專利名稱：普拉格雷鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血小板抑制劑普拉格雷(Prasugrel)鹽及其制備方法。
技術(shù)背景式I所示結(jié)構(gòu)的化合物為口服抗血小板藥Prasugrel (普拉格雷)的母體結(jié)構(gòu)(本專 利中稱為普拉格雷堿基)，由美國(guó)大型生物制藥企業(yè)禮來和F1本第一制藥三共合作研制。 美國(guó)專利US5288726公開了包括式I化合物的幾種新的四氫噻吩并吡啶類化合物，它們具 有較好的抗凝血、抗血栓效果，可用于心臟病等相關(guān)疾病的治療。通常，使用藥用化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)抗血小板藥物例如式I化合物而言也 是如此，這使得制備此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽尤為重要。對(duì)此，前人在這方面也做 了一定的工作。美國(guó)專利6693115B2公開了式I化合物的鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備，這兩 種鹽的形式在它們穩(wěn)定性和藥效方面均有不同程度的提高。 發(fā)明內(nèi)容為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的提供幾種新的普拉格雷鹽及其制備方法。本發(fā)明的普拉格雷鹽化合物,具有式n所示的結(jié)構(gòu)其中，HA是酸,包括有機(jī)酸或無機(jī)酸，有機(jī)酸是甲磺酸、富馬酸、醋酸、草酸、丁二 酸、酒石酸、水楊酸或乙酰水楊酸，無機(jī)酸是氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸等。 優(yōu)選的，式II中的HA是甲磺酸、乙酰水楊酸、氫溴酸或氫碘酸。 本發(fā)明的普拉格雷鹽化合物的制備方法，包括如下步驟-將普拉格雷堿基和酸按摩爾比1: l-2在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度0 10(TC，反應(yīng) 1 24小時(shí)，生成目標(biāo)產(chǎn)物，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集普拉格雷鹽。所說的有機(jī)溶劑包括醚類、醇類、腈類、酮類、鹵代烷烴、垸烴或芳烴有機(jī)溶劑之一 或組合。有機(jī)溶劑的用量以能溶解普拉格雷為宜。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是體積比1/1的乙腈/ 乙醇，或體積比l/l的丙酮/乙醇。優(yōu)選的，上述制備方法中，先將普拉格雷堿基溶解于有機(jī)溶劑中，再將有機(jī)酸溶于同樣的有機(jī)溶劑中并滴加到普拉格雷堿基的有機(jī)溶液中進(jìn)行反應(yīng)，無機(jī)酸中的氫溴酸和氫碘 酸可以直接滴加到普拉格雷堿基的有機(jī)溶液中進(jìn)行反應(yīng)，無機(jī)酸中除氫溴酸和氫碘酸之外 的其他酸也應(yīng)先溶于同樣的有機(jī)溶劑中再滴加到普拉格雷堿基的有機(jī)溶液中進(jìn)行反應(yīng)。 優(yōu)良效果本發(fā)明通過對(duì)普拉格雷堿與部分有機(jī)酸及無機(jī)酸的成鹽研究，發(fā)現(xiàn)了一部分具有良好 水溶性及熱穩(wěn)定性好的普拉格雷鹽類化合物，用于制備臨床抗凝血、抗血栓及治療相關(guān)疾 病的藥物。
具體實(shí)施方式
為了更詳細(xì)地說明本方明，給出下述制備實(shí)例。但本發(fā)明的范圍不局限于此。 實(shí)施例l:普拉格雷氫溴酸鹽將普拉格雷堿基(2.5 g)溶于適量乙腈/乙醇(體積比1/1)有機(jī)溶劑中配制成有機(jī) 溶液，向該有機(jī)溶液中滴加含40%WT的氫溴酸水溶液0. 8ml，室溫反應(yīng)5-6小時(shí)，直至TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全為止。濃縮后過濾沉淀，得普拉格雷氫溴酸鹽粗品。用乙醇重結(jié)晶，得普拉 格雷氫溴酸鹽精品(2.88 g)，收率95%。純度99.8% (HPLC)。熔點(diǎn)133°C。 實(shí)施例2:普拉格雷氫碘酸鹽將普拉格雷堿基(2.5 g)溶于適量丙酮/乙醇(體積比1/1)中，滴加含57%WT的氫 碘酸水溶液0. 9ml到上述有機(jī)溶液中，室溫反應(yīng)8-9小時(shí)，直至TLC檢測(cè)反應(yīng)完全為止。 濃縮后過濾沉淀，得普拉格雷氫碘酸鹽粗品。用乙醇重結(jié)晶，得普拉格雷氫碘酸鹽精品 (3.08g)，收率92%。熔點(diǎn)182°C。 