專利名稱：泰諾福韋酯和恩替卡韋的復(fù)方制劑及其抗乙肝病毒的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來說涉及含有具抗乙肝病毒活性(具體地說是具有抗HBV特性)的化合物的復(fù)方藥物制劑。特別地，本發(fā)明涉及含有具不同結(jié)構(gòu)的抗乙肝病毒的化學(xué)穩(wěn)定的復(fù)方藥物制劑。
發(fā)明
背景技術(shù)：
據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全世界約有20億人感染過乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒攜帶者約有4億人。在被感染的患者中，約有15％-40％將發(fā)展成為肝硬化、肝衰或肝細(xì)胞癌(HCC)。每年有約一百萬人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成為全球第十大死亡原因。
目前，臨床上具有科學(xué)證據(jù)證實(shí)的慢性乙型肝炎抗病毒藥物只有6種干擾素、聚乙二醇化干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。早有專家意見表明，治療乙肝的藥物干擾素的耐受性較差，大多數(shù)使用其進(jìn)行治療的患者可能會(huì)發(fā)生程度不等的不良反應(yīng)；而核苷酸類似物拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定均會(huì)導(dǎo)致病毒耐藥的發(fā)生，且阿德福韋酯還伴有一定的腎毒性。此外，前四種藥物均由于抗病毒作用有限，因此不能用于長(zhǎng)期治療，避免導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。于是，恩替卡韋的上市和象泰諾福韋酯等正在被開發(fā)的新藥為迫切需要新型藥物的乙肝市場(chǎng)注入了新的活力與希望。請(qǐng)參見中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)于2005年聯(lián)合制訂的《慢性乙肝防治指南》的“干擾素治療”和“核苷(酸)類似物治療”等章節(jié)來了解前五種藥的使用和副作用。替比夫定和泰諾福韋酯的的療效和副作用發(fā)表在美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)2007年制訂的《慢性乙肝防治指南》(Hepatology，Vol.45，p.507-539，2007)。
現(xiàn)階段，乙肝病毒感染最流行的一線治療藥物是相對(duì)便宜的拉米夫定，二線治療藥物是阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。然而由于拉米夫定作為一線治療藥物的廣泛使用和高耐藥率，迫切需要開發(fā)比阿德福韋酯和恩替卡韋更安全有效的新一代抗乙肝藥物來治療對(duì)拉米夫定耐藥的患者。隨著象泰諾福韋酯等新的有效的抗乙肝藥物的出現(xiàn)，目前乙肝病人可供選擇的治療藥物越來越多，單一藥物治療，療效有限，更安全有效的和低耐藥性的復(fù)方抗乙肝藥物的開發(fā)也將成未來的方向。特別地，需要一種是簡(jiǎn)單化的給藥方案，例如每天口服給藥一次，最好是服用盡可能少的藥片或膠囊。
為了治療那些病毒例如HBV感染的患者，需要一類新的口服復(fù)方藥物，這類復(fù)方藥物可以提供加強(qiáng)的治療安全性和有效性，同時(shí)產(chǎn)生較低的耐藥性，并且預(yù)期具有較高的患者依從性。泰諾福韋酯和恩替卡韋的單方藥物業(yè)已被證明是目前具有較好的抗乙肝病毒的療效，安全性和較低的耐藥性。因此，它們的復(fù)方藥物也許會(huì)有更持久的療效，特別是對(duì)拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定耐藥的患者會(huì)是特別有用。新型復(fù)方藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和均勻性是聯(lián)合制劑成功的一個(gè)重要方面，本發(fā)明就提供了這種復(fù)方藥物制劑和治療使用的實(shí)例。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及含有9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦?；鵠甲氧基]丙基]腺嘌呤(泰諾福韋酯，其英文名是tonofovir disoproxil)或其藥理活性衍生物、和2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮(恩替卡韋，其英文名是entecavir)或其藥理活性衍生物的治療復(fù)方藥物，及其在包括被對(duì)核苷酸和/或非核苷酸抑制劑具有耐藥性的HBV突變株感染在內(nèi)的HBV感染的治療中的應(yīng)用。泰諾福韋酯和恩替卡韋及其它們的藥理活性衍生物包括它們的自由堿、藥用鹽、水合物和溶劑合物。本發(fā)明還涉及含有所述泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和恩替卡韋或其藥理活性衍生物的復(fù)方藥物和制劑。
具有藥理活性的含有所述泰諾福韋酯及其衍生物、和恩替卡韋及其衍生物的所述復(fù)方藥物不僅在化學(xué)上是穩(wěn)定的，并且還具有協(xié)同作用和/或可以降低單獨(dú)的泰諾福韋和恩替卡韋兩者的副作用。考慮到藥丸負(fù)荷的降低和給藥方案的簡(jiǎn)化，這樣的復(fù)方藥物可能會(huì)增加患者的依從性。
本發(fā)明一方面在于一種治療或預(yù)防患者中HBV感染的癥狀或影響的方法，它包括向所述患者施用(即用于治療)治療有效量的含有泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和恩替卡韋或其藥理活性衍生物的復(fù)方藥物。
本發(fā)明一方面在于含有泰諾福韋酯及其藥理活性衍生物、和恩替卡韋及其藥理活性衍生物的復(fù)方藥物的單位劑型。可以配制該單位劑型供口服或其它途徑給藥，并且就這類具有不同結(jié)構(gòu)的組分的特性而言，所述單位劑型應(yīng)具有出人意料的化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明另一方面在于一種制備前述復(fù)方藥物的方法，它包括將復(fù)方藥物中的泰諾福韋酯及其藥理活性衍生物、和恩替卡韋及其藥理活性衍生物的復(fù)方藥物的混合成為單位劑型藥物以獲得抗病毒效果。本發(fā)明又一方面，提供了本發(fā)明的復(fù)方藥物在制備用于治療前述乙肝病毒感染或病癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了抗乙肝病毒化合物的復(fù)方藥物，具體地說是用于抑制HBV的復(fù)方藥物的制劑成分和制備方法。在制劑實(shí)例中，本發(fā)明包括一種具有抗HBV活性的含有富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、和恩替卡韋(Entecavir)一水合物的復(fù)方藥物。
