z注射劑的治療效果可通過如下試驗和治療實施例進一步說明實施例14以大白鼠為試驗對象，將2乂105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至l厘米直徑后將其分成4組，分別瘤內注射O.lml實施例5中的含20y。、10%、0.1%和0.05%卡莫司汀的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結果表明，卡莫司汀抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。20%濃度仍然安全。瘤內注射緩釋凝膠注射劑操作最方便、容易。實施例15以大白鼠為試驗對象，將2乂105個甲狀腺腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至O.5厘米直徑后將其分成4組，分別瘤內注射0.5ml實施例6中的含20M、10%、0.1%和0%尼莫司汀的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結果表明，尼莫司汀抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。20%濃度仍然安全。瘤內注射緩釋凝膠注射劑的效果好、操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。實施例16、含司汀類藥物緩釋凝膠注射劑的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長20天后將其分為以下ll組(見表l)。第一組為對照，第2到11組為治療組，藥物選自實施例IO，經瘤內注射。劑量均為0.1ml，相當于5-25mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>以上結果表明，司汀類藥物緩釋凝膠注射劑以上濃度下對胰腺腫瘤腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，且呈量效關系。實施例n、司汀類藥物緩釋凝膠注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表2)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋凝膠注射劑選自實施例IO，經瘤內放置。司汀類藥物劑量均為0.2ml/只，相當于0.25mg-12.5mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上結果表明，所用司汀類藥物緩釋凝膠注射劑以上濃度時對多肝癌腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，且呈量效關系。實施例18、新生血管抑制劑緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2乂105個胃癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表3)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋凝膠注射劑來自實施例IO(微粉)和ll(微球)，經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為0.25ml/只，相當于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上結果表明，所用新生血管抑制劑緩釋凝膠注射劑在該濃度時對多胃癌腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，其中微球較微粉效果更好。實施例19、新生血管抑制劑緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2乂105個腎癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長21天后將其分為以下ll組(見表4)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射來自實施例10(微粉)和ll(微球)和12(微粉和微球)，經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為O.25m1/只，相當于12.5mg-20mg/只。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以上結果表明，所用新生血管抑制劑緩釋凝膠注射劑在該濃度時對腎癌腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，其中微球較微粉效果較更好，微粉和微球最好。進一步研究發(fā)現，所用新生血管抑制劑緩釋凝膠注射劑對直腸結腸癌、卵巢癌、腦腫瘤、肺癌、膀胱癌等腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用總之，所用司汀類藥物緩釋凝膠注射劑對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用。治療效果與計量成正比。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。本發(fā)明所公開和保護的內容見權利要求。權利要求1.一種含司汀類藥物的抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于抗癌緩釋凝膠注射劑由抗癌有效量的司汀類藥物、兩親性嵌段共聚物、溶媒和一定量的藥物釋放調節(jié)劑組成；其中，司汀類藥物部分或全部包裹于緩釋微球中，司汀類藥物在抗癌緩釋凝膠注射劑中的重量百分比為0.005％-40％；溶媒為滅菌后可體內注射的水溶液，選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、細胞培養(yǎng)液，體液、組織液、緩沖液或磷酸鹽緩沖液。其中，溶媒在兩親性嵌段共聚物與溶媒組成的水凝膠中的百分比為60％-99％。2.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于緩釋微球由一下成分組成司汀類藥物1%-40%緩釋輔料60%-99%藥物釋放調節(jié)劑0-15%以上為重量百分比，總量為100%。緩釋輔料選自聚苯丙生、聚乳酸或乙交酯丙交酯共聚物，其中，聚乳酸的分子量峰值為5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000;乳酸和乙醇酸共聚物的分子量峰值為10000-25000、25000-40000或40000-60000，聚乳醇和聚乙醇酸的重量百分比為90:10、70-80:20-30、60-40:40-60、75:25、25:75或50:50;聚苯丙生中CPP:SA的重量比為50-10:90-50。3.根據權利要求1和2所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于司汀類藥物選自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就　⑺就?、螺莫司汀之一或其組合。4.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于兩親性嵌段共聚物由聚乙二醇和聚酯組成其中，聚酯及聚乙二醇的嵌段構型選自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇；聚乳酸或乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量選自500-5000、5000-20000、20000-30000,乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯與丙交酯的摩爾比選自10-15:1、5-10:1、或1-5:1;聚乙二醇的平均分子量選自200-2000、2000-10000、10000-20000;聚乙二醇和聚酯的重量比選自l-5:5-9。5.根據權利要求1和2所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于所用的藥物釋放調節(jié)劑選自糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合；藥物釋放調節(jié)劑在緩釋凝膠注射劑的重量百分比為0-15%。6.