實(shí)施例3:普拉格雷甲磺酸鹽將普拉格雷堿基(2.5 g)溶于適量丙酮/乙醇(體積比1/1)中，滴加甲磺酸0.5ml 到前述有機(jī)溶液中，加熱反應(yīng)6-7小時(shí)，直至TLC檢測(cè)反應(yīng)完全為止。濃縮后過濾沉淀， 得普拉格雷甲磺酸鹽粗品。用乙醚重結(jié)晶，得普拉格雷甲磺酸鹽精品(2.86g)，收率91%。 熔點(diǎn)250°C (炭化)。 實(shí)施例4:普拉格雷乙酰水楊酸鹽將普拉格雷堿基(2. 5 g)溶于適量丙酮/乙醇(體積比1/1)中，滴加乙酰水楊酸1. 2g 的前述有機(jī)溶液，加熱反應(yīng)7-8小時(shí)，直至TLC檢測(cè)反應(yīng)完全為止。濃縮后過濾沉淀，得 普拉格雷乙酰水楊酸鹽粗品。用石油醚重結(jié)晶，得普拉格雷乙酰水楊酸鹽精品(3.52g)， 收率95%。熔點(diǎn)25CTC (炭化)。
權(quán)利要求
1.普拉格雷鹽化合物，具有式II所示的結(jié)構(gòu)id="icf0001" file="S2008100148732C00011.gif" wi="53" he="25" top= "47" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，HA是酸，包括有機(jī)酸或無機(jī)酸，有機(jī)酸是甲磺酸、富馬酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水楊酸或乙酰水楊酸，無機(jī)酸是氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
2. 如權(quán)利要求l所述的普拉格雷鹽化合物,其中式II中的HA是甲磺酸、乙酰水楊酸、 氫溴酸或氫碘酸。
3. 權(quán)利要求l所述的普拉格雷鹽化合物的制備方法，包括如下步驟 將普拉格雷堿基和酸按摩爾比1: l-2在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度0 10(TC,反應(yīng)1 24小時(shí)，生成目標(biāo)產(chǎn)物，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集普拉格雷鹽。
4. 如權(quán)利要求3所述的普拉格雷鹽化合物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑 包括醚類、醇類、腈類、酮類、鹵代垸烴、烷烴或芳烴有機(jī)溶劑之一或組合。
5. 如權(quán)利要求3所述的普拉格雷鹽化合物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑 是體積比1/1的乙腈/乙醇。
6. 如權(quán)利要求3所述的普拉格雷鹽化合物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑 是體積比1/1的丙酮/乙醇。
7. 如權(quán)利要求3所述的普拉格雷鹽化合物的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)中先將 普拉格雷堿基溶解于有機(jī)溶劑中，再將有機(jī)酸溶于同樣的有機(jī)溶劑中并滴加到普拉格雷堿 基的有機(jī)溶液中進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
普拉格雷鹽及其制備方法，屬于血小板抑制劑技術(shù)領(lǐng)域。普拉格雷鹽化合物，具有式II的結(jié)構(gòu)，其中，HA是酸，包括有機(jī)酸或無機(jī)酸，有機(jī)酸是甲磺酸、富馬酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水楊酸或乙酰水楊酸，無機(jī)酸是氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。將普拉格雷堿基和酸按摩爾比1∶1-2在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度0～100℃，反應(yīng)1～24小時(shí)，生成目標(biāo)產(chǎn)物，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集普拉格雷鹽。普拉格雷鹽用于制備臨床抗凝血、抗血栓及治療相關(guān)疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P7/02GK101255169SQ20081001487
公開日2008年9月3日 申請(qǐng)日期2008年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日
發(fā)明者劉兆鵬, 董月輝 申請(qǐng)人:山東大學(xué)