發(fā)明詳述 盡管是在所列舉的權(quán)利要求對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但是應(yīng)該理解這不意味著本發(fā)明限制于這些權(quán)利要求中。相反，本發(fā)明意在涵蓋落于如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍之內(nèi)的所有變型、修飾、和等同替換。
定義 除非另有說明，本文所使用的下列術(shù)語和短語具有下面的含義 本發(fā)明所使用的術(shù)語”藥理活性衍生物”是指當(dāng)與本發(fā)明復(fù)方藥物中的其它藥物活性化合物聯(lián)合施用時(shí)，具有與泰諾福韋酯或恩替卡韋近似或更好藥效的藥物活性化合物。本文所使用的術(shù)語”藥理活性衍生物”包括下述任意一種化合物藥用鹽，水合物，溶劑化物(包括(solvates和cosolvents)，立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)富集或外消旋混合物，以及經(jīng)患者服用后能夠提供(直接或間接)上述化合物或其抗病毒活性代謝物或殘余物的任意一種其它化合物。
本發(fā)明復(fù)方藥物中的藥物活性化合物可被稱作“活性成分”或“藥物活性組分”。
術(shù)語“化學(xué)穩(wěn)定性”是指復(fù)方藥物中的兩種抗病毒劑基本上保持穩(wěn)定而不發(fā)生化學(xué)降解。它們?cè)谖锢砘旌蠒r(shí)保持足夠穩(wěn)定，從而容許在商業(yè)上可以利用該聯(lián)合產(chǎn)品所具有的壽命。通常，“化學(xué)穩(wěn)定”是指兩種組分被物理混合時(shí)形成藥物劑型時(shí)，第一種組分不會(huì)作用于第二種組分而使其降解。更典型地，“化學(xué)穩(wěn)定”是指第一種組分所具有的酸性不會(huì)催化或加速第二種組分的酸分解。舉例來說(并非限制)，在本發(fā)明一個(gè)方面中，“化學(xué)穩(wěn)定”是指泰諾福韋酯本上不會(huì)由于恩替卡韋而發(fā)生降解。上下文中的“基本上”是指當(dāng)該產(chǎn)品為藥物劑型時(shí)，泰諾福韋酯在24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的降解作用至少大約低于10％，優(yōu)選低于1％，進(jìn)一步優(yōu)選低于0.05％。
術(shù)語“協(xié)同”和“協(xié)同作用”是指同時(shí)使用化合物所獲得的效果高于單獨(dú)使用這些藥物所獲得的效果總和，也就是高于根據(jù)單獨(dú)使用這兩種活性成分所能預(yù)期的效果。當(dāng)化合物為下述情形時(shí)可以獲得協(xié)同效應(yīng)(1)以復(fù)方制劑的形式聯(lián)合配制并給藥或遞送；(2)以單位制劑的形式交替或平行遞送；或者(3)通過某些其它方案進(jìn)行給藥。當(dāng)在交替療法中遞送時(shí)，如果這些藥物被例如以單獨(dú)的片劑、藥丸或膠囊劑、或者容納在分別的注射器中的不同注射劑的形式連續(xù)進(jìn)行給藥或遞送的話，可以獲得協(xié)同效應(yīng)。一般來說，在交替療法中，各種活性成分的有效劑量是被連續(xù)也就是依次使用的，而在聯(lián)合療法中，兩種或更多種活性成分的有效劑量是被同時(shí)使用的。協(xié)同的抗病毒效果是指比如復(fù)方藥物中的各個(gè)藥物效果進(jìn)行簡(jiǎn)單疊加和所預(yù)期得到高的抗病毒效果。
復(fù)方藥物中的活性成分 本發(fā)明提供了同時(shí)使用兩種或更多種活性成分的復(fù)方藥物。在部分實(shí)施方案中獲得了化學(xué)穩(wěn)定的復(fù)方藥物制劑配方。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了給藥方案來獲得協(xié)同的抗病毒效果。所述復(fù)方藥物包括至少一種活性成分選自(1)泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和另一種選自(2)恩替卡韋或其藥理活性衍生物。術(shù)語“協(xié)同的抗病毒效果”是指復(fù)方藥物比其中的任何單一活性成分更為有效。
泰諾福韋酯的化學(xué)名稱包括9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦?；鵠甲氧基]丙基]腺嘌呤；[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯；和2，4，6，8-四氧雜-5-磷壬烷二酸，5-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌吟-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基-，雙(1-甲乙基)酯，5-氧化物。CAS登記號(hào)包括202138-50-9；201341-05-1；206184-49-8。
恩替卡韋的化學(xué)名稱是2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮。
本發(fā)明復(fù)方藥物中的任何一種活性成分還包括其藥學(xué)上可接受的鹽(藥用鹽)。泰諾福韋酯和恩替卡韋的藥用鹽包括適宜堿例如堿金屬(如鈉)、堿土金屬(如鎂)、銨和NX4-(其中X是C1-C4烷基)，或者有機(jī)羧酸例如富馬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、草酸、乳二酸和琥珀酸；還包括有機(jī)磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸和對(duì)甲苯磺酸，以及無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。
對(duì)于治療或預(yù)防的應(yīng)用，本發(fā)明復(fù)方藥物中的活性成分的鹽應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的，即它們應(yīng)該是由藥學(xué)上可接受酸或堿衍生得到的。另外，其所有藥用鹽(不管是否是藥學(xué)上可接受的酸或堿衍生得到的)均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明復(fù)方藥物中含有下述泰諾福韋酯或其藥用鹽、和恩替卡韋或其藥用鹽的任意一種化合物水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、以及經(jīng)患者服用后能夠提供(直接或間接)上述化合物或其抗病毒活性代謝物或殘余物的任意一種其它化合物。