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋凝膠注射劑的制備方法選自下列之一(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液，然后加入一定量的司汀類藥物，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-10'C或以下儲存?zhèn)溆谩们皬腿?、體內注射；(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和司汀類藥物，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和司汀類藥物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用；(3)先配制司汀類藥物制成藥物注射液，然后與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-10'C或以下儲存?zhèn)溆?。應用前復溶后體內注射；(4)分別配制司汀類藥物水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將司汀類藥物水溶液和兩親性共聚物充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的司汀類藥物混合，然后加溶媒制成抗癌緩釋凝膠注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的司汀類藥物混合，單獨或混合后包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒充分混合并儲存在低溫至冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用。以上方法中可加入0-15%的調節(jié)劑。7.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋凝膠注射劑含有下列成分之一(1)15%_25%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%_30%卡莫司?。?2)16%-28%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%尼莫司??；(3)16%-26%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%福莫司??；或(4)15%-27%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%洛莫司汀。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為微粉，其凝膠化溫度為3rC-37.5。C，動物體內釋放時間為4-8周；兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200，占兩親性嵌段共聚物重量的15%:乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。8.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋凝膠注射劑含有下列成分之一(1)18%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%_20%卡莫司??；(2)19%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-10%尼莫司?。?3)20%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%加莫司汀或(4)21%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%司莫司汀。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為緩釋微球，其凝膠化溫度為33'C-38'C，動物體內釋放時間為8-14周；兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物,其中聚乙二醇的分子量為1500，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1。緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000。9.根據權利要求l所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋凝膠注射劑含有下列成分之一(1)W卡莫司汀，由10mg卡莫司汀、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)W尼莫司汀，由10mg尼莫司汀、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配制而成；(3)2%福莫司汀，由20mg福卡莫司汀、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配制而成；(4)4%卡莫司汀，由40mg卡莫司汀、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配制而成；(5)5%卡莫司汀，由50mg卡莫司汀、200mg兩親性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水配制而成；(6)10%尼莫司汀，由200mg尼莫司汀、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩沖液配制而成；(7)15%卡莫司汀，由150mg卡莫司汀、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水。(8)20%卡莫司汀或尼莫司汀，由200mg卡莫司汀或尼莫司汀、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸鹽緩沖液配制而成；或(9)25%卡莫司汀或卡莫司汀，由250mg卡莫司汀或卡莫司汀、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水。上述抗癌緩釋凝膠注射劑中的藥物為藥物微粉和緩釋微球，其凝膠化溫度為32'C-38.5。C，動物體內釋放時間為5-14周；緩釋微球中的輔料為聚乳酸/乙醇酸共聚物，—其中，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為75/25(W/W),乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為15000-38000;兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。10.根據權利要求8所述之所述之抗癌緩釋凝膠注射劑，其特征在于所述緩釋凝膠注射劑用于制備治療起源于大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤的抗癌注射劑。全文摘要一種含司汀類藥物的抗癌緩釋凝膠注射劑，包括含司汀類藥物的緩釋微球、兩親性嵌段共聚物、溶媒和釋放調節(jié)劑；其中，兩親性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有溫敏的凝膠化特性，注射劑體內注射后可轉變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，后者能將所含藥物在腫瘤局部緩慢釋放數周到數月。瘤內或瘤周注射用于治療不同階段的腫瘤，用于不能手術切除的腫瘤、控制晚期并發(fā)癥、術后控制殘存瘤細胞復發(fā)、增強放化療效果、增強放療粒子的效果；司汀選尼莫司汀、卡莫司汀等；兩親性嵌段共聚物為PLGA-PEG-PLGA共聚物，其中PEG的分子量為1200-1600，占兩親性嵌段共聚物重量的20％；乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6∶1。文檔編號A61P35/00GK101264328SQ20081001578公開日2008年9月17日申請日期2008年5月7日優(yōu)先權日2008年5月7日發(fā)明者孫啟明,楠張,王啟雨,健趙申請人:濟南基福醫(yī)藥科技有限公司