復(fù)方藥物制劑的化學(xué)穩(wěn)定性 活性成分在藥物制劑中的穩(wěn)定性包括盡量減少雜質(zhì)的生成和保證足夠的貯藏壽命。本發(fā)明，制劑中的其一活性成分即泰諾福韋酯具有相對(duì)較低的pKa值，這表明可能引起活性成分發(fā)生水解。例如，富馬酸泰諾福韋酯的pKa為3.75(Yuan L.等人“Degradation Kinetics ofOxycarbonyloxymethyl Prodrugs of Phosphonates in Solution”，Pharmaceutical Research(2001)Vol.18，p.234-237)，也容易使腺嘌呤核堿的外環(huán)胺水解脫氨基化，同時(shí)使一個(gè)或兩個(gè)單酯基團(tuán)水解(美國(guó)專利號(hào)5922695)。理想的是，將泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和恩替卡韋或其藥理活性衍生物配制成含有最低量的雜質(zhì)和具有足夠的穩(wěn)定性的治療復(fù)方藥物。
復(fù)方藥物制劑 當(dāng)復(fù)方藥物中的各單獨(dú)組分被分開給藥時(shí)，通常它們是以各自的藥物制劑形式存在的.除非另有限定，下文中的制劑均是指含有該復(fù)方藥物或其組分藥物的制劑。
本發(fā)明的聯(lián)合療法包括(1)泰諾福韋酯和恩替卡韋的復(fù)方藥物或者(2)含有它們中的任意一種藥理活性衍生物的復(fù)方藥物。
可以將該復(fù)方藥物配制成含有固定含量的各種活性藥物成分的單元?jiǎng)┝恐苿┮远ㄆ谌缑刻煲淮位蚨啻问褂眠@種活性成分。
本發(fā)明的藥物制劑含有所述的復(fù)方藥物和一種或更多中可藥用輔料或賦型劑以及任選的其它治療劑。含有活性成分的藥物制劑可以用任何適宜的方式給藥。當(dāng)用于口服給藥時(shí)，可以制備成例如丸劑、片劑、錠劑、水或油混懸劑、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑(參見崔福德主編的供藥學(xué)類專業(yè)用的《藥劑學(xué)》(人民衛(wèi)生出版社，2003年第五版)和最新版的《中國(guó)藥典》的相關(guān)篇章)。希望用于口服給藥的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任意一種藥物組合物制備方法制備，為了獲得可口的制劑，這類組合物可以含有一種或多種輔劑，包括抗氧化劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。這些賦型劑可以是，例如惰性稀釋劑如微晶纖維素、淀粉、乳糖、乳糖單水合物、碳酸鈣或碳酸鈉、磷酸鈣或磷酸鈉；?；捅澜鈩┤缃宦?lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、玉米淀粉、或藻酸；粘合劑如纖維素、聚維酮、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鈉、硬脂酸鎂或滑石。片劑可以不包衣，也可以按照已知方法包衣，包括微囊化以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)釋放作用。例如可以使用時(shí)間延遲材料如單獨(dú)或者與蠟混合的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
用于口服給藥的制劑還可以被制成將活性成分與惰性團(tuán)體稀釋劑，例如預(yù)凝膠化淀粉、磷酸鈣或高嶺土混和的硬明膠膠囊，或者制成其中活性成分與水或油性基質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊劑。
本發(fā)明的水混懸劑含有與適合用于制造水混懸劑的賦型劑混合的活性物質(zhì)。這類賦型劑包括助懸劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠和阿拉伯樹膠，分散或潤(rùn)濕劑如天然形式的磷脂(如卵磷脂)、環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷和長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七亞乙基氧十六烷醇)、環(huán)氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酸酐部分酯化得到的酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水混懸劑還可以含有一種或更多種防腐劑例如乙基或正丙基對(duì)羥基苯甲酸酯、一種或更多種著色劑、一種或是多種芳香劑以及一種或更多種甜味劑如原糖、蔗糖素或糖精。
配制油混懸劑可以通過將活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或者礦物油如液體石蠟中。口服混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟和十六烷醇。為了獲得可口的口服制劑，可以加入上述的甜味劑和芳香劑。這些復(fù)方藥物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸、BHT等進(jìn)行儲(chǔ)藏。
通過向適合用于制備水混懸劑的本發(fā)明可分散散劑和顆粒劑中加入水，使得活性成分與分散劑或潤(rùn)濕劑、助懸劑以及一種或更多種防腐劑形成混合物。適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖?rùn)濕劑和助懸劑在前面已經(jīng)列舉。還可以含有其它賦型劑，例如甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發(fā)明的復(fù)方藥物還可以為油或水乳劑或者脂質(zhì)體制劑形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，礦物油例如液體石蠟，或者它們的混合物，適宜的乳化劑包括天然形式的樹膠例如阿拉伯樹膠和黃原膠、天然形式的磷脂例如大豆卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到酯或部分酯例如脫水山梨糖醇單油酸酯、以及這些部分酯與環(huán)氧乙烷的結(jié)合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑還可以含有甜味和芳香劑。糖漿劑還可以用甜味劑例如甘油、山梨糖醇或原糖配制。這類制劑還可以含有緩沖劑、防腐劑、芳香劑或著色劑。
本發(fā)明的復(fù)方藥物可以為無菌可注射制劑的形式，例如無菌可注射水或油性混懸劑。所述混懸劑可以根據(jù)已知方法，使用上面已經(jīng)提及過的適宜分散或潤(rùn)濕劑和助懸劑進(jìn)行配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒性腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或混懸劑，例如在1，3-丁烷二醇中的溶液劑，或者制備成凍干粉末的形式。在可接受的媒質(zhì)中，可使用的溶劑是水、Ringer’s溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油通常也可用作溶劑或懸浮媒介。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，可以使用任意一種溫和的固定油，包括合成甘油單酯或二酯。此外，類似地，脂肪酸例如油酸也可用于制備注射劑。
本發(fā)明的復(fù)方藥物可以在腸胃外注射，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨肉、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射，或者它們也可以通過輸注方法給藥。它們最好是以含有其它物質(zhì)的無菌水溶液劑形式使用，其它物質(zhì)例如使得溶液與血液等滲的足夠的鹽或葡萄糖。如果需要的話，可以將水溶液劑適當(dāng)緩沖(優(yōu)選其pH為3-9)。適當(dāng)?shù)姆悄c道制劑在無菌條件下的制備可方便地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)完成。
本發(fā)明的復(fù)方藥物也可以鼻內(nèi)或吸入給藥，以及還可以方便地干粉吸入劑或氣霧劑噴霧形式從加壓容器或霧化器借助推進(jìn)劑進(jìn)行遞送，推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFC 134a)、二氧氣碳或其它適宜氣體，在加壓氣霧劑的情形中，通過提供計(jì)量的閥門來確定劑量單位。加壓容器或霧化器可以含有例如利用乙醇和推進(jìn)劑的混合物作為溶劑的本發(fā)明復(fù)方藥物的溶液劑或混懸劑，它還可以含有潤(rùn)滑劑例如脫水山梨糖醇三油酸酯，可以將用于吸入器或吹入器中的膠囊劑和藥筒(例如由明膠制備的)配制成含有式(1)化合物的粉末混合物和適宜的粉末基質(zhì)例如蔗糖或淀粉的形式。優(yōu)選調(diào)節(jié)氣霧劑或干粉制劑使得向患者給藥時(shí)各計(jì)量劑量或“一次噴霧”含有20μg至20mg的復(fù)方藥物。氣霧劑總的日劑量可以為20μg至20mg，在一天內(nèi)它們可以以單劑量給藥、或者是通常的是以分劑量給藥。
活性成分與載體材料合并得到單位劑型，其用量取決于接受治療的患者以及給藥的具體模型。例如，準(zhǔn)備供人口服的隨時(shí)間釋放制劑可以含有大約0.1-1000mg活性物質(zhì)藥物以及適當(dāng)和常規(guī)用量的載體材料，其兩活性成分之合應(yīng)可以占總組成的大約5至大約95％(重量∶重量)?？梢灾苽涞玫皆诜脮r(shí)容易對(duì)含量進(jìn)行檢測(cè)的復(fù)方藥物。例如，為了實(shí)現(xiàn)以大約30mL/小時(shí)的速度輸注合適的體積，準(zhǔn)備供靜脈內(nèi)輸注的水溶液劑可以含有大的3-500μg活性成分/毫升溶液劑。如上所述，適合口服給藥的本發(fā)明制劑可以被制備成各自含有預(yù)定含量的活性成分的離散單位形式例如片劑、膠囊劑或扁囊劑、散劑或顆粒劑、在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑、或者水包油乳劑或油包水液體乳劑?；钚猿煞诌€可以以一次性推注、藥糖劑或糊劑的形式給藥。
本發(fā)明的復(fù)方藥物可以方便地制成單位劑型的藥物制劑。常規(guī)單位劑型制劑各自含有含量為0.05mg至1g(例如但并不僅限于0.05mg至600mg)的活性成分，在較大范圍的比例下均可以獲得泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和恩替卡韋或其藥理活性衍生物聯(lián)合的協(xié)同效果。例如，單位劑型可以含有大約10mg至1000mg的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物，和大約0.05mg至10.0mg的恩替卡韋或其藥理活性衍生物。更理想的是單位劑型可以含有大約30mg至600mg的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物，和大約0.05mg至2.0mg的恩替卡韋或其藥理活性衍生物。在實(shí)施方案中，藥物可以以單獨(dú)使用時(shí)顯示抗病毒活性的用量用于復(fù)方藥物中。制劑實(shí)施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、和O所使用的富馬酸泰諾福韋酯和恩替卡韋一水合物的用量分別為200mg至300mg和0.25mg至1.0mg。所述復(fù)方藥物中，各單一藥物的其它比例和用量也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，用于治療中的本發(fā)明聯(lián)合物所需的各活性成分的用量取決于各種因素，包括接受治療患者的癥狀性質(zhì)、患者年齡和情況，其最終由主治醫(yī)生或衛(wèi)生保健從業(yè)人員決定。需要考慮的因素包括給藥方式和制劑性質(zhì)、患者體重、年齡和大致情況以及接受治療患者的疾病性質(zhì)和嚴(yán)重程度。例如，在富馬酸泰諾福韋酯的II/III期單方藥劑用于治療HBV感染研究中，患者所服用的每天一次劑量為300mg。而0.5mg和1.0mg口服片劑型式的博路定(恩替卡韋)已被SFDA批準(zhǔn)用于治療HBV。
本發(fā)明的復(fù)方藥物能夠使患者無需多劑量的給藥方案，減輕患者需要記住和依從復(fù)雜的每日給藥時(shí)間和給藥方案的負(fù)擔(dān)。通過將泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和恩替卡韋或其藥理活性衍生物合并進(jìn)入單一的劑型中，可以每天服用單劑量的形式完成理想的每日給藥方案。聯(lián)合配制的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和恩替卡韋或其藥理活性衍生物的復(fù)方藥物可以作為單丸劑每天服用一次。
活性成分在藥物散劑和顆粒劑中的分聚現(xiàn)象是公認(rèn)的技術(shù)難題，它可能導(dǎo)致活性成分在最終的劑型中分散不均勻，引起分聚現(xiàn)象的某些主要因素歸因于顆拉大小、形狀和密度。在配制含有具不同密度和不同粒徑的多種活性成分的單一均勻片劑時(shí)，分聚現(xiàn)象尤其棘手。助流劑通過減少顆粒之間的摩擦，是傳統(tǒng)主用來改善顆粒劑和散劑流動(dòng)特性的物質(zhì)。參見崔福德主編的供藥學(xué)類專業(yè)用的《藥劑學(xué)》(人民衛(wèi)生出版社，2003年第五版)和最新版的《中國(guó)藥典》的相關(guān)篇章，在此將其引入作為參考。通常在片劑壓制之前，向藥物組合物中加入助流劑以促進(jìn)粒狀物質(zhì)在片劑制片機(jī)死穴中的流動(dòng)。助流劑包括膠體二氧化硅、無石棉滑石、硅酸鋁鈉、硅酸鈣、粉末纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸鎂以及氧化鎂。例如，幾種片劑制劑實(shí)施例中就含有膠體二氧化硅作為助流劑。為了在片劑壓片之前的加工過程中使各活性成分獲得并保持均勻性，本發(fā)明的新復(fù)合藥物中可以含有助流劑。
本發(fā)明提供了將各種活性成分即泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和恩替卡韋或其藥理活性衍生物合并得足夠均勻的藥物制劑，以及使用這種藥物制劑的方法。本發(fā)明目的之一在濕法制備方法中利用粘合劑和仔細(xì)控制的含有恩替卡韋或其藥理活性衍生物的水溶液噴灑來提高復(fù)方藥物中的低含量的恩替卡韋在片劑或膠囊中的均勻度。其濕法制備過程包括首先將所述量的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和輔料在攪拌器中混合均勻，再把所述量的恩替卡韋或其藥理活性衍生物和適宜的粘合劑在25℃至80℃溫度范圍內(nèi)溶解于適量的水溶液中(包括有機(jī)溶劑，可以酸化或堿化)，然后將所得恩替卡韋或其藥理活性衍生物溶液噴灑于被攪拌著的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和輔料混合物。當(dāng)所得的濕顆粒中的溶劑被干燥去除后，泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和恩替卡韋或其藥理活性衍生物會(huì)被均勻地粘附于輔料表面。這樣做會(huì)防止顆粒劑中的分聚現(xiàn)象并減少后續(xù)制劑過程的藥物丟失。將干燥過的顆粒和其它本發(fā)明所述的象崩解劑以及潤(rùn)滑劑輔料混合。所得的顆粒然后可以壓制成片劑或裝制成膠囊。
攪拌制粒時(shí)，影響粒徑大小、致密性與均勻度的主要因素有(1)粘合劑的種類以及恩替卡韋溶液加入量和加入方式；(2)泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和輔料混合物的粒度；(3)攪拌速度；(4)攪拌器的行狀與角度、切割刀的位置等。維持在25℃至80℃溫度范圍內(nèi)的、含有恩替卡韋或其藥理活性衍生物和粘合劑的溶液應(yīng)該在適宜的流量和壓力下噴灑到業(yè)已混合均勻的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和輔料組合物。為確保最大限量的恩替卡韋覆蓋，噴霧裝置的噴霧方向應(yīng)正好對(duì)準(zhǔn)泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和輔料的組合物。噴霧的流量和狀態(tài)應(yīng)嚴(yán)格控制來減少顆粒分聚現(xiàn)象。在恩替卡韋或其藥理活性衍生物溶液噴灑過程中，泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和輔料的混合物應(yīng)通過機(jī)械或氣流的方式來不斷攪拌。用機(jī)械攪拌時(shí)，泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和輔料的混合物可以放在一高速攪拌器中來攪拌。當(dāng)溶劑是純水或pH調(diào)節(jié)的水時(shí)，適宜的干燥溫度應(yīng)在50℃至80℃范圍內(nèi)。當(dāng)用流化床來制粒時(shí)，可以把泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物與各種輔料裝入容器中，從床層下步通過篩板吹入適宜溫度的氣流，使物料在流化狀態(tài)下混合均勻，然后開始噴入含有恩替卡韋或其藥理活性衍生物和粘合劑的溶液，粉末開始聚結(jié)成粒，經(jīng)過反復(fù)的噴霧和干燥，當(dāng)顆粒的大小符合要求時(shí)停止噴霧，形成的顆粒繼續(xù)在床層內(nèi)送熱風(fēng)干燥，出料送至下一步工序。
制劑包括那些適合于口服、直腸、鼻內(nèi)、局部(包括經(jīng)皮、頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))給藥的制劑。這些制劑可以方便地按照藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任意方法制成單位劑型。這些方法代表了本發(fā)明的另一特征，包括將各種活性成分與由一種或更多種助劑構(gòu)成的載體混合，然后維持其化學(xué)穩(wěn)定性。通常，通過將這些活性成分與液體載體或細(xì)分固體載體或者兩者進(jìn)行均勻且致密的混和，然后如果需要的話使產(chǎn)品成型，這樣就制備得到了所述制劑。
可以將適合于口服給藥的本發(fā)明制劑制成下面的離散單位形式各自含有預(yù)定含量的活性成分的膠囊、小膠囊、扁膠囊或片劑、散劑或顆粒劑、在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑、或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。這些活性成分還可以為大藥丸、藥糖劑或糊劑形式。
片劑可以通過任選一種或是多種助劑進(jìn)行壓制或模制得到。壓制片劑可以通過將為自由流動(dòng)(free-flowing)的各種活性成分(例如粉末或顆粒)任選與粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑進(jìn)行混和在適宜的機(jī)器中壓制得到。模制片劑形式通過持用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末化合物在適宜的機(jī)器中成型得到。這些片劑可以任選被包衣或刻痕，以及為了讓其中的活性成分緩慢或持續(xù)釋出，還可以使用例如各種比例的纖維素醚衍生物(如羥丙基甲基纖維素)或甲基丙烯酸酯衍生物進(jìn)行制劑以獲得所需釋出曲線。為了實(shí)現(xiàn)在腸部分而不是在胃部釋出，可以任選給片劑提供腸包衣。
適合在口中局部給藥的制劑包括在芳香基質(zhì)(通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃原膠)含有活性成分的錠劑，在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯樹膠中含有活性成分的錠劑，以及在適宜液體載體中含有活性成分的嗽口水。可以將直腸給藥制劑利用含有例如可可油或水楊酸酯的適宜基質(zhì)制成栓劑。局部給藥還可以通過透皮電離子透入裝置進(jìn)行給藥。
適合陰道給藥的制劑可以被制成陰道栓劑、棉塞、乳劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，它們除了含有這些活性成分之外，還含有本領(lǐng)域已知的適宜載體。
用于預(yù)防或治療用途的適合陰莖給藥的制劑可以被制成避孕套、乳劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，它們除了含有這些活性成分之外，還含有本領(lǐng)域已知的適宜載體。
其中載體為固體的適合直腸給藥的藥物制劑最優(yōu)選被制成單位劑量的栓劑。適宜的載體包括可可油和本領(lǐng)域常用的其它材料。通過將活性復(fù)合藥物與軟化或融化的(各種)載體混合，然后在模具中冷卻并成型，這樣可以方便地形成栓劑。
適合非腸道給藥的制劑包括水和非水等滲無菌注射溶液劑，它可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及控制制劑與服藥患者血液等滲的溶質(zhì)；和可以含有助懸劑和增稠劑的水和非水無菌混懸劑；以及將化合物指定作用于某些血液組分或者一種或是多種器官的脂質(zhì)體或其它微粒系統(tǒng)。這些制劑可以呈現(xiàn)在含有單位劑量或多劑量的密封容器例如安瓶和小瓶中，同時(shí)還可以貯存于凍干條件下，在使用之前只需要向其中加入無菌液體載體例如注射用水即可。臨時(shí)注射溶液劑和混懸劑可以由在上面詳細(xì)描述過的無菌散劑、顆粒劑和片劑制備得到。
示例性單位劑量制劑有這樣的制劑，它們含有日劑量或每日分劑量或者其中部分劑量的上述活性成分。應(yīng)該理解的是，除了上面所特別提及的成分之外，本發(fā)明制劑還可以含有本領(lǐng)域常用的其它成分，這取決于所考慮制劑的類型，例如適合口服給藥的制劑可以含有其它成分例如甜味劑、增稠劑和芳香劑。
固定劑量的復(fù)方藥物片劑 使用濕法制粒/流化床干燥法按照常規(guī)方法制備得到含有泰諾福韋酯及其藥理活性衍生物和恩替卡韋及其藥理活性衍生物的固定劑量的復(fù)方藥物片劑。
制劑裝置 包括下述裝置裝備有高壓鍋和噴霧嘴以加入制粒水的高剪切混合器或流化床制粒器、流化床干燥器、碾磨機(jī)、滾式混合器、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)以及片劑除塵器。
制劑物料 下表1列出了富馬酸泰諾福韋酯和恩替卡韋一水合物片劑的定量組成情況的例子。
表1 a實(shí)際重量應(yīng)根據(jù)富馬酸泰諾福韋酯和恩替卡韋一水合物的藥物純度進(jìn)行調(diào)整。
b在干燥過程中除去的水。
濕法制粒 濕法制粒過程包括(1)把所述量的恩替卡韋或其藥理活性衍生物和適宜的粘合劑溶解于適量的水溶液中(包括有機(jī)溶劑，可以酸化或堿化)，(2)將所述量的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和輔料在制粒機(jī)中混合均勻，(3)將溶液(1)噴灑于被攪拌著的混合物(2)，并進(jìn)一步混合。可接受的顆粒分別含有40％至60％w/w的水份。其工序優(yōu)化包括研究制粒水含量水平(40％至60％w/w)和濕法混合時(shí)間對(duì)于最終粉末混合物的物化性質(zhì)以及其對(duì)混合均勻度和可壓制性(片劑成型性)的影響。
濕法碾磨 為了改善干燥步驟的均勻性，將各濕法粒狀物用裝備有篩子和葉輪的混合器解聚。將碾碎的濕顆粒在濕法碾磨之后立刻裝料入流化床干燥器中。
流化床干燥 將碾碎的濕顆粒用入口空氣設(shè)定溫度為大約為25℃至80℃、適量的干空氣氣流來干燥。目標(biāo)干燥失重(LOD)大約為1.5％，范圍不超過(NMT)3.0％。
干法碾磨 全部干燥顆粒通過多孔板篩碾碎。碾碎機(jī)裝備有方行葉輪并進(jìn)入操作。各批次碾磨后手工轉(zhuǎn)移至V混合器中。
混合 將干燥后的碾碎粉末與顆粒外輔料如微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在V混合器進(jìn)行混合。然后再和硬脂酸鎂混合之后除去粉末樣本。
片劑壓制和包衣 將最終的混合物用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，然后片劑用薄膜包衣。
片劑的質(zhì)量檢查 通過干燥失重利用加熱燈/平衡系統(tǒng)測(cè)量水分含量。將粉末樣本用裝備有隔室的采樣器采樣以測(cè)定粉末的混合均勻度。在攪拌機(jī)的幾個(gè)不同位置取出雙份樣本。對(duì)來自各個(gè)位置的一個(gè)樣本進(jìn)行混合均勻度分析。
使用聲波篩使數(shù)克樣本通過過濾篩，對(duì)最終粉末混合物的粒徑進(jìn)行測(cè)定。通過在測(cè)試前后分別計(jì)算篩和細(xì)分收集器之間的重量差異，從而測(cè)定得到殘留在各篩上以及細(xì)分收集器中的最終粉末混合物的量。通過將篩分的分布的重量取對(duì)數(shù)，計(jì)算得到幾何平均直徑粒徑。
通過將量筒用最終的粉末混合物進(jìn)行填充，然后測(cè)量每單位體積的空心量筒和實(shí)心量筒之間的重量差異，從而確定堆密度。
使用裝備有平面、斜面打孔機(jī)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)測(cè)量最終重量為800mg的片劑的可壓制性。粉末混合物使用目標(biāo)上模沖打孔機(jī)進(jìn)行壓制，壓力為大約100-250MPa。測(cè)量外部校準(zhǔn)噴射力，然后對(duì)片劑厚度和直徑進(jìn)行校準(zhǔn)。
通過測(cè)定外觀性狀、水含量、硬度、脆碎度、單片劑含量均勻度、片劑含量和相關(guān)的雜質(zhì)的含量以及片劑溶出度來評(píng)價(jià)泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和恩替卡韋或其藥理活性衍生物的片劑的物化性質(zhì)。
片劑硬度使用硬度測(cè)試器進(jìn)行測(cè)量。片劑厚度使用測(cè)微計(jì)測(cè)量，片劑重量使用頂加載天平測(cè)量。使用粉碎機(jī)、硬度測(cè)試器、裝備有打印機(jī)的厚度測(cè)微計(jì)、以及重量天平對(duì)片劑的脆碎性進(jìn)行測(cè)定。通過反相HPLC(高效液相色譜法)進(jìn)行含量分析。對(duì)片劑中活性藥物成分泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和恩替卡韋或其藥理活性衍生物以及相關(guān)的雜質(zhì)進(jìn)行定量化和測(cè)量。目標(biāo)是泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和恩替卡韋或其藥理活性衍生物相關(guān)的雜質(zhì)總量在配制成片劑之后應(yīng)低于5％。
對(duì)包裝與臨床和商業(yè)密封容器系統(tǒng)相同的密封容器系統(tǒng)中的藥物產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在穩(wěn)定性研究過程中，不應(yīng)有變色現(xiàn)象或片劑裂化現(xiàn)象。當(dāng)薄膜包衣的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和恩替卡韋或其藥理活性衍生物的片劑用硅膠干燥劑在40℃/75％ RH(相對(duì)濕度)下并貯存長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月后，應(yīng)具有令人滿意的穩(wěn)定性。當(dāng)用適量的硅膠干燥劑在40℃/75％ RH下包裝并貯存長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和恩替卡韋或其藥理活性衍生物的制劑含量不應(yīng)有明顯降低(其含量下降低于5％)。
本文中引用的所有出版物和專利申請(qǐng)?jiān)诖税凑障嗤某潭纫胱鳛閰⒖?，就好似每篇單?dú)的出版物或?qū)＠暾?qǐng)被具體和單獨(dú)地引入作為參考一樣。
盡管在上面對(duì)某些實(shí)施方案進(jìn)行了詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚理解的是，只要不偏離這些教導(dǎo)。可以在權(quán)利要求書范圍內(nèi)進(jìn)行各種變型，所有的這些變型均被包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
復(fù)方制劑的包裝 可以將本發(fā)明的復(fù)方藥物按照上面所描述的既安全又有效的用量向人或其它哺乳動(dòng)物施用。所述既安全又有效的用量取決于接受治療的哺乳動(dòng)物的類型和大小以及治療所希望達(dá)到的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的任意一種包裝片劑，小膠囊或適合口服給藥的其它固體劑型的方法，只要這種方法不會(huì)使本發(fā)明中的各種組分發(fā)生降解，都適合在包裝中使用。復(fù)方藥物可以包裝在玻璃或塑料瓶中。片劑、小膠囊或適合口服給藥的的其它固體劑型可以被包裝并容納在各種包裝材料中，同時(shí)任選含有干燥劑例如硅膠。包裝可以為單位劑量的泡罩包裝形式，例如一個(gè)包裝里可以含有一種泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物的泡罩板和恩替卡韋或其藥理活性衍生物的丸劑、片劑、小膠囊或膠囊劑的另一種泡罩板?；颊呖梢詮膬蓚€(gè)泡罩板各服用一個(gè)劑量例如丸劑。或者，包裝品也可以含有由復(fù)方活性成分聯(lián)合配制成的單一丸劑、片劑、小膠囊或膠囊劑復(fù)方藥物的泡罩板。
包裝材料還可以具有印刷在材料上面的有關(guān)復(fù)方藥物的標(biāo)簽和信息。另外，制成品可以含有涉及產(chǎn)品有關(guān)信息的小冊(cè)子、報(bào)告、注意事項(xiàng)、手冊(cè)或插頁。這種形式的藥品信息在制藥工業(yè)領(lǐng)域被稱作″包裝插頁″。包裝插頁可以附在藥物制品上或包括在藥物制品中。包裝插頁以及任意一種制品標(biāo)簽提供了有關(guān)其中復(fù)方藥物的信息，這些信息和標(biāo)簽提供了可供保健從業(yè)人員和患者利用的各種形式的信息，它們對(duì)這種復(fù)方藥物、其劑型以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)例如中國(guó)國(guó)家食品和藥物監(jiān)督管理局所要求的各種其它參數(shù)進(jìn)行了描述。
制劑配方實(shí)施例 下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述和解釋了進(jìn)入本發(fā)明范圍之內(nèi)的具體制劑生產(chǎn)實(shí)施方案。相關(guān)方法和制劑通?？梢詤⒁姶薷５轮骶幍墓┧帉W(xué)類專業(yè)用的《藥劑學(xué)》(人民衛(wèi)生出版社，2003年第五版)和最新版的《中國(guó)藥典》的相關(guān)篇章。所列舉的實(shí)施例僅僅是出于示例的目的，因此不應(yīng)將其理解為構(gòu)成限制，這是因?yàn)橹灰黄x本發(fā)明的主旨和范圍，進(jìn)行各種變換是完全可能的。下面的實(shí)施例僅僅是用于解釋說明，而并不意味著以任何方式限制本發(fā)明的范圍。“活性成分”以富馬酸泰諾福韋酯和恩替卡韋一水合物為代表。而它們中任何合適的水合物或藥用鹽的二組分復(fù)方藥物同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
片劑 通過將各成分用水溶液進(jìn)行濕法制粒，然后加入顆粒外組分，再加入硬脂酸鎂并壓制，從而制備得到下面的示例性制劑A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、和K。
制劑A 制劑B 制劑C 制劑D 制劑E 制劑F 制劑G 制劑H 制劑I 制劑J 制劑K 膠囊劑 膠囊劑L 通過將各種成分進(jìn)行混合，然后填入嵌入式硬凝膠(two-part hard gelatin)或羥丙基甲基纖維素膠囊中，制備得到膠囊劑。
膠囊劑M 制劑N(口服混懸劑) 將活性組分與其它各種成分混合，然后將其作為干燥粉末填充。在使用之前加入純化水充分混合。
制劑0(栓劑) 將五分之一的Witepsol H15在蒸汽套管鍋中于最高溫皮約為45℃下熔融?；钚越M分通過200微米篩過篩，將其在攪拌下加入至該熔融基質(zhì)中，直到獲得平滑的分散體。保持混合物處于45℃，向混懸液中加入剩余的Witepsol H15，攪拌以保證均勻混合。將全部混懸液通過250微米的不銹鋼篩，連續(xù)攪拌，然后冷卻至45℃。在38℃至40℃的溫度下，將2.02g所得混合物填入適宜的2ml塑料模具中。栓劑冷卻至室溫。
制劑的治療實(shí)施例 盡管復(fù)方藥物中的各種活性成分可以單獨(dú)作為單一治療劑分開給藥，但是優(yōu)選的是將其作為藥物聯(lián)合制劑的形式給藥?？梢酝瑫r(shí)或連續(xù)使用兩組分的復(fù)方藥物。當(dāng)連續(xù)使用時(shí)，該復(fù)方藥物可以分成每日一次、兩次或三次給藥。優(yōu)選地，兩組分復(fù)方藥物以單一的藥物劑型給藥。更優(yōu)選地，兩組分復(fù)方藥物以單一的口服劑型給藥。如表2實(shí)施例所描述的泰諾福韋酯和恩替卡韋的單一片劑或膠囊。
應(yīng)該理解的是，復(fù)方藥物中的化合物可以按照下述方式給藥(1)復(fù)方藥物制劑中的各藥物同時(shí)給藥或者(2)交替給藥，即將化合物以單獨(dú)的藥物制劑形式依次、連續(xù)、平行或同時(shí)進(jìn)行遞送。在交替療法中，施用任選的第一和第二活性成分的延遲時(shí)間應(yīng)當(dāng)不至于使聯(lián)合這些活性成分所具有的協(xié)同治療的有益效果受到損失。應(yīng)該理解的是，同時(shí)或連續(xù)給藥的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和恩替卡韋或其藥理活性衍生物可以單獨(dú)、或以多單元形式或者任意一種聯(lián)合形式給藥。總的來說，在交替療法(2)中，各化合物的有效劑量是連續(xù)進(jìn)行給藥的，而在復(fù)方藥物制劑療法(1)中，兩者或是多種藥物的有效劑量是一起進(jìn)行給藥的。對(duì)于初始患者以及拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋單方藥有耐藥性的患者，其給藥方案應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)以獲得最佳的療效。對(duì)于特殊患者而言，象腎功能不全的患者，其劑量要根據(jù)患者的特殊情況來謹(jǐn)慎處理。
表2復(fù)方藥物組合示例
權(quán)利要求
1. 治療或預(yù)防受感染患者中HBV感染的癥狀或影響的方法，它包括向所述患者施用治療有效量的復(fù)方藥物，該復(fù)方藥物含有9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦?；鵠甲氧基]丙基]腺嘌呤(泰諾福韋酯，英文名tonofovir disoproxil)或其藥理活性衍生物、和2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮(恩替卡韋，英文名entecavir)或其藥理活性衍生物。泰諾福韋酯和恩替卡韋的藥理活性衍生物包括下述任意一種化合物藥用鹽、水合物、溶劑化物(solvates和cosolvents)、立體異構(gòu)體、以及經(jīng)患者服用后能夠提供(直接或間接)上述化合物或其抗病毒活性代謝物或殘余物的任意一種其它化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述復(fù)方藥物含有大約10mg至1000mg的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和大約0.05mg至10.0mg的恩替卡韋或其藥理活性衍生物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述復(fù)方藥物含有大約30mg至600mg的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和大約0.05mg至2.0mg的恩替卡韋或其藥理活性衍生物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述復(fù)方藥物含有大約30mg至600mg的富馬酸泰諾福韋酯、和大約0.05mg至2.0mg的恩替卡韋一水合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該復(fù)方藥物中含有下述泰諾福韋酯和恩替卡韋的任意一種藥用鹽適宜堿包括堿金屬(如鈉和鉀)、堿土金屬(如鎂和鋇)、銨和NX4-(其中X是C1-C4烷基)，有機(jī)羧酸例如富馬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、纈氨酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、丙二酸、草酸、乳二酸和琥珀酸，有機(jī)磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸和對(duì)甲苯磺酸，以及無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸等等。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該復(fù)方藥物中含有下述泰諾福韋酯及其藥用鹽、和恩替卡韋及其藥用鹽的任意一種化合物水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、以及經(jīng)患者服用后能夠提供(直接或間接)上述化合物或其抗病毒活性代謝物或殘余物的任意一種其它化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的復(fù)方藥物制劑，其為適合于口服的單位劑型的的片劑、膠囊(含軟膠囊)劑和其它制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的復(fù)方藥物制劑，其中含有所述量的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物、和恩替卡韋或其藥理活性衍生物和選自下列的藥用輔料或賦型劑微晶纖維素、乳糖單水合物、糊精、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、硬脂酸和硬脂酸鎂等。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的復(fù)方藥物制劑，其濕法制備方法包括(a)把所述量的恩替卡韋或其藥理活性衍生物和適宜的粘合劑溶解于適量的水溶液中(包括有機(jī)溶劑，可以酸化或堿化)，(b)將所述量的泰諾福韋酯或其藥理活性衍生物和輔料混合均勻，(c)將溶液(a)噴灑于被攪拌著的混合物(b)，(d)將所得的濕顆粒(c)干燥去除溶劑，和(e)將干燥過的顆粒和其它本發(fā)明所述的象崩解劑以及潤(rùn)滑劑輔料混合，所得的顆粒然后可以壓制成片劑或裝制成膠囊。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的復(fù)方藥物制劑，可以適當(dāng)?shù)膭┝肯虮灰腋胃腥镜幕颊呙刻旖o藥一次或多次，用來治療或預(yù)防乙肝病毒感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦?；鵠甲氧基]丙基]腺嘌呤(泰諾福韋酯)及其藥理活性衍生物、和2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮(恩替卡韋)及其藥理活性衍生物的復(fù)方藥物。所述復(fù)方藥物可用于治療乙肝病毒(HBV)感染，包括被對(duì)核苷(酸)和/或非核苷(酸)抑制劑具有耐藥性的HBV突變株感染。本發(fā)明還涉及含有所述泰諾福韋酯及其藥理活性衍生物、和恩替卡韋及其藥理活性衍生物的復(fù)方藥物制劑方法，以及使用這類復(fù)方藥物制劑來治療或預(yù)防乙肝病毒(HBV)感染。
文檔編號(hào)A61P1/16GK101278938SQ20081001482
公開日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2008年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月20日
發(fā)明者趙忠熙, 孟廣友, 楠 李 申請(qǐng)人:黑龍江加州國(guó)際投資咨詢有限公司